KR20170137916A

KR20170137916A - 우라실 화합물의 신규 결정

Info

Publication number: KR20170137916A
Application number: KR1020177033388A
Authority: KR
Inventors: 마사요시 후쿠오카
Original assignee: 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤
Priority date: 2015-05-01
Filing date: 2016-04-28
Publication date: 2017-12-13
Also published as: SG11201708613SA; CA2984724A1; EP3290406A1; MX2017013969A; JPWO2016178416A1; EP3290406A4; KR20200039846A; HK1245770A1; CA2984724C; JP6479970B2; WO2016178416A1; CN107531646B; RU2686722C1; AU2016258388A1; PH12017501948A1; MY185785A; US20180134666A1; CN107531646A; AU2016258388B2; BR112017023649A2

Abstract

경구 흡수성이 양호하고, 특히 양호한 재현성으로 취득 가능한 결정의 제공.
(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드의 결정.

Description

우라실 화합물의 신규 결정 {NOVEL CRYSTAL OF URACIL COMPOUND}

본 발명은, 우라실 화합물의 신규 결정에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 의약의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 안정적으로 양호한 재현성으로 공급하는 것이 가능하고, 또한 우수한 흡수성을 갖는 우라실 화합물의 신규 결정 및 이것을 유효 성분으로서 함유하는 항종양 효과 증강제로서 유용한 의약 조성물에 관한 것이다.

일반적으로, 의약품의 유효 성분으로서 화합물이 사용되는 경우에는, 일정한 품질을 갖는 단일 결정이 안정적으로 양호한 재현성으로 얻어지는 것이 필요하다. 또 얻어진 단일 결정은, 우수한 흡수성을 갖는 것이 바람직하다.

그런데 특허문헌 1 에는, 데옥시우리딘트리포스파타아제 저해 작용을 갖는 화합물로서, 하기 식 (1)

[화학식 1]

로 나타내는, (R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드 (이하, 「화합물 (1)」이라고도 한다) 가 기재되어 있다. 또한 특허문헌 2 에는, 상기 화합물 (1) 이, 항암제의 항종양 효과를 증강시키는 것이 개시되어 있고, 현재 임상 개발 중인 화합물이다.

화합물 (1) 의 제조 방법으로는, 얻어진 반응 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하는 것이고, 얻어진 형태는, 기포상 물질 (아모르퍼스) 이었다.

이상과 같이, 의약품의 제조에 사용되는 원약의 결정으로서 바람직한 화합물 (1) 의 결정형에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다.

국제 공개 제2009/147843호 국제 공개 제2011/065541호

본 발명은, 항종양 효과 증강제 등으로서 유용한 화합물 (1) 에 대해, 의약품의 제조에 사용되는 원약으로서 흡수성이나 보존 안정성이 우수하고, 바람직하게는 양호한 재현성으로 취득 가능한 결정을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자는, 상기의 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 실시한 결과, 화합물 (1) 의 조체 (粗體) 에 아세트산에틸/tert-부틸메틸에테르를 첨가함으로써, 신규한 결정 I 을 얻었다. 또 화합물 (1) 을, 범용되고 있는 유기 용매, 예를 들어 에스테르계나 케톤계 용매를 사용하여, 실온 이상의 온도에서 재결정함으로써 신규한 결정 II 를 얻는 것에 성공하였다. 즉, 흡수성이나 보존 안정성이 우수한 신규한 본 결정 I 및 II 를 알아내고, 특히 결정 II 가 양호한 재현성으로 취득 가능한 결정인 것을 알아내어, 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은, 다음의〔1〕 ∼ 〔10〕을 제공하는 것이다.

〔1〕(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드의 결정.

〔2〕분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.3°, 11.8°, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°에서 선택되는 적어도 2 개 이상의 피크를 갖는 결정인 상기〔1〕에 기재된 결정.

〔3〕분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.3°, 11.8°, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°에서 선택되는 적어도 5 개 이상의 피크를 갖는 결정인 상기〔1〕또는〔2〕에 기재된 결정.

