CN101143844A - 乳酸米力农的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了乳酸米力农的制备方法，属化工和化学医药领域。该方法包括制备4－吡啶基丙酮、1－乙氧基－2－乙酰基－2－(4－吡啶基)乙烯的制备、米力农的制备、乳酸米力农的制备等步骤。本发明合成方法制备的乳酸米力农收率较高，样品纯度高。

Description

乳酸米力农的制备方法
一、技术领域
本发明是化合物乳酸米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3，4’联吡啶]-5-甲腈乳酸盐)的制备方法，属化工和化学医药领域。
二、背景技术
乳酸米力农(Milrinone Lactate)系1，6-二氢-2-甲基-6-氧代-[3，4’联吡啶]-5-甲腈乳酸盐的通用名称，其结构式为：
Figure A20071005384900041
·xC3H6O3(x＝1～4)
分子式：C12H9N3O·xC3H6O3(x＝1～4)
分子量：211.22·x90.08
乳酸米力农(Milrinone Lactate)是一种非强心甙、非儿茶酚胺类的新型强心药，是美国Sterling公司开发的充血性心衰治疗剂，是氨力农(Amrinone)的双毗啶衍生物属于磷酸二酯酶III(PDE III)抑制剂，兼有正性肌力和外周血管扩张作用。其活性是氨力农的10～75倍。乳酸米力农主要适用于充血性心力衰竭的短期静脉内给药，新近研究显示乳酸米力农还可用于心外科体外循环后低心排综合征、解除搭桥血管痉挛、改善心脏原位移植病人心功能及抗炎症反应、改善内脏血流灌注等。
三、发明内容
本发明为乳酸米力农的一种制备方法，探索最佳反应温度、反应时间，而力求得到一种操作简便、成本低、收率高、反应条件易于实现，适于工业化生产的制备乳酸米力农的方法。
本发明采用4-甲基吡啶为原料制备得4-吡啶基)-丙酮，与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合物与入氰乙酰胺环合反应制备得米力农；米力农与乳酸再乙醚条件下制备得乳酸米力农。
本发明采用的有机溶媒是二氯甲烷、甲醇、甲醇钠、DMF、乙醇、丙酮等。
本发明是按照下述方法实现的：
在冰浴条件下，将4-甲基吡啶、三氯化铝和二氯甲烷投入反应瓶中，搅拌溶解后冰盐水降温至-5℃以下，缓慢滴加乙酰氯和二氯甲烷配制的溶液，控制温度-2～-5℃，用时约2.5小时，将反应液减压抽干，加入碱液中，室温搅拌2.5小时，乙醚提取3次，无水硫酸镁脱水后回收溶剂，得深褐色油状物，为4甲基丙酮；将4甲基丙酮与乙酸、乙酸酐的存在下与原甲酸三乙酯反应，经减压浓缩后制备得1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯；与氰乙酰胺发生环合反应，经N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶纯化得到米力农；米力农在乙醚条件下重结晶制备得到乳酸米力农。
