CN115073368B - 一种米力农-5-磺基水杨酸晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米力农‑5‑磺基水杨酸晶型。本发明提供了一种新的米力农‑5‑磺基水杨酸共晶，并提供了其制备方法。本发明所述晶型性质优良，可显著增强米力农的溶解性及稳定性，有助于提高口服生物利用度，改善临床疗效，具有很强的成药价值，其制备方法操作简单、易于控制，适于工业化放大。

Description

一种米力农-5-磺基水杨酸晶型
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米力农-5-磺基水杨酸晶型。
背景技术
米力农(milrinone)，化学名为1,6-二氢-2-甲基-6-氧-[3,4-双吡啶]-5-甲腈，分子式为C12H9N3O，分子量为211.22，为白色或类白色结晶性粉末，其结构式如下：
Figure BDA0003397571290000011
米力农最早是由美国Sterling公司研制开发成功的抗心力衰竭药物，1987年首次在美国被FDA批准，1992年在美国正式上市，随后相继在英国、法国、德国、荷兰、比利时等国上市销售。
米力农为磷酸二酯酶抑制剂，为氨力农的衍生物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，适用于常规维持治疗无效的严重充血性心力衰竭患者的短期治疗，疗效比氨力农(amirinone)强10～30倍，耐受性较好，不良反应少。本品的正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(CAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。一般认为是高效、低毒、非洋地黄、非拟交感能的强心药，对缺血性心脏病、扩张型心肌病等所致的严重心衰、肺水肿有显效，优于多巴胺类，不良反应少，不增加心率。因此该药物在治疗充血性心力衰竭(CHF)和外周扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。
但是米力农在水中几乎不溶，因此在制备米力农的制剂产品时，需要加入特殊的辅料来改善其溶解性。现有的制剂方法通常采用加入助溶剂及pH调节剂来改善其水溶性，而且用量较大。因此，助溶剂的安全性和助溶效果尤为重要。比如专利CN9151919A公开了使用盐酸、磷酸、硫酸等无机酸成盐后再制备成冻干制剂的方法；专利CN106361710A公开了一种先在乙醇+丙酮+水的溶剂中析出晶体，再使用乳酸作为pH调节剂制备制剂的方法。但是仍未能彻底解决米力农本身溶解性差和稳定性差的问题，比如采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的氯有可能引发高氯血症，而磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶且代谢能力有限，如果摄入过量D-乳酸，还会引起代谢紊乱甚至酸中毒。
基于以上问题，仅仅依靠制剂技术解决米力农溶解度差和稳定性差的问题，不可避免的会出现辅料和助剂用量过大所带来的临床用药安全隐患。因此，提供一种溶解性好、稳定性好且安全性高的米力农的新晶型，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。
发明内容
针对现有技术提供的米力农溶解性及稳定性较差的缺点，本发明旨在提供一种具有较高溶解性和良好稳定性的米力农新晶体形式，即米力农-5-磺基水杨酸晶型，并提供了一种制备米力农-5-磺基水杨酸晶型的方法，该方法简单、便捷，适合工业化放大。
本发明的具体技术内容如下：
本发明第一方面，提供一种米力农-5-磺基水杨酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在11.9±0.2°、14.2±0.2°、22.0±0.2°、23.9±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.9±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-5-磺基水杨酸晶型，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图至少在8.9±0.2°、10.6±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、23.9±0.2°、24.7±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、29.0±0.2°、36.6±0.2°有特征峰。
优选的，所述的米力农-5-磺基水杨酸共晶使用Cu-Kα辐射，其特征峰具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
优选的，所述的米力农-5-磺基水杨酸晶型，其分子式为C19H15N3O7S，晶体学参数是：triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝8.10700(10)、b＝10.09980(10)、c＝13.32000(10)，α＝67.8090(10)°、β＝88.5750(10)°、γ＝67.2360(10)°，晶胞体积V＝921.745(18)。
本发明第二方面，提供一种制备米力农-5-磺基水杨酸晶型的方法，包括如下步骤：
将米力农和5-磺基水杨酸溶于混合溶剂，搅拌溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥制得米力农-5-磺基水杨酸晶型。
优选地，所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、丙酮和三氟乙醇中的两种或多种，更优选为乙醇、三氟乙醇和丙酮中的两种或多种。
优选地，所述米力农与溶剂的质量体积比(mg/mL)为21.1:0.4～2.8；优选21.1:0.8～1.2。
优选地，所述米力农与5-磺基水杨酸的摩尔比为1：1.0～1.5，优选1：1.1。
优选地，所述的析晶时间为24～80小时。