〔4〕시차 주사 열량 분석에 있어서 108 ℃ ± 5 ℃ 에서 흡열 피크를 갖는 것인 상기〔1〕 ∼ 〔3〕중 어느 하나에 기재된 결정.

〔5〕단결정 해석에 의한 결정 데이터가 이하에 나타내어지는, 상기〔1〕 ∼ 〔4〕중 어느 하나에 기재된 결정.

정계 : 사방정계

공간군 : P2₁2₁2₁ (No.19)

격자 정수 : a = 9.3998 (5) Å

b = 10.3585 (5) Å

c = 23.5111 (10) Å

단위 격자의 체적 : 2289.22 (19) Å³

Z 치 : 4

〔6〕상기〔1〕 ∼ 〔5〕중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성물.

〔7〕상기〔1〕 ∼ 〔5〕중 어느 하나에 기재된 결정을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.

〔8〕의약 조성물을 제조하기 위한, 상기〔1〕 ∼ 〔5〕중 어느 하나에 기재된 결정의 사용.

〔9〕의약 조성물이 경구 투여용 의약 조성물인〔8〕에 기재된 사용.

〔10〕의약으로서 사용하기 위한, 상기〔1〕 ∼ 〔5〕중 어느 하나에 기재된 결정.

본 발명에 의하면, 화합물 (1) 의 흡수성이나 보존 안정성이 우수하고, 또한 양호한 재현성으로 취득 가능한 신규한 결정을 얻을 수 있고, 의약의 제조에 사용하는 원약으로서 이용할 수 있다.

도 1 은, 결정 I 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (세로축은 강도 (카운트(카운트)), 가로축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 2 는, 결정 I 의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 3 은, 결정 II 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (세로축은 강도 (카운트), 가로축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 4 는, 결정 II 의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 나타낸다.
도 5 는, 고체 안정성 시험 (폭광 하) 전의, 결정 II 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (세로축은 강도 (카운트), 가로축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).
도 6 은, 고체 안정성 시험 (폭광 하) 후의, 결정 II 의 분말 X 선 회절 스펙트럼을 나타낸다 (세로축은 강도 (카운트), 가로축은 회절각 (2θ ± 0.2°) 을 나타낸다).

이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명은, 화합물 (1) 의 결정에 관한 것이다. 본 발명의 화합물 (1) 의 결정에는, 결정 I 및 결정 II 의 2 종류 존재하고, 모두 경구 흡수성이나 안정성이 우수하지만, 이 중, 결정을 취득할 때의 재현성 면에서도 결정 II 가 보다 바람직하다.

본 명세서 중, 「결정」이라는 말은, 통상적인 의미로 사용되고, 공간적으로 규칙적인 원자 배열을 갖는 고체를 의미한다. 결정인 것은, X 선 회절 스펙트럼에 의해 확인할 수 있다.

또한, 분말 X 선 회절 패턴은, 데이터의 성질 상, 결정의 동일성을 인정할 때에는, 회절각이나 전체적인 패턴이 중요하다. 분말 X 선 회절 패턴의 상대 강도는 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건에 따라 다소 변동될 수 있는 것이기 때문에, 엄밀하게 해석되어서는 안된다.

각종 패턴으로부터 얻어지는 수치는, 그 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소의 오차가 발생하는 경우가 있다. 따라서, 본 명세서 중, 분말 X 선 회절 패턴에 있어서의 회절각 (2θ ± 0.2°) 이라는 말은, 그 값의 ±0.2°의 범위에 있으면 되는 것을 의미한다.

본 발명의 화합물 (1) 의 결정은, 아모르퍼스상의 화합물 (1) 의 결정화, 화합물 (1) 을 합성한 후의 반응 생성물로부터의 결정화 또는 재결정에 의해 제조할 수 있다.

본 발명의 결정화 방법에 사용되는 화합물 (1) 로는, 예를 들어, 특허문헌 1 에 기재된 방법에 따라 제조한 것을 들 수 있다. 결정화에 있어서는, 화합물 (1) 을 합성 후, 결정으로서 취출하지 않은 채인 것, 또는 일단 결정 (조 (粗) 결정) 으로서 취출한 것을 사용하는 것이 가능하지만, 더욱 결정 순도를 향상시키기 위해서, 일단 결정으로서 취출한 것을 사용하는 것이 바람직하다. 일단 취출하는 결정으로는, 결정 I, 또는 결정 II 모두 사용하는 것이 가능하다.

