CN103804288A - 一种米力农的合成方法 - Google Patents

一种米力农的合成方法 Download PDF

Info

Publication number
CN103804288A
CN103804288A CN201210447673.2A CN201210447673A CN103804288A CN 103804288 A CN103804288 A CN 103804288A CN 201210447673 A CN201210447673 A CN 201210447673A CN 103804288 A CN103804288 A CN 103804288A
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
milrinone
milirinone
present
synthetic method
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201210447673.2A
Other languages
English (en)
Inventor
袁仕云
庄慧祥
舒勇
蔡孙均
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SICHUAN XINSIDUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
SICHUAN XINSIDUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SICHUAN XINSIDUN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical SICHUAN XINSIDUN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201210447673.2A priority Critical patent/CN103804288A/zh
Publication of CN103804288A publication Critical patent/CN103804288A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/84—Nitriles
    • C07D213/85—Nitriles in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种米力农的合成方法，属于化工和化学医药领域。该方法采用4-甲基吡啶为原料与乙酸酐发生乙酰化反应，乙酰化物不经过纯化直接与原甲酸三乙酯发生缩合，缩合物再与丙二腈在无水乙醇条件下发生环合反应得到米力农。其特点在于采用了从相对简单易得的原料出发，不经中间体的分离、纯化，直接获得结构复杂的分子的方法。以本发明合成制备的米力农收率高，样品纯度高。米力农是重要的化工产品，可用作强心类药物等。

