CN107531646B - 尿嘧啶化合物的结晶 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种口服吸收性良好、特别是能够以良好的重现性获得的结晶。一种(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的结晶。

Description

尿嘧啶化合物的结晶
技术领域
本发明涉及尿嘧啶化合物的新型结晶。进一步详细而言，涉及能够以用于制造医药的原料药的结晶的形态稳定且以良好的重现性供给、且具有优异吸收性的尿嘧啶化合物的新型结晶、以及含有该结晶作为有效成分的作为抗肿瘤效果增强剂有用的医药组合物。
背景技术
通常，在作为医药品的有效成分使用化合物的情况下，需要能够稳定且以良好的重现性获得具有恒定品质的单一的结晶。并且，优选所获得的单一的结晶具有优异的吸收性。
另外，在专利文献1中，作为具有脱氧尿苷三磷酸酶抑制作用的化合物，记载了下述式(1)所示的(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺(以下也称作“化合物(1)”。
Figure BDA0001453657370000011
并且，在专利文献2中公开了上述化合物(1)能够增强抗癌剂的抗肿瘤效果，是目前正在临床开发的化合物。
作为化合物(1)的制造方法，利用硅胶柱色谱对得到的反应生成物进行精制，所得到的形态为泡状物质(非晶)。
如上所述，关于作为用于制造医药品的原料药的结晶优选的化合物(1)的晶型，是全然未知的。
在先技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2009/147843号
专利文献2：国际公开第2011/065541号
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于，对于作为抗肿瘤效果增强剂等有用的化合物 (1)，提供一种作为用于制造医药品的原料药吸收性和保存稳定性优异、优选能够以良好的重现性获得的结晶。
用于解决技术问题的手段
本发明的发明人为了解决上述技术问题进行了深入研究，通过在化合物(1)的粗产品中添加乙酸乙酯/叔丁基甲基醚，得到新型的结晶I。另外，通过使用通用的有机溶剂、例如酯系或酮系溶剂在室温以上的温度对化合物(1)进行重结晶，成功地得到新型的结晶II。即，发现吸收性和保存稳定性优异的新型的本结晶I和II，特别地发现结晶 II是能够以良好的重现性获得的结晶，从而完成了本发明。
即，本发明提供下述〔1〕～〔10〕。
〔1〕一种(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3 －((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1 －磺酰胺的结晶。
〔2〕如上述〔1〕所记载的结晶，其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、 17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和 31.5°中的至少2个以上的峰的结晶。
〔3〕如上述〔1〕或〔2〕所记载的结晶，其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、 16.8°、17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、 26.8°和31.5°中的至少5个以上的峰的结晶。
〔4〕如上述〔1〕～〔3〕中任一项所记载的结晶，其为在差示扫描量热分析中在108℃±5℃具有吸热峰的结晶。
〔5〕如上述〔1〕～〔4〕中任一项所记载的结晶，其通过单晶解析得到的结晶数据如下所示：
晶系：正交晶系
空间群：P212121(No.19)
晶格常数：
Figure BDA0001453657370000031
Figure BDA0001453657370000032
Figure BDA0001453657370000033
单位晶格的体积：
Figure BDA0001453657370000034
Z值：4。
〔6〕一种含有上述〔1〕～〔5〕中任一项所记载的结晶的医药组合物。
〔7〕一种含有上述〔1〕～〔5〕中任一项所记载的结晶的口服给药用医药组合物。
〔8〕上述〔1〕～〔5〕中任一项所记载的结晶在制造医药组合物中的使用。
〔9〕如〔8〕所记载的使用，其中，医药组合物是口服给药用医药组合物。
〔10〕如上述〔1〕～〔5〕中任一项所记载的结晶，其用于作为医药使用。
发明效果
根据本发明，能够得到化合物(1)的吸收性和保存稳定性优异、且能够以良好的重现性获得的新型的结晶，能够作为用于制造医药的原料药利用。