결정화 용매로는, 단일 용매에서는, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산부틸 등의 에스테르계 용매, 메틸에틸케톤, 메틸이소프로필케톤 등의 케톤계 용매, 메탄올, 에탄올 등의 알코올계 용매를 사용할 수 있다. 용매량 (v/w) 은 화합물 (1) 의 5 배량 이상 30 배량 이하가 바람직하고, 보다 바람직하게는 5 배량 이상 20 배량 이하이며, 더욱 바람직하게는 7 배량 이상 10 배량 이하이다. 용해 온도는, 실온 이상 각 용매의 비점 이하가 바람직하다.

결정화를 촉진시키기 위해서 종정 (種晶) 으로서 적당량의 화합물 (1) 의 결정 I, 결정 II, 또는 양 결정의 혼합 결정을 첨가해도 된다. 첨가하는 종정은, 바람직하게는 용매량의 0.01 ∼ 5 (w/v)％ 이고, 보다 바람직하게는 0.03 ∼ 1 (w/v)％ 이다. 또, 정석 시간의 단축과 입자경의 컨트롤을 위해서 교반하면서 정석시켜도 된다.

석출된 결정은, 예를 들어, 여과, 유기 용제에 의한 세정, 감압 건조 등의 공지된 분리 정제 수단에 의해, 상기 용해 용액이나 혼합 용액으로부터 단리 정제할 수 있다. 세정에 사용되는 유기 용제로는, 예를 들어 저급 알코올, 아세톤, 아세토니트릴, tert-부틸메틸에테르, 아세트산에틸, 아세트산n-프로필, 아세트산이소프로필, 펜탄, 헵탄 등을 들 수 있다.

결정 I 은, 화합물 (1) 로부터, 에스테르계 용매 또는 케톤계 용매 등의 양용매와, 에테르계 용매 등의 빈용매의 혼합 용매를 사용하여 결정화시켰을 때에 얻어진다. 한편, 양용매인 에스테르계 용매나 케톤계 용매의 단일성 용매에 의해 재결정시키면 결정 II 가 얻어지지만, 결정 I 에 비해 결정 II 쪽이 훨씬 양호한 재현성으로 결정을 취득할 수 있다.

결정 II 는, 화합물 (1) 에 대해, 에스테르계나 케톤계 등의 용매를 첨가하여 가열하여 용해시킨 후, 방랭 혹은 서랭함으로써 석출시키는 것이 바람직하다. 사용하는 용매량 (v/w) 은, 화합물 (1) 의 5 배량 ∼ 30 배량, 나아가 5 배량 ∼ 20 배량, 더욱 7 배량 ∼ 10 배량이 바람직하다.

이와 같이 얻어진 본 발명의 결정 I 은, 도 1 에 나타내는 바와 같은 분말 X 선 회절 스펙트럼을 갖고, 결정 구조를 갖는다. 결정 I 의 특징적인 회절각 (2θ ± 0.2°) 은, 10.0°, 13.3°, 18.0°, 19.2°, 19.9°, 21.3°, 22.4°, 23.5°, 및 25.1°에서 선택되는 2 개 이상이고, 바람직하게는 4 개 이상이며, 보다 바람직하게는 6 개 이상이고, 더욱 바람직하게는 9 개이다.

또, 시차 주사 열량 (DSC) 곡선에 있어서의 흡열 피크의 피크 온도에 사용되는 「부근」이라는 말은, 대체로 그 온도의 값인 것을 의미하고, 바람직하게는 그 값의 ±5 ℃ 의 범위 내에 있으면 되는 것을 의미한다. 더욱 바람직하게는, 그 값의 ±2 ℃ 의 범위에 있으면 되는 것을 의미한다.

또, 결정 I 의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 도 2 에 나타낸다. 도 2 로부터, 결정 I 은 81 ± 5 ℃ 부근에서 흡열 피크를 갖는다.

