CN113135912A - 一种阿哌沙班共晶体 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿哌沙班‑对苯二酚共晶体及其制备方法与应用。所述共晶体由阿哌沙班与对苯二酚按摩尔比1:1结合形成,共晶体使用Cu‑Kα辐射,以2θ表示的X射线粉末衍射图在5.9±0.2°、11.8±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、48.2±0.2°处具有特征峰。本发明提供的共晶具有较好的稳定性、溶解性,为提高阿哌沙班的生物利用度及发挥药效提供了较好的选择。
Description
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域,涉及阿哌沙班新晶型,具体为阿哌沙班与对苯二酚的共晶体及其制备方法与应用。
背景技术
阿哌沙班是由百时美施贵宝与辉瑞共同研制开发的一种新型口服Xa因子抑制剂,是一种新型口服抗凝药物。通过抑制一种重要的凝血因子Xa,可预防凝血酶生成和血栓形成。阿哌沙班于2011年5月20日首先在欧盟获得上市批准,用于髋部或膝部置换手术患者的血栓预防,DVT的预防,并用于中风和全身性栓塞的成人与非瓣膜性房颤(AF)的预防。中文化学名为:1-(4-甲氧苯基)-7-氧代-6-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-4,5,6,7-四氢-1H-吡唑[3,4-c]吡啶-3-甲酰胺,分子式:C25H25N5O4,分子量:459.50,结构式如下所示:
目前报道的文献中,US20060160841首先公开了阿哌沙班的非溶剂晶型N-1和二水合物晶型H2-2,并在US20060069258公开了晶型N-1和晶型H2-2的具体晶体表征参数。另外,已经报道的关于阿哌沙班的晶型有:WO2013119328(I,II,III-型,DF-1型);专利US20070203178公开了阿哌沙班的N,N-二甲基甲酰胺溶剂合物的结晶形式DMF-5和甲酰胺溶剂合物晶型FA-2;WO2012168364公开了阿哌沙班的α晶型;CN103360391公开了阿哌沙班β晶型;CN103539795开了一系列阿哌沙班的无水多晶型I-V和无定形形式;CN103830199公开了阿哌沙班的R型;EP275141A1公布一种阿哌沙班晶型A及其制备方法;WO2014108919公布了一种阿哌沙班晶型M及制备阿哌沙班的新中间体。
虽然现有文献已经报道了阿哌沙班的多种晶型、水合物和溶剂合物,然而目前仍然只有晶型N-1可作为阿哌沙班原料的形式用于制剂产品的生产。阿哌沙班N-1晶型是热力学稳定的无水结晶形式,但是其具有水溶性低(0.028mg/mLat24℃)、溶解速率慢、生物利用度低的缺点,对药物的吸收有很大的影响。因此研究开发阿哌沙班新形式,尤其是共晶形式,以提高其溶解性和生物利用度仍然具有重要的价值和意义。
发明内容
针对现有技术提供的阿哌沙班原料药具有的溶解度低、溶出慢和生物利用度低的缺点,本发明旨在提供一种具有较高溶解性,溶出速率快和生物利用度较高的阿哌沙班新晶体形式,即阿哌沙班-对苯二酚共晶体。此外本发明提供了一种制备阿哌沙班-对苯二酚共晶体的方法,该方法简单、便捷、适合工业化生产。
本发明的具体技术内容如下:
一方面,本发明提供一种阿哌沙班-对苯二酚共晶体,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、11.8±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、48.2±0.2°有特征峰。
优选的,所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、11.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、48.2±0.2°、48.9±0.2°有特征峰。
优选的,所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、7.5±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、30.4±0.2°、48.2±0.2°、48.3±0.2°、48.9±0.2°、49.1±0.2°处有特征峰。
优选的,所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶使用Cu-Kα辐射,其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的,所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其分子式为C28H28N5O5,晶体学参数是:单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数为:a=6.45160(10)、b=30.0946(3)、c=12.91670(10),α=90°、β=91.4080(10)°、γ=90°,晶胞体积V=2507.13(5)。
优选的,所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其在差示扫描量热曲线(DSC)中存在一个吸热峰(具体见图2),对应温度范围为222.97~255.96℃。