优选地，所述搅拌在室温下进行。
优选地，所述干燥温度为50～70℃，干燥时间为5～10小时。
所述5-磺基水杨酸不含结晶水，可购买或通过本领域常规方法制得，如可将二水磺基水杨酸，置于真空干燥箱中干燥除水，得到无水的磺基水杨酸。
所述制备方法中所用原料米力农可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品。
本发明第三方面，提供一种米力农-5-磺基水杨酸晶体在制备抗心力衰竭药物方面的用途。
最后，本发明提供一种药物组合物，所述药物组合物含有本发明所述的米力农-5-磺基水杨酸晶型及药学上可接受的其它组份。
优选的，所述药学上可接受的其它组份可以是可联用的药物活性成分和/或药剂学上可接受的辅料成分。
优选的,所述药物组合物的制备方法为:使用标准和常规的技术,使米力农-5-磺基水杨酸晶体与药学上可接受的固体或液体载体结合,以及使之任意地与药学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。
进一步的,所述药物组合物的剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、注射剂和贴剂等。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明首次提供米力农-5-磺基水杨酸晶型，米力农与5-磺基水杨酸形成共晶后显著增强了米力农的溶解性及稳定性，有助于提高口服生物利用度，改善临床疗效，具有很强的成药价值；且其制备方法操作简单，结晶过程易于控制，重现性好，适于工业化生产。
附图说明
图1.米力农-5-磺基水杨酸晶型的PXRD谱图。
图2.米力农-5-磺基水杨酸晶型的ORTEP图。
图3.米力农-5-磺基水杨酸晶型的氢键图。
具体实施方式
晶体结构的确认
本发明所述米力农-5-磺基水杨酸晶型测试中X射线晶体数据在日本理学XtaLABSynergy型号仪器上收集，测试温度293(2)K，用Cu-Ka辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。
测试及解析本发明制备的米力农-5-磺基水杨酸晶型的晶体学数据(如表1)是:triclinic晶系，空间群为P-1，晶胞参数为：a＝8.10700(10)、b＝10.09980(10)、c＝13.32000(10)，α＝67.8090(10)°、β＝88.5750(10)°、γ＝67.2360(10)°，晶胞体积V＝921.745(18)。
表1米力农-5-磺基水杨酸晶型主要晶体学数据
Figure BDA0003397571290000041
本发明的米力农-5-磺基水杨酸晶型的ORTEP图表明，该结晶形式中含有一分子米力农和一分子5-磺基水杨酸，如附图2所示。本发明的米力农-5-磺基水杨酸的氢键图，如附图3所示。依据上述晶体学数据，其对应的X射线粉末衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表2。
表2米力农-5-磺基水杨酸晶型的PXRD峰
Figure BDA0003397571290000042
Figure BDA0003397571290000051
米力农-5-磺基水杨酸共晶的制备
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。实施例中所用材料可按照现有技术中的任何方法进行制备或者购买自市售产品，其中米力农晶体参照专利CN106361710A制备，米力农盐酸盐、米力农甲磺酸盐、米力农磷酸盐和米力农硫酸盐参照CN1951919A制备。
原料二水磺基水杨酸研磨后，置于真空干燥箱中90℃下干燥除水2小时左右，得到无水的磺基水杨酸，用于共晶盐的制备。
实施例1
将211.1mg米力农和234.2mg5-磺基水杨酸溶于5mL甲醇和3mL三氟乙醇的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置24小时挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中50℃下干燥10小时制得米力农-5-磺基水杨酸共晶，收率：89.2％，纯度：99.91％。
实施例2
将211.1mg米力农和257.6mg 5-磺基水杨酸溶于3mL乙醇、3mL三氟乙醇和4ml丙酮的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置2～3天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥8小时制得米力农-5-磺基水杨酸共晶，收率：91.8％，纯度：99.94％。
实施例3
将211.1mg米力农和351.3mg 5-磺基水杨酸溶于8mL正丁醇、10mL乙腈和10ml丙酮的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置3天以上(80小时左右)挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中70℃下干燥5小时制得米力农-5-磺基水杨酸共晶，收率：90.7％，纯度：99.90％。
实施例4
将211.1mg米力农和257.6mg 5-磺基水杨酸溶于5mL乙醇和7ml丙酮的混合溶剂中，常温搅拌至完全溶解，过滤，静置1天挥发析晶，过滤，滤饼在真空干燥箱中60℃下干燥10小时制得米力农-5-磺基水杨酸共晶，收率：91.3％，纯度：99.92％。
稳定性实验
具体的稳定性试验方法参照《中国药典》2020版第四部有关稳定性考察的指导方法进行，纯度检测用HPLC法进行检测，进行3次平行实验，结果取平均值。具体的检测结果见表3。
表3米力农-5-磺基水杨酸晶型在光照、高温及高湿条件下的稳定性试验结果
Figure BDA0003397571290000061
溶解性实验
方法：分别量取10ml的介质(水、0.01mol/LHCl溶液)于西林瓶中，加入过量的待测样品，将西林瓶密封置于25℃恒温水浴中搅拌1小时，经滤膜过滤，取滤液；通过测试标准对照品的吸光度来计算其溶解度。
表4米力农-5-磺基水杨酸晶型在不同介质中的溶解度(mg/mL)
Figure BDA0003397571290000071