결정 II 는, 도 3 에 나타내는 바와 같은 분말 X 선 회절 스펙트럼을 갖는다. 결정 II 의 특징적인 회절각 (2θ ± 0.2°) 으로, 7.3°, 11.8°, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°에서 선택되는 적어도 2 개 이상이고, 보다 바람직하게는 4 개 이상이며, 더욱 바람직하게는 5 개 이상이고, 더욱 바람직하게는 8 개 이상이며, 더욱 바람직하게는 14 개이다.

또, 결정 II 의 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 도 4 에 나타낸다. 도 4 로부터, 결정 II 는 108 ℃ ± 5 ℃ 부근에서 흡열 피크를 갖는다.

또, 결정 I 및 결정 II 는, 모두 높은 경구 흡수성을 갖는 것이 판명되었다. 이 중, 특히 결정 II 는 높은 경구 흡수성을 갖는다.

또한 결정 I 및 결정 II 는, 모두 폭광 하의 장기 보존 후에 있어서도 순도의 저하가 없어, 높은 보존 안정성을 갖는 것이 판명되었다. 이 중, 결정 II 는, 특히 높은 보존 안정성을 갖는다.

이와 같이, 결정 I 및 결정 II 모두, 높은 경구 흡수성 및 장기 보존 안정성을 갖고, 경구 투여용 의약 조성물의 의약품 원료로서 유용하다. 특히, 결정 II 는, 경구 흡수성 및 장기 보존 안정성이 우수하고, 또한 결정을 취득할 때의 재현성도 우수하다.

본 발명의 결정 I 또는 결정 II 는, 분쇄하거나 또는 분쇄하지 않고, 여러 가지 형태의 의약 조성물, 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 세립제, 산제, 드라이 시럽제 등의 경구제, 좌제, 흡입제, 점비제, 연고제, 경고제, 에어졸제 등의 외용제, 주사제로 가공할 수 있지만, 경구제로 이용하는 것이 바람직하다. 이들 의약 조성물은, 약학적으로 허용되는 담체를 사용하여 당업자의 공지 관용의 제제 방법에 의해 제조할 수 있다. 경구용 고형 제제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 부형제, 필요에 따라 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교미제, 교취제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 정제, 피복 정제, 과립제, 산제, 드라이 시럽제, 캡슐제 등을 제조할 수 있다. 경구 액상 제제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 교미제, 완충제, 안정화제, 교취제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해, 내복 액제, 시럽제 등을 제조할 수 있다. 주사제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 pH 조정제, 완충제, 안정화제, 등장화제, 국소 마취제 등을 첨가하고, 통상적인 방법에 의해, 피하, 근육내, 정맥내용 주사제를 제조할 수 있다. 직장좌제를 조제하는 경우에는, 유효 성분에 부형제, 추가로 필요에 따라 계면 활성제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해 좌제를 제조할 수 있다. 연고제, 예를 들어 페이스트, 크림 및 겔의 형태로 조제할 때에는, 통상 사용되는 기제, 안정제, 습윤제, 보존제 등이 필요에 따라 배합되고, 통상적인 방법에 의해 혼합, 제제화된다. 기제로서 예를 들어 백색 바셀린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤토나이트 등을 사용할 수 있다. 보존제로는, 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필 등을 사용할 수 있다. 첩부제를 제조하는 경우에는, 통상적인 지지체에 상기 연고, 크림, 겔, 페이스트 등을 통상적인 방법에 의해 도포하면 된다. 지지체로는, 면, 스테이플 파이버, 화학 섬유로 이루어지는 직포, 부직포나 연질 염화비닐, 폴리에틸렌, 폴리우레탄 등의 필름 혹은 발포체 시트가 적당하다.

이들 의약 조성물은, 다른 항종양제의 항종양 효과 증강제 등으로서 유용하다 (특허문헌 2).