另一方面,本发明提供一种制备阿哌沙班-对苯二酚共晶体的方法,包括如下步骤:将阿哌沙班与对苯二酚溶于混合溶剂,加热混合搅拌,过滤,室温静置挥发析晶,过滤干燥得到阿哌沙班-对苯二酚共晶。
优选地,所述的混合溶剂选自DMSO、乙腈和水的混合溶剂或者2,2,2-三氟乙醇、乙腈和水的混合溶剂;特别优选2,2,2-三氟乙醇、乙腈和水的混合溶剂。
优选地,所述混合溶剂中DMSO、乙腈和水的体积比为1~2:3~4:1;所述混合溶剂中2,2,2-三氟乙醇、乙腈和水的体积比为1~2:3~4:1。
优选地,所述的阿哌沙班与混合溶剂的质量体积比为38~98mg/mL;优选76mg/mL。
优选地,所述的阿哌沙班与对苯二酚的摩尔比为1:0.8~1.2,优选1:1。
优选地,所述的加热温度为40~60℃,优选50℃。
最后,本发明提供一种药物组合物,所述药物组合物含有本发明所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶及其它在药学上可接受的组分。
优选地,所述的其它药学上可行的组分可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上接受的辅料成分。
晶体结构的确认
本发明所述阿哌沙班-对苯二酚共晶体测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集,测试温度293(2)K,用Cu-Ka辐射,以ω扫描方式收集数据并进行Lp校正。用直接法解析结构,差值傅里叶法找出全部非氢原子,所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到,采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的阿哌沙班-对苯二酚共晶体结晶形式的晶体学数据(如表1)是:单斜晶系,空间群为P21/n,晶胞参数为:a=6.45160(10)、b=30.0946(3)、c=12.91670(10),α=90°、β=91.4080(10)°、γ=90°,晶胞体积V=2507.13(5)。
表1阿哌沙班-对苯二酚共晶主要晶体学数据
本发明的阿哌沙班-对苯二酚共晶体的ORTEP图表明,该结晶形式中含有一分子阿哌沙班和半分子对苯二酚,如附图3所示。本发明的阿哌沙班-对苯二酚共晶的氢键图,如附图4所示。依据上述晶体学数据,其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2阿哌沙班-对苯二酚共晶的PXRD峰
本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件:TGA/DSC热分析仪:METTLER TOLEDOTGA/DSC3+;动态温度段:30~300℃;加热速率:10℃/min;程序段气体N2;气体流量:50mL/min;坩埚:铝坩埚40μl。
本发明制备的阿哌沙班-对苯二酚共晶的TGA/DSC测试结果如图2所示,DSC图谱在222.97~255.96℃范围内出现吸热峰,对应吸热峰的峰值为242.63℃。
与现有技术相比,本发明取得的技术效果是:
本发明首次提供阿哌沙班-对苯二酚共晶,其制备方法操作简单,结晶过程易于控制,重现性好。二者形成共晶后可显著改善阿哌沙班水溶性、溶出速率和口服半衰期,提高口服生物利用度,具有很强的成药价值。
附图说明
图1.阿哌沙班-对苯二酚共晶的PXRD谱图。
图2.阿哌沙班-对苯二酚共晶的TGA/DSC图。
图3.阿哌沙班-对苯二酚物共晶的ORTEP图。
图4.阿哌沙班-对苯二酚物共晶的氢键图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明,应该正确理解的是:本发明的实施例仅仅是用于说明本发明,而不是对本发明的限制,所以,在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
本发明实施例中所用原料阿哌沙班为阿哌沙班N-1晶型可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品。
实施例1
将4.59g阿哌沙班和1.10g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶5.23g,纯度:99.93%。
实施例2
将4.59g阿哌沙班和0.88g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶4.05g,纯度:99.93%。
实施例3
将4.59g阿哌沙班和1.32g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶5.29g,纯度:99.89%。
实施例4
将4.59g阿哌沙班和1.12g对苯二酚溶于10mLDMSO,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,60℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶4.66g,纯度:99.91%。
实施例5
将2.29g阿哌沙班和0.55g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶2.24g,纯度:99.91%。
实施例6
将5.90g阿哌沙班和1.40g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶6.57g,纯度:99.86%。
实施例7
