CN107245052A - 一种阿扎那韦制备方法 - Google Patents

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杜姗姗
徐嘉
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Abstract

本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿扎那韦制备方法，所述阿扎那韦制备方法以羰基二咪唑为催化剂，大大降低了催化成本，反应条件温和，在室温下即可反应，降低能耗，能够适应工业化生产；结合本发明确定的原料和催化剂的摩尔比，反应转化率高，产品得率高；通过使用无水乙醇和水的混合溶剂对阿扎那韦粗品重结晶，联用脱色剂，最后得到的产品纯度达到99.5％及以上，纯化方法简单低刺激，整体得率在82％以上，适用于工业化生产。

Description

一种阿扎那韦制备方法
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及一种阿扎那韦制备方法。
背景技术
阿扎那韦的分子式为C38H52N6O7，分子量为704.87，化学名称是 3,12-双(1,1-二甲基乙基)-8-羟基-4,11-二氧-9-(苯基甲基)6-[(4-(2-吡啶基)苯基)甲基)二甲基酯，是由美国百时美-施贵宝公司研制的一种新型 HIV-1蛋白酶抑制剂，其结构式如下：
阿扎那韦硫酸盐于2003年6月20日和2004年3月2日分别在美国和欧洲上市，商品名为锐艾妥(Reyataz)。N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷是阿扎那韦的两个主要片段。
路线1(专利US5849911)以N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(3)为原料、N,N-二甲基甲酰胺为溶剂、O-(1,2-二氢-2-氧-1-吡啶基)-N,N,N'N'- 四甲基脲四氟硼酸盐(TPTU)为催化剂，反应合成阿扎那韦(1)，但是该方法使用的催化剂TPTU价格昂贵，且在后续的纯化过程中不易去除，容易残留在阿扎那韦(1)中。
路线2(organic process Research Developement，2002，6，323-328) 仍然以N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2)和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷(3)为原料，改用二氯甲烷为溶剂，EDCI、HOBt和DIPEA为催化剂合成阿扎那韦，该方法中催化剂成本降低，但是HOBt属于易燃易爆类试剂，不适合工业化生产操作。
路线3(专利CN102911113A)以3-(二乙氧基磷酰氧基)-1,2,3-苯并三嗪-4-酮(DEPBT)为催化剂，催化N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸(2) 和1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷 (3)合成阿扎那韦(1)，使用该方法制备阿扎那韦，转化率低，副产物多且不易分离。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种阿扎那韦制备方法，以羰基二咪唑(CDI)为催化剂，大大降低了合成阿扎那韦的成本，经济环保，得率高，采用简单易操作的纯化方法，产品纯度高。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：
(1)缩合反应：将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和催化剂溶于有机溶剂得混合体系，向混合体系中加入1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，反应6-8h，加入大量水，过滤，得阿扎那韦粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的阿扎那韦粗品溶于无水乙醇和水的混合溶液，加热至60℃，加入脱色剂搅拌脱色，保温20min后冷却至20-30℃，搅拌5h后过滤，干燥滤饼，得阿扎那韦。
进一步的，所述有机试剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的比例(ml: 1g)范围为10-30。
进一步的，所述有机试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
进一步的，所述催化剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的摩尔比为 1.2-1.5:1.0，所述N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的摩尔比为1.0: 0.5-0.4。
进一步的，所述催化剂为羰基二咪唑。
进一步的，所述步骤(1)的反应温度范围为20-50℃。
进一步的，所述无水乙醇和水的体积比是1:1。
进一步的，所述脱色剂选自活性炭、酸性白土或硅藻土，优选为活性炭。
由于采用上述的技术方案，本发明的有益如下：
本发明以羰基二咪唑(CDI)为催化剂，大大降低了合成阿扎那韦的成本，与现有技术中的催化剂相比，羰基二咪唑(CDI)价格最低；同时，使用羰基二咪唑(CDI)作为催化剂，反应条件温和，在室温下即可反应，降低能耗，能够适应工业化生产；结合本发明确定的原料和催化剂的摩尔比，反应转化率高，产品得率高。
纯化方法简单易操作、刺激性小，以水和无水乙醇的混合溶剂配合脱色剂对阿扎那韦粗品进行重结晶，得到的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在82％以上。
附图说明
图1是本发明的反应流程示意图；
图2是本发明阿扎那韦的HPLC谱图；
其中，图2中的主峰为目标产品阿扎那韦，目标产品阿扎那韦的纯度为99.803％。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：
(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑19.5g(120mmol)加入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入14.5g(40mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；
(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色 20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得23.2g目标产物阿扎那韦，收率为82.5％，纯度为99.7％(HPLC面积归一化法)。
实施例2：
一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：
(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑21.9g(135mmol)加入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入16.3g(45mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；
(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色 20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得24.7g目标产物阿扎那韦，收率为84.4％，纯度为99.5％(HPLC面积归一化法)。
实施例3：
一种阿扎那韦制备方法，包括以下步骤：
(1)在20℃下，将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸18.9g(100mmol)和羰基二咪唑24.3g(150mmol)加入500ml N,N-二甲基甲酰胺中，搅拌反应3h，然后加入18.1g(50mmol)1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基 -5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，继续反应6-8h，反应结束后，向反应液中加入1000ml水，大量固体析出，过滤，留滤饼，得阿扎那韦粗品；
(2)将阿扎那韦粗品加入到100ml水和100ml无水乙醇的混合溶液中，加热至60℃使阿扎那韦粗品溶解，加入0.5g活性炭，搅拌脱色 20min，过滤除去脱色剂，滤液自然冷却至20-30℃，搅拌5h，静置，大量固体析出，过滤，50℃下真空下干燥滤饼，得29.6g目标产物阿扎那韦，收率为84.0％，纯度为99.8％(HPLC面积归一化法)。
通过本发明制备得到的阿扎那韦，催化成本低，反应条件温和，纯化方法简单低刺激，纯化后的产品纯度达到99.5％及以上，整体得率在82％以上。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (8)

1.一种阿扎那韦制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)缩合反应：将N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸和催化剂溶于有机溶剂得混合体系，向混合体系中加入1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷，反应6-8h，加入大量水，过滤，得阿扎那韦粗品；
(2)纯化方法：将步骤(1)制得的阿扎那韦粗品溶于无水乙醇和水的混合溶液，加热至60℃，加入脱色剂搅拌脱色，保温20min后冷却至20-30℃，搅拌5h后过滤，干燥滤饼，得阿扎那韦。
2.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述有机试剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的比例(ml:1g)范围为10-30。
3.如权利要求1或2所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述有机试剂为N,N-二甲基甲酰胺。
4.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述催化剂与N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸的摩尔比为1.2-1.5:1.0，所述N-甲氧羰基-L-叔亮氨酸与1-[4-(吡啶-2-基)-苯基]-4(S)-羟基-5(S)-2,5-二氨基-6-苯基-2-氮杂己烷的摩尔比为1.0:0.5-0.4。
5.如权利要求1或4所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述催化剂为羰基二咪唑。
6.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述步骤(1)的反应温度范围为20-50℃。
7.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述无水乙醇和水的体积比是1:1。
8.如权利要求1所述的阿扎那韦制备方法，其特征在于，所述脱色剂选自活性炭、酸性白土或硅藻土，优选为活性炭。
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