Description

一种米力农的合成方法
技术领域
本发明是对化合物米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-双吡啶]-5-甲腈)的制备方法，属于化工和化学医药行业。
背景技术
米力农(Milirinone)系-1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4′-双吡啶]-5-甲腈的通用名，其结构式为
Figure BSA00000803377900011
米力农是磷酸二酯酶III(PDEIII)抑制剂，为氨力农的同类药物，作用机理与氨力农相同。口服和静注均有效，兼有正性肌力作用和血管扩张作用。但其作用较氨力农强10～30倍。耐受性较好。因此，该药自1987年美国上市以来，已有多家公司通过多条路线完成了米力农的制备。但是普遍存在合成路线复杂、原材料价格昂贵、设备要求高、收率低等缺点。最常用来制备米力农的方法是：首先以1-(4-吡啶基)-2-丙酮与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应制备1-(4-吡啶基)-2-(二甲胺基)-乙烯基甲基酮，该产物经索氏提取器提取、纯化后，在甲醇钠-DMF体系中与α-氰基乙酰胺反应，制备米力农。
发明内容
本发明意在通过简化的工艺流程，探索发现最佳的反应溶剂、反应时间、反应温度，力求找到一种收率高、成本低、操作简单、原料易得，适合在工业化生产中实现的制备米力农的方法。
本发明采用4-甲基吡啶为原料制备得到1-(4-吡啶基)-2-丙酮，与原甲酸三乙酯发生缩合，缩合物在乙醇条件下与丙二腈发生环合反应制备得到米力农。
本发明的溶媒是采用的乙醇体系，代替了原来工艺中的四氢呋喃和甲醇钠-DMF体系。
本发明是按照下述方法实现的：
将4-甲基吡啶与乙酸酐投入反应瓶中，浓硫酸作为催化剂滴加入瓶内，控制温度低于50℃，滴完升温至70～80℃反应，TLC监控反应。然后慢慢滴加乙醇，控制温度低于50℃，加毕升温回流，反应完全后，冷却至20～40℃，加入氢氧化钠中和硫酸，65℃减压除去乙醇，得到深褐色油状物为1-(4-吡啶基)-2-丙酮：IR(KBr)σ：1720(C＝O)、1600(C5H5N)、1465(CH2)、1373cm-1。1H-NMR(CDCl3)δ：8.7～8.8(m，2H，Py-H)、7.3～7.4(m，2H，Py-H)、3.87(s，2H，CH2)、2.22(s，3H，CH3)。将1-(4-吡啶基)-2-丙酮在乙酸酐和乙酸存在的条件下加入原甲酸三乙酯与之反应，经减压浓缩后制得1-乙氧基-2-(4-吡啶基)乙烯基甲基酮，再在乙醇存在的条件下加入丙二腈，加热回流，发生环合反应，最后经过0.08～0.12倍量的活性炭脱色、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)重结晶得到米力农：IR(KBr)σ：2223(C≡N)、1661(C＝O)、1596(C5H5N)、1448(C5H5N)cm-1。1H-NMR(DMSO-d6)δ：12.86(s，1H，N-H)、8.62(d，2H，Py-H)、7.43(d，2H，Py-H)、2.33(d，3H，CH3)。
Figure BSA00000803377900021
采用廉价易得的原甲酸三乙酯与1-(4-吡啶基)-2-丙酮反应，反应物无须提纯，即可直接溶于乙醇中与丙二腈反应制备米力农，简化了操作，减少了污染。
本发明革除了价格昂贵的N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛，以原甲酸三乙酯为缩合反应物，降低了成本，所得产物也无须提纯，直接与丙二腈在无水乙醇的条件下反应制得米力农，简化了工艺过程。
①本工艺采用了在一个反应瓶内完成所有的反应，中间体不经纯化直接用于米力农的合成，简化了操作，可控性加强，减少了污染；②原料4-甲基吡啶、原甲酸三乙酯价格便宜易得；③完善了以乙醇体系替代国外工艺路线中的甲醇钠-DMF体系，降低了生产成本以及生产环境；④反应总收率为55～60％，高于已有技术52.9％的收率，适宜于工业化生产。
具体实施方式
通过以下实验例来说明本发明。
实例1：
取4-甲基吡啶192g、醋酸酐662g、浓硫酸1.5ml置于一三口烧瓶中，安放温度计，搅拌，加热升温到75℃4小时，降温加入无水乙醇850ml，回流2小时，减压浓缩。接着依次加入原甲酸三乙酯163g、乙酸酐184g、冰醋酸150ml，保持瓶内温度50℃，反应2.5小时，减压浓缩后再依次加入无水乙醇1000ml、丙二腈54.2g，加热回流。常温条件下用碱溶液溶解，活性炭脱色，过滤，并用纯化水浸洗两次，冰醋酸调pH＝6.5～7.0，抽滤干，干燥得粗产品288g，后用DMF重结晶，收集米力农精制品254g，收率为58.3％。
实例2：
取4-甲基吡啶145g、醋酸酐500g、浓硫酸1.2ml置于一三口烧瓶中，安放温度计，搅拌，加热升温到75℃4小时，降温加入无水乙醇650ml，回流2小时，减压浓缩。接着依次加入原甲酸三乙酯115g、乙酸酐140g、冰醋酸115ml，保持瓶内温度50℃，反应2.5小时，减压浓缩后再依次加入无水乙醇800ml、丙二腈40.9g，加热回流。常温条件下用碱溶液溶解，活性炭脱色，过滤，并用纯化水浸洗两次，冰醋酸调pH＝6.5～7.0，抽滤干，干燥得粗产品216g，后用DMF重结晶，收集米力农精制品188g，收率为57.2％。
实例3：
取4-甲基吡啶950g、醋酸酐3350g、浓硫酸8ml置于一反应瓶中，安放温度计，搅拌，加热升温到75℃4小时，降温加入无水乙醇4250ml，回流2小时，减压浓缩。接着依次加入原甲酸三乙酯815g、乙酸酐920g、冰醋酸750ml，保持瓶内温度50℃，反应2.5小时，减压浓缩后再依次加入无水乙醇5000ml、丙二腈270g，加热回流。常温条件下用碱溶液溶解，活性炭脱色，过滤，并用纯化水浸洗两次，冰醋酸调pH＝6.5～7.0，抽滤干，干燥得粗产品1418g，后用DMF重结晶，收集米力农精制品1241g，收率为57.6％。

Claims (5)

1.一种以4-甲基吡啶为原料与乙酸酐发生乙酰化反应，乙酰物不经过纯化直接与原甲酸三乙酯发生缩合反应，缩合物也不经过纯化直接与丙二腈发生环合反应制得米力农(1，6-二氢-2-甲基-6-氧-[3，4’-双吡啶]-5-甲腈)的方法，其特征在于采用“一锅法”工艺，中间产物不经过纯化。 
2.根据权利要求1所述的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应中的乙酰化采用乙酸酐为酰化试剂，反应制备温度为70～80℃，反应所需时间10～15h。 
3.根据权利要求1所述的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应中的缩合反应温度为45～55℃，反应所需时间为2～4h。 
4.根据权利要求1所述的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应中的环合反应温度为60～80℃，反应所需时间为4～6h。 
5.根据权利要求1所述的米力农的合成方法，其特征在于本发明反应采用“一锅煮”，中间产物不经纯化，最后直接分离纯化。 
CN201210447673.2A 2012-11-12 2012-11-12 一种米力农的合成方法 Pending CN103804288A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210447673.2A CN103804288A (zh) 2012-11-12 2012-11-12 一种米力农的合成方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201210447673.2A CN103804288A (zh) 2012-11-12 2012-11-12 一种米力农的合成方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN103804288A true CN103804288A (zh) 2014-05-21