具体实施方式
通过以下实验例来说明本发明。
实例：
(1)4-甲基-丙酮的制备在冰浴下将4-甲基吡啶186g、三氯化铝533.5g和二氯甲烷(700ml)投入反应瓶中，搅拌溶解后冰盐水降温至-5℃以下，缓慢滴加乙酰氯和二氯甲烷(400ml)配制的溶液，控制内温-2～-5℃，用时约2.5小时。滴加完毕后，在此温度下继续搅拌2小时，慢慢升至室温，放置过夜，TLC跟踪反应至终点(Rf＝0.7，展开剂：乙腈∶乙醚＝3∶7，高效薄层硅胶板，紫外显色)。将反应液减压抽干，加入碱液中，室温搅拌2.5小时，乙醚提取3次，无水硫酸镁脱水后回收溶剂，得深褐色油状物，将其减压蒸馏，收集132～134℃馏分(15mmHg)得淡黄色油状物143g，收率51％。
(2)1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯的制备
冰浴条件下将4-甲基-丙酮135g及乙酸酐150ml和冰乙酸200ml投入反应瓶中，0℃左右滴加原甲酸三乙酯150ml，慢慢升至50℃，在此温度下继续搅拌1小时，70℃下减压抽干，得深红色油状物为1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯。Rf＝0.40(乙酸乙酯∶甲醇＝4∶1，高效薄层硅胶板，紫外显色。)
(3)米力农的制备
将1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯164g、甲醇750ml和甲醇钠56g投入反应瓶中，搅拌下加入氰乙酰胺92g，将反应液升温至回流，保温4小时，TLC跟踪反应至终点(Rf＝0.6，展开剂：乙腈∶乙酸＝9∶1，高效薄层硅胶板，紫外显色。)。将反应液降至室温，加入冰乙酸，搅拌15分钟，减压回收溶剂，加水500ml，乙酸调pH＝6～6.5，过滤，得浅灰色固体182g，收率88.2％，M.P.>300℃。
(4)米力农的精制
将米力农粗品60g和10％氢氧化钠溶液300ml加入反应瓶中，搅拌至完全溶解，加入活性炭5g，室温搅拌45min，过滤，滤饼用50ml水洗两次，合并滤液洗液用0.5mol/L盐酸调pH＝6.0～6.5，搅拌15min，过滤所得结晶体，少量无水乙醇洗涤，40～45℃减压烘干，得淡黄色结晶体56g，M.P.>300℃。将所得结晶体和DMF搅拌下加热至80℃，趁热过滤，室温析晶，过滤所得结晶体，少量无水乙醇洗涤，40～45℃减压烘干，得类白色结晶体54g，M.P.>300℃，含量>99％。
(5)乳酸米力农的制备
将米力农50g和90％的乳酸102g投入反应瓶中，加热至完全溶解，降至室温，加入丙酮420ml，过滤，少量丙酮洗，合并滤液洗液，加入乙醚600ml，冰浴下搅拌过夜，过滤，少量乙醚洗，得类白色结晶体82g，收率83％。