Claims (8)

1.一种米力农-5-磺基水杨酸晶型，其特征在于，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在8.9±0.2°、10.6±0.2°、11.9±0.2°、12.8±0.2°、14.2±0.2°、15.3±0.2°、15.9±0.2°、20.8±0.2°、22.0±0.2°、23.9±0.2°、24.7±0.2°、25.8±0.2°、26.1±0.2°、26.4±0.2°、27.4±0.2°、27.9±0.2°、29.0±0.2°、36.6±0.2°处有特征峰。
2.根据权利要求1所述的晶型，其特征在于，其特征峰具有图1所示的X射线粉末衍射图谱。
3.一种权利要求1-2任一所述米力农-5-磺基水杨酸晶型的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将米力农和5-磺基水杨酸溶于混合溶剂，搅拌溶解，过滤，静置，挥发析晶，过滤、干燥制得米力农-5-磺基水杨酸晶型；所述混合溶剂选自甲醇、乙醇、正丁醇、乙腈、丙酮和三氟乙醇中的两种或多种。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶剂选自乙醇、三氟乙醇和丙酮中的两种或多种。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述米力农与溶剂的质量体积比为21.1:0.4~2.8。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述米力农与5-磺基水杨酸的摩尔比为1：1.0~1.5。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述搅拌在室温下进行。
8.一种权利要求1所述的米力农-5-磺基水杨酸晶型在制备抗心力衰竭药物方面的用途。
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Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686126A (zh) * 2005-04-20 2005-10-26 济南百诺医药科技开发有限公司 米力农冻干制剂
CN1951919A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 山东省医学科学院药物研究所 米力农盐的制备方法及其应用
CN101143144A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农冻干粉针注射剂及其制备方法
CN101143844A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农的制备方法
CN105663034A (zh) * 2014-11-17 2016-06-15 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 米力农药物组合物及其制备方法
CN106361710A (zh) * 2016-08-29 2017-02-01 海南合瑞制药股份有限公司 一种乳酸米力农组合物

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20040022820A1 (en) * 2001-11-28 2004-02-05 David Anderson Reversed liquid crystalline phases with non-paraffin hydrophobes

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1686126A (zh) * 2005-04-20 2005-10-26 济南百诺医药科技开发有限公司 米力农冻干制剂
CN1951919A (zh) * 2006-11-10 2007-04-25 山东省医学科学院药物研究所 米力农盐的制备方法及其应用
CN101143144A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农冻干粉针注射剂及其制备方法
CN101143844A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农的制备方法
CN105663034A (zh) * 2014-11-17 2016-06-15 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 米力农药物组合物及其制备方法
CN106361710A (zh) * 2016-08-29 2017-02-01 海南合瑞制药股份有限公司 一种乳酸米力农组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
《Counteranion"s effects on the structures of supramolecular silver coordination compounds of one asymmetric and one biting organic ligands》;Niu, Cao-Yuan;《CrystEngComm》;20090319;第11卷(第7期);全文 *

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