Family

ID=50701727

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201210447673.2A Pending CN103804288A (zh) 2012-11-12 2012-11-12 一种米力农的合成方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN103804288A (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387320A (zh) * 2014-09-28 2015-03-04 湖州展望药业有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN106632025A (zh) * 2016-11-30 2017-05-10 湖州恒远生物化学技术有限公司 一种米力农的制备方法
CN111484450A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 上海隆盛化工有限公司 一种医药中间体米力农制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413127A (en) * 1982-05-24 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
DD274620A1 (de) * 1988-08-02 1989-12-27 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von reinem 3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on
CN101143844A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4413127A (en) * 1982-05-24 1983-11-01 Sterling Drug Inc. Preparation of 1,2-dihydro-6-(lower alkyl)-2-oxo-5-(pyridinyl)nicotinonitriles
DD274620A1 (de) * 1988-08-02 1989-12-27 Dresden Arzneimittel Verfahren zur herstellung von reinem 3-cyan-6-methyl-5-(pyrid-4-yl)-1,2-dihydro-pyrid-2-on
CN101143844A (zh) * 2007-01-16 2008-03-19 张刘森 乳酸米力农的制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
刘启明，等: "磷酸二酯酶抑制剂米力农的合成和结构鉴定", 《华中科技大学学报（医学版）》 *
咸玉芳: "I. 米力农的合成工艺研究 II. 三甲硅基在有机合成中的应用", 《南京师范大学硕士学位论文》 *
张为革，等: "1-(4-吡啶基)-2-丙酮的新合成方法", 《沈阳药科大学学报》 *
陈双伟，等: "米力农的合成工艺改进", 《中国药物化学杂志》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104387320A (zh) * 2014-09-28 2015-03-04 湖州展望药业有限公司 一种高纯度米力农的制备方法
CN106243032A (zh) * 2016-07-20 2016-12-21 扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司 一种米力农的制备方法
CN106632025A (zh) * 2016-11-30 2017-05-10 湖州恒远生物化学技术有限公司 一种米力农的制备方法
CN111484450A (zh) * 2019-01-28 2020-08-04 上海隆盛化工有限公司 一种医药中间体米力农制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103804288A (zh) 一种米力农的合成方法
CN112010817A (zh) 一种制备四嗪类化合物的方法及其应用
CN103342649A (zh) 3-氨基-2,4,6-三硝基二苯乙烯类化合物及其制备方法
CN102146113B (zh) 一种16α-羟基泼尼松龙合成方法
CN105732619A (zh) 一种5,6,7,8-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶类化合物的合成方法
CN106892860A (zh) 一种艾乐替尼中间体的制备方法
JP7205059B2 (ja) エボジアミンの製造方法
CN102127014B (zh) 一种氮杂菲酮化合物及其制备方法
CN105622493B (zh) 一种烯胺酮和醛串联反应合成全取代吡啶类化合物的方法
CN101519407A (zh) 一种可具有取代基的环酸酐的合成方法
CN103992278A (zh) 一种胞嘧啶的合成方法
CN110092751B (zh) 一种2-烃基喹啉的合成方法
CN108383754B (zh) 一类芳基肟脂化合物的制备方法和应用
Zeng et al. Synthesis of Acetamides from Aryl Amines and Acetonitrile by Diazotization under Metal-Free Conditions
CN106632077B (zh) 一种2-氨基-4-溴嘧啶的制备方法
CN108440378B (zh) 一种室温下碘-双氧水促进的3-氨基-2-吲哚酮衍生物的制备方法
CN112457243B (zh) 7-溴-5-甲氧基喹啉的合成方法
Duan et al. A Facile Approach for Synthesis of Benzofuro [2, 3‐c] pyridines via Intramolecular Cascade Annulations
EP3026047A1 (en) Method for producing heterocyclic compound
CN110746369B (zh) 一种合成4-酰胺基异恶唑的方法
CN101215312A (zh) 一种3α,5-环-5α-豆甾-6-酮的亲环境性合成方法
CN113636968B (zh) 一种3-酰基吡咯类化合物的合成方法
CN109608434A (zh) 一种来那度胺的制备方法
CN108610271A (zh) 一种α-甲基烯酮及其合成方法
CN107245052A (zh) 一种阿扎那韦制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20140521