CN105663034A - 米力农药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

一种米力农药物组合物，以L-乳酸或L-苹果酸的一种作为助溶剂和pH值调节剂，采用超滤法进行过滤。本发明所提供的米力农药物组合物可以改善采用无机酸所带来的Cl-过高等引起的高氯血症，以及D-乳酸或乳酸引起代谢紊乱甚至酸中毒。本发明制备米力农药物组合物的工艺，操作简单，可提高用药安全性。

Description

米力农药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物组合物，尤其涉及一种含有有机酸的米力农药物组合物及其制备方法。

背景技术

米力农(milrinone)是人工合成的第2代PDEⅢ抑制药，化学名为2-甲基-6-氧基-1，6-二氢-(3，4′-双吡啶)-5-甲腈，为氨力农的二吡啶衍生物。临床上适用于对洋地黄、利尿剂、血管扩张剂治疗无效或效果欠佳的各种原因引起的急、慢性顽固性充血性心力衰竭。作用机理与氨力农相同，口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。米力农正性肌力作用主要是通过抑制磷酸二酯酶，使心肌细胞内环磷酸腺苷(cAMP)浓度增高，细胞内钙增加，心肌收缩力加强，心排血量增加。而与肾上腺素β1受体或心肌细胞Na+、K+-ATP酶无关。其血管扩张作用可能是直接作用于小动脉所致，从而可降低心脏前、后负荷，降低左心室充盈压，改善左室功能，增加心脏指数，但对平均动脉压和心率无明显影响。米力农的心血管效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，当剂量加大，逐渐达到稳态的最大正性肌力效应时，其扩张血管作用也可随剂量的增加而逐渐加强。

米力农在水中几乎不溶，制成注射液时，助溶剂及pH调节剂用量较大，助溶剂的安全性和助溶效果尤为重要。采用无机酸作为助溶剂，盐酸带入的Cl-有可能引发高氯血症，磷酸、硫酸等助溶效果不佳；有机酸中，乳酸助溶效果较好，但乳酸是消旋体，由L-乳酸和D-乳酸组成，由于人体内只有代谢L-乳酸的酶，如果摄入过量D-乳酸，会引起代谢紊乱甚至酸中毒。

在制备工艺中，由于米力农几乎不溶于水，在大生产过程中，存在所需溶解时间长，溶解不完全，不溶性微粒超标等问题。

现有米力农注射液的制备技术，除热原采用活性炭吸附的方法，而活性炭对米力农的吸附量较大，在活性炭使用量为0.05％，吸附米力农可达到约14％，需过量投料才能保证米力农注射液含量符合规定。过量投料引起生产成本大量增加，且活性炭在吸附热原的同时，本身也会引入过多不明物质，影响产品质量。

发明内容

本发明的一个目的是提供一种米力农药物组合物，通过加入有机酸的技术手段提高米力农的溶解度。

本发明的另一个目的是提供一种米力农药物组合物的制备方法，以减少活性炭除热原过程中对米力农的大量吸附，降低产品的生产制造成本。

本发明提供一种米力农组合物，含有L-乳酸或L-苹果酸，其作为助溶剂及pH值调节剂。L-乳酸的含量为1.90mg/mL～2.80mg/mL，L-苹果酸的含量为1.50mg/mL～3.00mg/mL。

为保证米力农注射液的不溶性微粒及细菌内毒素复核规定，对L-乳酸和L-苹果酸做了以下规定：L-乳酸含甲醇不得超过50ppm，含细菌内毒素应小于5EU/g；L-乳酸中含10μm以上(≥10μm)的微粒不得过3000粒，含25μm以上(≥25μm)的微粒不得过300粒。L-苹果酸含细菌内毒素应小于5EU/g。

本发明提供一种米力农组合物的制备方法，其步骤包括

⑴浓配：

先称取米力农，1g米力农，需相应加入L-乳酸1.90g～2.80g或L-苹果酸1.50g～3.00g，在60℃～80℃条件下搅拌使米力农在L-乳酸或L-苹果酸中充分溶解，形成乳酸米力农或苹果酸米力农；

然后加入适量60℃～80℃的注射用水，相应加入等渗调节剂氯化钠8.5g～9.5g或葡萄糖45g～55g，充分搅拌后，补加注射用水以定容制得浓配液。

⑵除热原：

以截留分子量范围为3,000-10,000道尔顿的滤膜除去热源，可选用的膜材料如：但不仅限于聚砜(PS)、聚丙烯腈(PAN)、聚烯烃(P)和聚偏氟乙烯(PVDF)，这些膜材料单独或组合使用。

⑶稀配：

将浓配液泵入配液罐，补加注射用水至全量，搅拌，循环过滤，检查药液的pH值，必要时用L-乳酸或L-苹果酸溶液调节药液pH值至2.8～3.4范围内，循环过滤20分钟。检查中间体，合格后经0.2μm滤膜精滤。

⑷灌装：

精滤液灌装入安瓿瓶中，规格为5ml或10ml。

⑸灭菌：

温度121℃，时间8～12分钟。

过去人们认为，乳酸是自然界天然存在的有机酸，安全问题是不必担心的；但随着科学技术的发展，人们发现D-乳酸进入人体后，由于人(包括哺乳动物)没有代谢D-乳酸的酶系，无法为人体代谢，过多地摄入会引起血尿酸度的升高，造成代谢紊乱。为此，世界卫生组织(WHO)规定D-乳酸摄入量每天每公斤体重不能超过100m。本发明技术方案相比于现有技术，采用了较安全的L-乳酸(WHO未对其用量作出限制性规定)和L-苹果酸作为助溶剂及pH值调节剂。L-乳酸能被人体完全代谢利用，乳酸按其构型及旋光性可分为L-乳酸、D-乳酸、乳酸(DL-乳酸)三类。由于人体只具有代谢L-乳酸的L-乳酸脱氢酶，因此只有L-乳酸能被人体完全代谢利用。而D-乳酸和乳酸(DL-乳酸)过量摄入则有可能引起代谢紊乱甚至导致中毒。苹果酸分子结构中，有不对称的碳原子，存在左旋L-型、右旋D-型，其中，L-苹果酸可直接进入三羧酸循环，参与人体代谢，为人体内源性物质，安全性好。