상기의 의약 조성물 중에 배합되어야 할 결정 I 또는 결정 II 의 양은 이것을 적용해야 할 환자의 증상에 따라 혹은 그 제형 등에 따라 일정하지 않지만, 일반적으로 투여 단위 형태당 경구제에서는 약 5 ∼ 1,000 ㎎, 주사제에서는 약 0.1 ∼ 500 ㎎, 좌제 또는 외용제에서는 약 5 ∼ 1,000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다. 또, 상기 의약 조성물에 있어서의 결정 I 또는 결정 II 의 1 일당의 투여량도 증상, 투여 루트, 환자의 연령 등에 따라 일률적으로 결정할 수 없고, 의사의 처방에 의해 결정되는, 통상 약 0.1 ∼ 5,000 ㎎ 으로 하는 것이 바람직하다.

실시예

이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 이들에 의해 조금도 한정되는 것은 아니다. 본 발명은 실시예에 의해 충분히 설명되고 있지만, 당업자에 의해 여러 가지 변경이나 수식이 가능할 것이라는 것은 이해된다. 따라서, 그러한 변경이나 수식이 본 발명의 범위를 일탈하는 것이 아닌 한, 그것들은 본 발명에 포함된다.

실시예에서 사용한 각종 시약은, 특별히 기재가 없는 한 시판품을 사용하였다. NMR 스펙트럼은, AL400 (400 ㎒ ; 니혼 전자 (JEOL)), Mercury400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터, 또는 400 MNMR 프로브 (Protasis) 를 장비한 Inova400 (400 ㎒ ; 애질런트·테크놀로지) 형 스펙트로미터를 사용하고, 중용매 (重溶媒) 중에 테트라메틸실란을 함유하는 경우에는 내부 기준으로서 테트라메틸실란을 사용하고, 그 이외의 경우에는 내부 기준으로서 NMR 용매를 사용하여 측정하여, 전체 δ 값을 ppm 으로 나타내었다.

약호의 의미를 이하에 나타낸다.

s : 싱글릿

d : 더블릿

dd : 더블 더블릿

m : 멀티플렛

brs : 브로드 싱글릿

분말 X 선 회절 측정

분말 X 선 회절은, 시험 물질 적당량을 필요에 따라 마노제 막자 사발로 가볍게 분쇄한 후, 다음의 시험 조건에 따라 측정하였다.

장치 : 리가쿠 MiniFlexII

타깃 : Cu

X 선 출력 설정 : 15 ㎃, 30 ㎸

주사 범위 : 2.0 ∼ 40.0°

스텝 사이즈 : 0.010°

스캔 스피드 : 5.00℃/min.

발산 슬릿 : 1.25°

산란 슬릿 : 개방

수광 슬릿 : 개방

데이터 처리를 포함하는 장치의 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다.

또한, 각종 스펙트럼으로부터 얻어지는 수치는, 그 결정 성장의 방향, 입자의 크기, 측정 조건 등에 따라 다소 변동되는 경우가 있다. 따라서, 그것들의 수치는 엄밀하게 해석되어서는 안된다.

열 분석 측정 (시차 주사 열량 측정 (DSC 측정))

DSC 측정은, 다음의 시험 조건에 따라 측정하였다.

장치 : TA 인스트루먼트 Q1000

시료 : 대략 1 ㎎

시료 용기 : 알루미늄제

승온 속도 : 300 ℃ 까지 10 ℃/분으로 승온

분위기 가스 : 질소

질소 가스 유량 : 50 ㎖/min.

실시예 1 (R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드 (결정 I) 의 합성

특허문헌 1 에 개시되어 있는 공지된 수법으로 합성한 화합물 (1) 의 조체 (9.1 g) 에 아세트산에틸 (16 ㎖) 첨가하여 용해하였다. 그 후, tert-부틸메틸에테르 (160 ㎖) 를 천천히 적하하여, 실온 하 15 시간 교반함으로써 화합물 (1) 의 결정 I 을 백색 분말로서 얻었다. 수량 ; 7.9 g, 수율 ; 87.0 ％. 분말 X 선 회절 스펙트럼을 도 1 에 나타내는 바와 같이, 주된 피크의 2θ 는 10.0°, 13.3°, 18.0°, 19.2°, 19.9°, 21.3°, 22.4°, 23.5°, 및 25.1°였다. 또, 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 도 1 에 나타내는 바와 같이, 흡열 피크는 81.3 ℃ 였다.