附图说明
图1表示结晶I的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(counts)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图2表示结晶I的差示扫描量热(DSC)曲线。
图3表示结晶II的粉末X射线衍射图谱(纵轴表示强度(counts)、横轴表示衍射角(2θ±0.2°))。
图4表示结晶II的差示扫描量热(DSC)曲线。
图5表示固体稳定性试验(曝光下)前的、结晶II的粉末X射线衍射图谱(纵轴为强度(counts)、横轴为衍射角(2θ±0.2°))。
图6表示固体稳定性试验(曝光下)后的、结晶II的粉末X射线衍射图谱(纵轴为强度(counts)、横轴为衍射角(2θ±0.2°))。
具体实施方式
下面对本发明进行详细说明。
本发明涉及化合物(1)的结晶。本发明的化合物(1)的结晶存在结晶I和结晶II两种，它们的口服吸收性和稳定性均优异，但是其中从获得结晶时的重现性的观点出发，更优选结晶II。
本说明书中，术语“结晶”以通常的含义使用，意指在空间上具有规则的原子排列的固体。可以通过X射线衍射图谱来确认其为结晶。
其中，关于粉末X射线衍射图案，从数据的性质上来看，在确认结晶的同一性时，衍射角和整体的图案非常重要。粉末X射线衍射图案的相对强度会因结晶生长的方向、颗粒的大小、测定条件而稍有变动，因而不应严格地解析。
由各种图案得到的数值有时会因其结晶生长的方向、颗粒的大小、测定条件等而产生少许误差。因此，本说明书中，粉末X射线衍射图案中的衍射角(2θ±0.2°)的术语意味着在该值的±0.2°的范围内即可。
本发明的化合物(1)的结晶可以通过非晶态的化合物(1)的结晶化、由合成化合物(1)后的反应生成物的结晶化或重结晶而制造。
作为本发明的结晶化方法中使用的化合物(1)，例如可以列举按照专利文献1所记载的方法制造的化合物。在结晶化时，能够使用在合成化合物(1)后，不以结晶的形态取出的物质、或者暂且以结晶(粗晶)的形态取出的物质，但为了进一步提高结晶纯度，优选使用暂且以结晶的形态取出的物质。作为暂且取出的结晶，结晶I或结晶II的任一种均可使用。
作为结晶化溶剂，为单一溶剂时，可以使用乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸丁酯等酯系溶剂，甲乙酮、甲基异丙基酮等酮系溶剂，甲醇、乙醇等醇系溶剂。溶剂量(v/w)优选为化合物(1)的5倍量以上 30倍量以下，更优选为5倍量以上20倍量以下，进一步优选为7倍量以上10倍量以下。溶解温度优选为室温以上各溶剂的沸点以下。
为了促进结晶化，可以添加适当量的化合物(1)的结晶I、结晶 II或两种结晶的混合结晶作为晶种。添加的晶种优选为溶剂量的0.01～ 5(w/v)％，更优选为0.03～1(w/v)％。另外，为了缩短结晶析出的时间和控制粒径，可以边搅拌边使结晶析出。
所析出的结晶例如可以通过过滤、利用有机溶剂的清洗、减压干燥等公知的分离精制方法从上述溶解溶液或混合溶液分离精制。作为清洗所使用的有机溶剂，例如可以列举低级醇、丙酮、乙腈、叔丁基甲基醚、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸异丙酯、戊烷、庚烷等。
结晶I在使用酯系溶剂或酮系溶剂等良溶剂与醚系溶剂等不良溶剂的混合溶剂由化合物(1)结晶化时获得。另一方面，在利用作为良溶剂的酯系溶剂或酮系溶剂的单一性溶剂进行重结晶时，能够获得结晶II，但结晶II能够以远优于结晶I的重现性获得结晶。
结晶II优选通过对于化合物(1)添加酯系或酮系等的溶剂进行加热使其溶解后、进行放置冷却或缓慢冷却而析出。所使用的溶剂量(v /w)优选为化合物(1)的5倍量～30倍量、更优选为5倍量～20倍量、进一步优选为7倍量～10倍量。
这样得到的本发明的结晶I具有如图1所示的粉末X射线衍射图谱，具有结晶结构。结晶I的特征的衍射角(2θ±0.2°)为选自10.0°、 13.3°、18.0°、19.2°、19.9°、21.3°、22.4°、23.5°和25.1°中的2个以上、优选为4个以上、更优选为6个以上、进一步优选为9 个。
另外，差示扫描量热(DSC)曲线中的吸热峰的峰温度所使用的“附近”的术语表示约为该温度的值，优选表示在该值的±5℃的范围内即可。更优选表示在该值的±2℃的范围内即可。
另外，将结晶I的差示扫描量热(DSC)曲线示于图2。根据图2，结晶I在81±5℃附近具有吸热峰。
结晶II具有如图3所示的粉末X射线衍射图谱。结晶II的特征的衍射角(2θ±0.2°)为选自7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、 17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和 31.5°中的至少2个以上、更优选为4个以上、进一步优选为5个以上、进一步优选为8个以上、进一步优选为14个。