Claims (5)

1.一种合成乳酸米力农的方法，其特征在于该方法包括以下步骤：
(1)在冰浴条件下以4-甲基吡啶为起始原料制备4-吡啶丙酮；
(2)1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯的制备：冰浴条件下将4-吡啶丙酮与原甲酸三乙酯发生缩合反应制得1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯；
(3)米力农的制备：将所制得的1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯与氰基乙酰胺发生环合反应制得1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4-双吡啶]-5-甲腈(米力农)；
(4)乳酸米力农的制备：将所制得的米力农与乳酸投入反应瓶中，升温至完全溶解，加入丙酮，过滤，少量丙酮洗，合并滤液洗液，加入乙醚，冰浴下搅拌过夜，过滤，少量乙醚洗，制得乳酸米力农。
2.如权利要求1所述的合成乳酸米力农的方法，其特征在于该方法步骤(1)中取4-甲基吡啶2摩尔份，置一反应瓶中，分别加入三氯化铝2-4摩尔份和二氯甲烷400-700ml，搅拌溶解后冰盐水降温至-5℃以下，缓慢滴加乙酰氯和二氯甲烷(400ml)配制的溶液，控制温度-2～-5℃，约2.5小时。滴加完毕，在此温度下继续搅拌2小时，慢慢升至室温，放置过夜，将反应液减压抽干，加入碱液中，室温搅拌2.5小时，乙醚提取3次，无水硫酸镁脱水后回收溶剂，得深褐色油状物，将其减压蒸馏，收集132～134℃馏分(15mmHg)得淡黄色油状物为4-吡啶丙酮。
3.如权利要求1所述的合成乳酸米力农的方法，其特征在于该方法步骤(2)中在冰浴下将4-吡啶丙酮及乙酸酐和冰乙酸投入反应瓶中，0℃左右滴加原甲酸三乙酯，慢慢升至50℃，在此温度下继续搅拌1小时，70℃下减压抽干，得深红色油状物为1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯。
4.如权利要求1所述的合成乳酸米力农的方法，其特征在于该方法步骤(3)中将1-乙氧基-2-乙酰基-2-(4-吡啶基)乙烯、甲醇和甲醇钠投入反应瓶中，搅拌下加入氰乙酰胺，将反应液升温至回流，保温4小时，将反应液降至室温，加入冰乙酸，搅拌15分钟，减压回收溶剂，加水，乙酸调pH＝6～6.5，过滤，得浅灰色固体为米力农。
5.如权利要求1所述的合成乳酸米力农的方法，其特征在于该方法步骤(4)中将米力农和乳酸投入反应瓶中，加热至完全溶解，降至室温，加入丙酮，过滤，少量丙酮洗，合并滤液洗液，加入乙醚，冰浴下搅拌过夜，过滤，少量乙醚洗，得类白色结晶体为乳酸米力农。
制得的乳酸米力农化学结构为：
Figure A2007100538490003C1
本发明乳酸米力农的合成方法，制备的乳酸米力农纯度可达99％以上。
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Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558044A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 方晏燕 米力农的结晶方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法
CN103804288A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 四川新斯顿制药有限责任公司 一种米力农的合成方法
CN103965101A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN104387320A (zh) * 2014-09-28 2015-03-04 湖州展望药业有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN105777626A (zh) * 2014-12-18 2016-07-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 米力农的制备方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN106632025A (zh) * 2016-11-30 2017-05-10 湖州恒远生物化学技术有限公司 一种米力农的制备方法
CN111484450A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 上海隆盛化工有限公司 一种医药中间体米力农制备方法
CN111718295A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN111718292A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农中间体化合物
CN112300070A (zh) * 2020-09-22 2021-02-02 江苏联环药业股份有限公司 一种米力农的纯化方法
CN115057814A (zh) * 2021-12-07 2022-09-16 山东新时代药业有限公司 一种米力农苹果酸盐晶体
CN115073368A (zh) * 2021-12-07 2022-09-20 山东新时代药业有限公司 一种米力农-5-磺基水杨酸晶型

Cited By (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102558044A (zh) * 2011-12-29 2012-07-11 方晏燕 米力农的结晶方法
CN103804288A (zh) * 2012-11-12 2014-05-21 四川新斯顿制药有限责任公司 一种米力农的合成方法
CN103664773A (zh) * 2013-12-18 2014-03-26 南京易亨制药有限公司 米力农的制备方法和精制方法
CN103965101A (zh) * 2014-05-21 2014-08-06 合肥久诺医药科技有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN104387320A (zh) * 2014-09-28 2015-03-04 湖州展望药业有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN105777626A (zh) * 2014-12-18 2016-07-20 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 米力农的制备方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN106632025A (zh) * 2016-11-30 2017-05-10 湖州恒远生物化学技术有限公司 一种米力农的制备方法
CN111484450A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 上海隆盛化工有限公司 一种医药中间体米力农制备方法
CN111718295A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN111718292A (zh) * 2019-03-20 2020-09-29 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农中间体化合物
CN111718295B (zh) * 2019-03-20 2023-05-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN111718292B (zh) * 2019-03-20 2023-05-02 鲁南制药集团股份有限公司 一种米力农中间体化合物
CN112300070A (zh) * 2020-09-22 2021-02-02 江苏联环药业股份有限公司 一种米力农的纯化方法
CN115057814A (zh) * 2021-12-07 2022-09-16 山东新时代药业有限公司 一种米力农苹果酸盐晶体
CN115073368A (zh) * 2021-12-07 2022-09-20 山东新时代药业有限公司 一种米力农-5-磺基水杨酸晶型
CN115073368B (zh) * 2021-12-07 2022-12-27 山东新时代药业有限公司 一种米力农-5-磺基水杨酸晶型

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