실시예 2 (R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드 (결정 II) 의 합성

특허문헌 1 에 개시되어 있는 공지된 수법으로 합성한 화합물 (1) 의 조체 (500 ㎎) 에 아세트산부틸 (5 ㎖) 첨가하고, 그 후, 70 ℃ 로 설정한 유욕 (油浴) 을 사용하여 완전 용해시킨 후에 방랭하였다. 내온이 45 ℃ 에서 백색 고체가 석출되었으므로, 이것을 여과 채취하고, 감압 가열 건조를 20 시간 실시하여, 화합물 (1) 의 결정 II 를 백색 분말로서 얻었다. 수량 ; 412.5 ㎎, 수율 ; 82.5 ％. 분말 X 선 회절 스펙트럼을 도 2 에 나타내는 바와 같이, 주된 피크의 2θ 는 7.3°, 11.8°, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°였다. 시차 주사 열량 (DSC) 곡선을 도 3 에 나타내는 바와 같이, 흡열 피크는 108.0 ℃ 였다.

실시예 3 (R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드 (결정 II) 의 단결정 해석

(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드를 물/메탄올 혼액 (1 : 1) 에 가열 용해하고, 실온 하 방치함으로써 결정 II 단결정의 석출을 확인하였다.

결정의 사이즈 : 0.26 × 0.20 × 0.08 ㎜

결정의 색 : 무색

결정 형상 : 기둥상 결정

이하의 측정 조건에서 측정을 실시하고, 데이터 처리는 주식회사 리가쿠 제조 구조 해석 소프트웨어 Crystal Structure (Ver.3.8.2) 를 사용하여 실시하였다.

회절 장치 : Rigaku RAXIS-RAPID

입사 X 선 : CuKα 선 (λ = 1.54187 Å)

결정 모노클로미터 (그라파이트) 사용

출력 50 ㎸, 100 ㎃

콜리미터 직경 : 0.5 ㎜φ

검출기 : 이미징 플레이트 (460 ㎜ × 256 ㎜)

스캔 방법 : ω-2θ 스캔

스캔 속도 : 1.0°/min (오메가(omega))

2θmax : 143.5°

측정 반사수 : 43629

독립 반사수 : 4392 (Rint = 0.020)

데이터 보정 : 로런츠 인자

흡수 보정 : Ψ 스캔에 의한 보정 (보정 계수 : 0.687-0.879)

측정 온도 : 약 -180 ℃ (질소 가스 분사법)

결정 데이터를 이하에 나타낸다.

정계 : 사방정계

공간군 : P2₁2₁2₁ (No.19)

격자 정수 : a = 9.3998(5) Å

b = 10.3585(5) Å

c = 23.5111(10) Å

단위 격자의 체적 : 2289.22(19) Å³

Z 치 : 4

시험예 1 혈중 농도 측정 시험

결정 I 및 결정 II 의 각각의 0.5 ％ HPMC 현탁 투여액 (50 ㎎/10 ㎖/㎏) 을 제조하였다. 이들 투여액을 섭식 조건 하에서 사육하고 있던 마우스 (Balb/cA) 에, 체중 1 ㎏ 당 10 ㎖ 의 용량으로 경구 투여용 존데를 사용하여 경구 투여하였다. 투여 후, 마우스용 케이지로 되돌려 상태를 확인하였다. 케이지 내에서는 급수 및 급이는 자유롭게 할 수 있는 상태로 하였다. 투여 0.5, 1, 2, 4, 6, 8 시간 후에 마우스를 이소플루란으로 마취하고, 캐필러리 채혈관을 사용하여 60 ㎕ 안와 정맥총으로부터 채혈하였다. 채혈된 혈액은, 빙랭하여, 원심 조작에 의해 혈장을 분리하였다. 채혈 종료 후의 마우스는, 동물 사육 케이지로 되돌려 마취 각성 후 상태를 확인하였다. 최종 채혈 종료 후에는, 이소플루란 마취의 심도 확인을 실시한 후에, 경추 탈구에 의해 안락사시켰다.