另外，将结晶II的差示扫描量热(DSC)曲线示于图4。根据图4，结晶II在108℃±5℃附近具有吸热峰。
另外，已判明结晶I和结晶II均具有高口服吸收性。其中，结晶 II具有特别高的口服吸收性。
并且，已判明结晶I和结晶II在曝光下的长期保存后纯度也均没有下降，具有高保存稳定性。其中，结晶II具有特别高的保存稳定性。
如上所述，结晶I和结晶II均具有高口服吸收性和长期保存稳定性，作为口服给药用医药组合物的医药品原料有用。特别是结晶II的口服吸收性和长期保存稳定性优异，并且获得结晶时的重现性也优异。
本发明的结晶I或结晶II可以进行粉碎或不进行粉碎而加工成各种形态的医药组合物，例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、细粒剂、散剂、干糖浆剂等口服剂，栓剂、吸入剂、滴鼻剂、软膏剂、硬膏剂、气雾剂等外用剂，注射剂。但优选用于口服剂。这些医药组合物可以使用药学上可接受的载体通过所属技术领域的技术人员公知常用的制剂方法制造。在制备口服用固态制剂的情况下，可以在有效成分中添加赋形剂、根据需要的粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、矫味剂、矫臭剂等，之后按照常规方法制造片剂、包衣片剂、颗粒剂、散剂、干糖浆剂、胶囊剂等。在制备口服液态制剂的情况下，可以在有效成分中添加矫味剂、缓冲剂、稳定剂、矫臭剂等，按照常规方法制造内服液剂、糖浆剂等。在制备注射剂的情况下，可以在有效成分中添加pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、等张剂、局部麻醉剂等，按照常规方法制造皮下用注射剂、肌肉内用注射剂、静脉内用注射剂。在制备直肠栓剂的情况下，可以在有效成分中添加赋形剂、以及根据需要的表面活性剂等，之后按照常规方法制造栓剂。在调制成软膏剂、例如糊剂、膏和凝胶的形态时，根据需要配合通常使用的基剂、稳定剂、湿润剂、保存剂等，按照常规方法进行混合、制剂化。作为基剂，例如可以使用白色凡士林、石蜡、甘油、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土等。作为保存剂，可以使用对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。在制造贴附剂的情况下，按照常规方法在通常的支承体上涂布上述软膏、膏、凝胶、糊剂等即可。作为支承体，适合为棉、人造纤维、由化学纤维制成的织布、无纺布或软质氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或发泡体片材。
这些医药组合物作为其他抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂等有用 (专利文献2)。
上述医药组合物中应该配合的结晶I或结晶II的量，根据需要应用该医药组合物的患者的症状或其剂型等而不是一定的，通常情况下，对于每给药单位形态，在口服剂时优选约为5～1,000mg，在注射剂时优选约为0.1～500mg，在栓剂或外用剂时优选约为5～1,000mg。另外，上述医药组合物中的结晶I或结晶II的每1天的给药量也根据症状、给药途径、患者的年龄等不能一概而论，可以依据医师的处方决定，通常优选约为0.1～5,000mg。
实施例
以下，列举实施例对本发明进行更具体的说明，但本发明完全不限定于这些实施例。本发明通过实施例进行了详尽的说明，但所属技术领域的技术人员能够理解可以进行各种变更或修饰。因此，只要这样的变更或修饰不脱离本发明的范围，它们也包括在本发明的范围内。
实施例中使用的各种试剂只要没有特别记载，则使用市售品。NMR 谱使用AL400(400MHz，日本电子(JEOL))、Mercury400(400MHz， Agilent Thechnologies)型光谱仪、或装备有400MNMR探头(Protasis) 的Inova 400(400MHz，Agilent Thechnologies))型光谱仪，在氘代溶剂中含有四甲基硅烷的情况下使用四甲基硅烷作为内标、在除此以外的情况下使用NMR溶剂作为内标进行测定，以ppm表示全部δ值。
简写符号的含义如下所示。
s：单峰
d：双峰
dd：双二重峰
m：多重峰
brs：宽单峰
粉末X射线衍射测定
粉末X射线衍射，根据需要将适量的试验物质用玛瑙制研钵轻轻粉碎，之后按照下面的试验条件进行测定。
装置：Rigaku MiniFlexII
靶：Cu
X射线输出设定：15mA，30kV
扫描范围：2.0～40.0°
步长：0.010°
扫描速度：5.00°/min.