在制备工艺中，由于米力农几乎不溶于水，导致在生产过程中，所需溶解时间过长，容易出现溶解不完全等问题。在本发明的技术方案中，L-乳酸和L-苹果酸在60℃～80℃条件下，和米力农充分混合，形成溶解度较好的L-乳酸米力农或L-苹果酸米力农后，再加入注射用水，保证米力农充分溶解。

现有技术中，采用活性炭吸附法除去米力农注射液中的热原较为常见，而活性炭吸附热原的同时，会对米力农产生大量吸附，生产上采取过量投料的方法来补充活性炭吸附量，引起生产成本大量增加，且活性炭在吸附热原的同时，本身也会引入过多不明物质，影响产品质量。在本发明技术方案中，将超滤技术应用于米力农注射液除热原工艺中，采用滤膜材质可选用聚砜(PS)、聚丙烯腈(PAN)、聚烯烃(P)和聚偏氟乙烯(PVDF)的一种或几种，截留分子量范围为3,000-10,000道尔顿。可有效去除热原，保证产品质量。

药用炭对主药吸附情况及采用超滤技术对比情况考察见表1

表1

结果表明，活性炭对米力农吸附量较大，即使活性炭用量在0.03％，吸附量仍约为10％。而采用超滤的方法除热原，可以达到与活性炭除热原相同的效果，并且可以降低米力农投料量，节约生产成本，避免因活性炭本身引入的不明物质。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围中。

本发明所用的试剂若未明确指明，则均购自于西格玛－奥德里奇(Sigma-Aldrich)。

实施例1

处方组成

制备工艺

⑴浓配

先称取米力农1g，加入L-乳酸2.56g(乳酸为折干量计算)，在70℃条件下搅拌5min，使米力农在L-乳酸中充分溶解，形成乳酸米力农。

然后加入适量70℃的注射用水，加入氯化钠9.0g,充分搅拌后，补加注射用水至800ml。

⑵除热原

采用材质为聚偏氟乙烯，截留分子量范围为6000道尔顿的中空纤维膜柱，进行超滤。

⑶稀配

补加注射用水至1000ml，用L-乳酸溶液调节药液pH值至2.8～3.4范围内。检查中间体，合格后经0.2μm滤膜精滤。

⑷灌装

精滤液灌装入安瓿瓶中，规格为5ml或10ml。

⑸灭菌

温度121℃，时间10分钟。

实施例2

处方组成

制备工艺

⑴浓配

A称取米力农1g，加入L-苹果酸2.9g，在70℃条件下搅拌5min，使米力农在L-乳酸中充分溶解，形成苹果酸米力农。

B加入适量70℃的注射用水，加入氯化钠9.0g,充分搅拌后，补加注射用水至800ml。

⑵除热原

采用材质为聚偏氟乙烯，截留分子量范围为6000道尔顿的中空纤维膜柱，进行超滤。

⑶稀配

补加注射用水至1000ml，用L-乳酸溶液调节药液pH值至2.8～3.4范围内。检查中间体，合格后经0.2μm滤膜精滤。

⑷灌装

精滤液灌装入安瓿瓶中，规格为5ml或10ml。

⑸灭菌

温度121℃，时间12分钟。

Claims (9)

1.一种米力农药物组合物，其特征在于含有L-乳酸和L-苹果酸之一种或几种作为助溶剂及pH值调节剂。

2.根据权利要求1所述的米力农药物组合物，其特征在于所述的L-乳酸的含量为1.90mg/mL～2.80mg/mL。

3.根据权利要求1所述的米力农药物组合物，其特征在于所述的L-苹果酸的含量为1.50mg/mL～3.00mg/mL。

4.根据权利要求1所述的米力农药物组合物，其特征在于所述的L-乳酸必须至少达到如下条件之一：

a)含甲醇不得超过50ppm；

b)含细菌内毒素应小于5EU/g；

c)含10μm以上的微粒不得过3000粒，含25μm以上的微粒不得过300粒。

5.根据权利要求1所述的米力农药物组合物，其特征在于所述的L-苹果酸含细菌内毒素应小于5EU/g。

6.一种权利要求1-5之一所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：

先称取米力农，加入L-乳酸或L-苹果酸，在60℃～80℃条件下搅拌使米力农在L-乳酸或L-苹果酸中充分溶解，形成乳酸米力农或苹果酸米力农。

然后，加入适量60℃～80℃的注射用水，充分搅拌后，加入等渗调节剂氯化钠或葡萄糖。

接着，采用超滤方法除热原，所用滤膜材质选自于聚砜、聚丙烯腈、聚烯烃和聚偏氟乙烯之一种或几种，截留分子量范围为3,000-10,000道尔顿。

之后，灌装；

最后，温度121℃，灭菌8～12分钟。

7.根据权利要求6所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于1g米力农，需相应加入L-乳酸1.90g～2.80g或L-苹果酸1.50g～3.00g。

8.根据权利要求6所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于加入所述的氯化钠8.5g～9.5g或葡萄糖45g～55g。

9.根据权利要求6所述的米力农药物组合物的制备方法，其特征在于在除去热原后，将浓配液pH值至2.8～3.4范围内，经0.2μm滤膜精滤。