LC-MS/MS 를 사용하여, MRM 법으로 측정한 각 혈장 중의 화합물 (1) 의 농도로부터, Pharsight 사 제조 소프트웨어, Phoenix WinNonlin (v6.3.0) 을 사용하여, 로그 선형 사다리꼴법으로 AUC_0-24hr 을 산출하였다.

결과를 표 1 에 나타낸다. 본 시험으로부터, AUC_0-24hr (투여 후 0 ∼ 24 시간의 혈중 농도 － 시간 곡선 하 면적) 에서는, 결정 II 는 결정 I 과 동등한 값을 나타내는 것을 알 수 있었다. 따라서, 본 발명에 관련된 경구 흡수성이 양호하고, 양호한 재현성으로 취득 가능한 결정 II 를 확보할 수 있는 것이 확인되었다.

시험예 2 고체 안정성 시험 (폭광 하)

실시예에서 얻어진 결정 I 및 결정 II 를 사용하여 폭광 하 1 개월 보존했을 때의 고체 안정성을, 다음의 조건에서 측정하였다.

보존 조건 : 투명 유리 병에 넣어 뚜껑을 덮은 후, 셀 파라 테이프를 감는다

측정 포인트 : 1 개월

보존량 : 약 30 ㎎

보존 용기 : 갈색 유리병

시료 용액 중의 유연 물질량을 HPLC 분석으로 측정하였다. 또한, 데이터 처리를 포함하는 장치 취급은, 각 장치에서 지시된 방법 및 순서에 따랐다. (장치 : 시마즈 제작소 LC-20AB)

칼럼 : 화학 물질 평가 연구 기구 제조 L-column2 ODS, 4.6 × 150 ㎜, 5 ㎛

UV 검출 : 220 ㎚

칼럼 온도 : 50 ℃

칼럼 유속 : 1.0 ㎖/min

이동상 : A ; 물, B ; 아세토니트릴

인젝션량 : 10 ㎕

시료 농도 : 1.0 ㎎/㎖

그라디언트 : 표 2

표 3 에, 측정한 화합물 (1) 의 화학 순도 결과를 나타낸다. 결정 I 및 결정 II 에 있어서, 폭광 하 1 개월 화학 순도에 변화는 없고, 분말 X 선 결정 해석의 결과, 결정형도 변화되어 있지 않았다 (도 5 및 도 6).

Claims

(R)-N-(1-(3-(시클로펜틸옥시)페닐)에틸)-3-((2,4-디옥소-3,4-디하이드로피 리미딘-1(2H)-일)메톡시)프로판-1-술폰아미드의 결정.
제 1 항에 있어서,
분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.3°, 11.8
°, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°에서 선택되는 적어도 2 개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
분말 X 선 회절 스펙트럼에 있어서, 회절각 (2θ ± 0.2°) 이, 7.3°, 11.8 °, 14.5°, 14.8°, 16.8°, 17.5°, 18.6°, 19.5°, 20.4°, 23.9°, 24.4°, 25.7°, 26.8°및 31.5°에서 선택되는 적어도 5 개 이상의 피크를 갖는 결정인 결정.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
시차 주사 열량 분석에 있어서, 108 ℃ ± 5 ℃ 에서 흡열 피크를 갖는 것인 결정.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
단결정 해석에 의한 결정 데이터가 이하에 나타내어지는 결정.
정계 : 사방정계
공간군 : P2₁2₁2₁ (No.19)
격자 정수 : a = 9.3998 (5) Å
b = 10.3585 (5) Å
c = 23.5111 (10) Å
단위 격자의 체적 : 2289.22 (19) Å³
Z 치 : 4
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는 의약 조성 물.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정을 함유하는 경구 투여용 의약 조성물.
의약 조성물을 제조하기 위한, 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 기재된 결정의 사용.
제 8 항에 있어서,
의약 조성물이 경구 투여용 의약 조성물인 사용.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
의약으로서 사용하기 위한 결정.