发散狭缝：1.25°
散射狭缝：开放
受光狭缝：开放
包括数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。
其中，由各种谱图得到的数值有时会因其结晶生长的方向、颗粒的大小、测定条件等而产生少许变动。因此，这些数值不应严格地解析。
热分析测定(差示扫描量热测定(DSC测定))
DSC测定按照下述试验条件进行测定。
装置：TA Instruments Q1000
试样：约1mg
试样容器：铝制
升温速度：以10℃/分钟升温至300℃
氛围气体：氮
氮气流量：50mL/min.
包括数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。
实施例1(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－ 二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺(结晶I)的合成
在按照专利文献1中公开的公知方法合成的化合物(1)的粗产品 (9.1g)中加入乙酸乙酯(16mL)进行溶解。之后，缓慢滴加叔丁基甲基醚(160mL)，在室温下搅拌15小时，由此以白色粉末的形态得到化合物(1)的结晶I。收量：7.9g，收率：87.0％。将粉末X射线衍射图谱示于图1，如该图所示，主要峰的2θ为10.0°、13.3°、18.0°、 19.2°、19.9°、21.3°、22.4°、23.5°和25.1°。并且，将差示扫描量热(DSC)曲线示于图2，如该图所示，吸热峰为81.3℃。
1H－NMR(CDCl3)：δppm 1.53(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56－1.98 (10H，m)，2.67－2.78(1H，m)，2.80－2.91(1H，m)，3.42－3.60(2H， m)，4.51－4.63(1H，m)，4.74－4.89(2H，m)，5.05(2H，s)，5.76 (1H，dd，J＝7.8Hz，2.2Hz)，6.77－6.89(3H，m)，7.20－7.27(2H， m)，8.76(1H，brs)：LRMS(ESI)m/z 452[M+H]
实施例2(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－ 二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺(结晶II)的合成
在按照专利文献1中公开的公知方法合成的化合物(1)的粗产品 (500mg)中加入乙酸丁酯(5mL)，之后使用设定为70℃的油浴使其完全溶解后，放置冷却。内温为45℃，析出白色固体，将其过滤收集，进行减压加热干燥20小时，以白色粉末的形态得到化合物(1)的结晶II。收量：412.5mg，收率：82.5％。将粉末X射线衍射图谱示于图 3，如该图所示，主要峰的2θ为7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、 17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和 31.5°。将差示扫描量热(DSC)曲线示于图4，如该图所示，吸热峰为108.0℃。
1H－NMR(CDCl3)：δppm 1.53(3H，d，J＝6.8Hz)，1.56－1.98(10H， m)，2.67－2.78(1H，m)，2.80－2.91(1H，m)，3.42－3.60(2H， m)，4.51－4.63(1H，m)，4.74－4.89(2H，m)，5.05(2H，s)，5.76 (1H，dd，J＝7.8Hz，2.2Hz)，6.77－6.89(3H，m)，7.20－7.27(2H， m)，8.76(1H，brs)：LRMS(ESI)m/z 452[M+H]
实施例3(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－ 二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺(结晶II)的单晶解析
将(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4 －二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺在水/甲醇混合液(1:1)中加热溶解，在室温下静置，由此确认结晶 II单晶的析出。
结晶尺寸：0.26×0.20×0.08mm
结晶颜色：无色
结晶形状：柱状结晶
以下述测定条件实施测定，数据处理使用Rigaku Corporation制的结构解析软件Crystal Structure(Ver.3.8.2)实施。
衍射装置：Rigaku RAXIS－RAPID
入射X射线：CuKα射线
Figure RE-GDA0001453657440000035
使用结晶单色器(石墨)
输出50kV、100mA
准直器直径：
Figure RE-GDA0001453657440000036
检测器：成像板(460mm×256mm)
扫描方法：ω-2θ扫描
扫描速度：1.0°/min(in omega)
2θmax：143.5°
测定反射数：43629
独立的反射数：4392(Rint＝0.020)
数据修正：洛伦兹因子
吸收修正：利用Ψ扫描的修正(修正系数：0.687－0.879)
测定温度：约－180℃(吹出氮气法)
结晶数据如下所示。
晶系：正交晶系
空间群：P212121(No.19)
晶格常数：
Figure RE-GDA0001453657440000031