将6.60g阿哌沙班和1.58g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶6.38g,纯度:99.88%。
实施例8
将4.59g阿哌沙班和1.43g对苯二酚溶于10mL2,2,2-三氟乙醇,40mL乙腈和10mL水的混合溶剂中,50℃水浴加热搅拌1h,过滤,室温静置挥发析晶得到阿哌沙班-对苯二酚的共晶4.67g,纯度:99.87%。
对比实施例1
将1g的草酸加入20mL丙酮中,搅拌得到澄清溶液后,加入6.4g阿哌沙班,再加入40mL三氟乙醇,在室温下混悬搅拌24小时,抽滤得到白色固体,置于干燥箱内室温真空干燥,得到白色晶体约1.5g,纯度:99.86%。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照中国药典2015版第四部有关稳定性考察的指导方法进行,纯度检测用HPLC法进行检测,具体的检测结果见表3。
表3稳定性试验(45℃/RH75%)
注:本发明实施例制备的阿哌沙班-对苯二酚共晶体具有与实施例1晶型相同的稳定性。
上表实验结果可以看出,在相同的实验条件(45℃/RH75%)下,对比例1晶型和市售的N-1晶型的纯度均有一定程度的降低,而本发明实施例制备的阿哌沙班-对苯二酚共晶体的纯度几乎没有变化,也表明了本发明提供的共晶体就有较好的稳定性。
溶解性实验
方法:分别量取10ml的介质(水、0.1mol/LHCl溶液和pH=6.8的磷酸盐缓冲液)于西林瓶中,加入过量的待测样品,将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时,经0.45μm滤膜过滤,取滤液;在280nm的波长处分别测定吸光度,通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表4阿哌沙班系列晶型在不同介质中的溶解度
注:本发明实施例制备的阿哌沙班-对苯二酚共晶体具有与实施例1晶型相同的溶解性质。
实验结果表明,本发明提供的阿哌沙班-对苯二酚共晶体的溶解度相对于现有晶型有很大的提高,也为制备具有优异溶出特性的阿哌沙班制剂产品提供了一种可供选择的原料。
Claims (10)
1.一种阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其特征在于,所述共晶体使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线粉末衍射图至少在5.9±0.2°、11.8±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、48.2±0.2°处具有特征峰。
2.如权利要求1所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其特征在于,所述共晶体使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、11.8±0.2°、16.3±0.2°、18.1±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、48.2±0.2°、48.9±0.2°有特征峰。
3.如权利要求1所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其特征在于,所述共晶体使用Cu-Kα辐射,以2θ表示的X射线衍射谱图至少在5.9±0.2°、7.5±0.2°、11.8±0.2°、13.7±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.1±0.2°、19.0±0.2°、19.5±0.2°、19.9±0.2°、21.6±0.2°、22.5±0.2°、23.9±0.2°、29.5±0.2°、29.8±0.2°、30.4±0.2°、48.2±0.2°、48.3±0.2°、48.9±0.2°、49.1±0.2°处有特征峰。
4.如权利要求1所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶体,其特征在于,所述共晶体其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。
5.一种权利要求1-5任一项所述的阿哌沙班共晶体的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:将阿哌沙班与对苯二酚溶于混合溶剂,加热混合搅拌,过滤,室温静置挥发析晶,过滤干燥得到阿哌沙班-对苯二酚共晶。
6.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的混合溶剂选自DMSO、乙腈和水的混合溶剂或者2,2,2-三氟乙醇、乙腈和水的混合溶剂。
7.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的阿哌沙班与有机溶剂的质量体积比为38~98mg/mL。
8.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的阿哌沙班与对苯二酚的摩尔比为1:0.8~1.2。
9.如权利要求6所述的制备方法,其特征在于,所述的加热温度为40~60℃。
10.一种药物组合物,其特征在于,所述药物组合物含有本发明所述的阿哌沙班-对苯二酚共晶及其它在药学上可行的组分。
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