Figure RE-GDA0001453657440000032
Figure RE-GDA0001453657440000033
单位晶格的体积：
Figure RE-GDA0001453657440000034
Z值：4
试验例1血中浓度测定试验
制造结晶I和结晶II各自的0.5％HPMC悬浊给药液(50mg/10mL /kg)。使用口服给药用探头，对在摄食条件下饲养的小鼠(Balb/cA) 以每1kg体重10mL的容量口服给予这些给药液。给药后，使其回到小鼠用笼中，确认状态。笼内为可以自由地摄取水和饲料的状态。在给药0.5、1、2、4、6、8小时后，用异氟烷将小鼠麻醉，使用毛细采血管从眼窝静脉丛采血60μL。采集的血液进行冰冷，通过离心操作分离血浆。采血结束后的小鼠放回到动物饲养笼，确认麻醉苏醒后的状态。在最后的采血结束后，进行异氟烷麻醉深度的确认，之后利用颈椎脱臼使其安乐死。
使用LC－MS/MS，根据由MRM法测得的各血浆中的化合物(1) 的浓度，使用Pharsight公司制的软件Phoenix WinNonlin(v6.3.0)，利用对数线性梯形法算出AUC0-24hr。
将结果示于表1。根据本试验可知，在AUC0-24hr(给药后0～24 小时的血中浓度－时间曲线下面积)中，结晶II显示与结晶I等同的值。因此，确认能够确保本发明的口服吸收性良好、能够以良好的重现性获得的结晶II。
[表1]
Figure RE-GDA0001453657440000041
试验例2固体稳定性试验(曝光下)
使用实施例中得到的结晶I和结晶II，以下述条件测定在曝光下保存1个月后的固体稳定性。
保存条件：装入透明玻璃瓶并加盖后，缠上密封带
测定时间点：1个月
保存量：约30mg
保存容器：透明玻璃瓶
通过HPLC分析测定试样溶液中的化合物(1)的化学纯度。其中，包括数据处理的装置的操作按照各装置中指示的方法和步骤进行。(装置：岛津制作所LC-20AB)
柱：化学物质评价研究机构制L-column2 ODS，4.6×150mm，5μm
UV检测：220nm
柱温度：50℃
柱流速：1.0mL/min
流动相：A：水，B：乙腈
注入量：10μL
试样浓度：1.0mg/mL
梯度：表2
[表2]
时间(分钟) A B
0～10 65％→60％ 35％→40％
10～30 60％→10％ 40％→90％
表3表示测得的化合物(1)的化学纯度结果。在结晶I和结晶II 中，在曝光下1个月化学纯度没有变化，粉末X射线结晶解析的结果晶型也没有变化(图5和图6)。
[表3]
Figure RE-GDA0001453657440000051

Claims (13)

1.一种(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的结晶，
其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和31.5°中的至少5个峰的结晶。
2.一种(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的结晶，
其为在粉末X射线衍射图谱中具有选自衍射角(2θ±0.2°)7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和31.5°中的至少8个峰的结晶。
3.一种(R)－N－(1－(3－(环戊基氧)苯基)乙基)－3－((2,4－二氧代－3,4－二氢嘧啶－1(2H)－基)甲氧基)丙烷－1－磺酰胺的结晶，
其为在粉末X射线衍射图谱中具有衍射角(2θ±0.2°)7.3°、11.8°、14.5°、14.8°、16.8°、17.5°、18.6°、19.5°、20.4°、23.9°、24.4°、25.7°、26.8°和31.5°的14个峰的结晶。
4.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其为在差示扫描量热分析中在108℃±5℃具有吸热峰的结晶。
5.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其通过单晶解析得到的结晶数据如下所示：
晶系：正交晶系
空间群：P212121(No.19)
晶格常数：
Figure FDA0002518451740000011
Figure FDA0002518451740000021
Figure FDA0002518451740000022
单位晶格的体积：
Figure FDA0002518451740000023
Z值：4。
6.一种含有权利要求1～5中任一项所述的结晶的医药组合物。
7.一种含有权利要求1～5中任一项所述的结晶的口服给药用医药组合物。
8.一种抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂，其特征在于：
其以权利要求1～5中任一项所述的结晶作为有效成分。
9.权利要求1～5中任一项所述的结晶在制造医药组合物中的使用。
10.如权利要求9所述的使用，其特征在于：
医药组合物是口服给药用医药组合物。
11.一种权利要求1～5中任一项所述的结晶在制造抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强剂中的使用。
12.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其用于作为医药使用。
13.如权利要求1～3中任一项所述的结晶，其特征在于：
其用于抗肿瘤剂的抗肿瘤效果增强。
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