CN105622707A

CN105622707A - 一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法

Info

Publication number: CN105622707A
Application number: CN201610100582.XA
Authority: CN
Inventors: 高颖
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2016-02-24
Filing date: 2016-02-24
Publication date: 2016-06-01

Abstract

本发明公开了一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法，用纯度≥98%的18β-H甘草次酸作为原料，用强碱作为催化剂，在极性有机溶剂中反应，经纯化即可得到纯度＞98%（HPLC），总收率达到＞68%的18α-H甘草次酸，其中18β-H甘草次酸的转化率≥73%。本发明生产成本低，工艺技术简化，过程容易控制；拓展了原料范围，常压下生产，无需耐压容器，对设备要求较低。

Description

一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法

技术领域

本发明属于医药原料技术领域，具体涉及18α-H甘草次酸的一种制备方法。

背景技术

甘草是一种常用中药。对它的提取及深加工中，甘草次酸是它的系列产品之一。甘草的提取及深加工产品广泛应用于医药、烟草、食品等领域。其主要成分甘草酸具有促肾上腺皮质激素样作用，可用于解毒、抗炎、镇咳、抗肿瘤等。甘草次酸是甘草酸的苷元。在人体中，甘草酸经胃酸水解或经肝中β-葡萄糖醛酸酶分解就形成了甘草次酸。甘草酸的药理作用主要是甘草次酸的作用。近年来的药理研究发现，甘草酸和甘草次酸的衍生物具有抗炎、抗溃疡、抗过敏、抗病毒、降血脂、镇咳、平喘、祛痰等作用，还可用于防治病毒性肝炎、高血脂症和癌症等疾病。有研究表明，不仅18β-H甘草次酸有上述的药理作用，而且18α-H甘草次酸也有很好的药理作用，有人已经将18α-H甘草酸二铵盐制成了抗肝炎药物。

中国专利CN201310274413.4公开了18α-H甘草次酸的纯化方法，但它是以18α-H甘草酸二铵盐为原料，经过加入矿酸，水解便可以得到18α-H甘草次酸。用该方法的原料就受到很大限制，因为18α-H甘草酸的生产和纯化是比较复杂和麻烦的过程；生产过程中常常需要耐压容器，反应温度也比较高，对设备也有一定的特出要求；水解条件如果控制不好，很容易发生甘草次酸的异构化反应。例如，文献报道水解后检出了18α-H甘草次酸、18β-H甘草次酸甲酯、甘草次酸脱水产物及其甲酯等。另外，用甘草酸钾盐或铵盐水解制备甘草次酸，原料成本较高。人们多采用氯仿溶解粗甘草次酸，经过设备和技术要求较高的氧化铝或聚酰胺吸附柱层析分离，才能制得纯甘草次酸，工艺技术复杂，生产量也受到限制。

中国专利ZL201010183738.8公开了生产高纯度18β-H甘草次酸的工艺。该工艺大幅度的降低了18β-H甘草次酸生产成本；为用18β-H甘草次酸直接生产18α-H甘草次酸创造了很好的条件。

我国是甘草的主要生产和出口国，开展甘草的深加工和综合利用，具有重要意义。

发明内容

本发明提供一种原料易得、工艺技术简化、过程容易控制、成本低廉的18α-H甘草次酸的制备方法。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：

一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法，用纯度≥98%的18β-H甘草次酸作为原料，用强碱作为催化剂，在反应用极性有机溶剂中反应，常压下，加热回流，使得18β-H甘草次酸的18位碳的构型转化，再经中和、静置、结晶、分离、用洗涤用极性有机溶剂热洗涤两次，再在反应用极性有机溶剂中重结晶，干燥后即可得到纯度≥98%的18α-H甘草次酸。

其具体步骤为：

（1）用0.1mol的98%的18β-甘草次酸在200ml～500ml的反应用极性有机溶剂中，催化剂用0.5～2.0mol强碱，在加热回流的状态下，搅拌至样品溶解，继续回流反应5～28小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH为2～5，此时得到混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，洗涤至pH为6～7、抽干得到粗产品；

（2）将所述粗产品加入300ml反应用极性有机溶剂中，加热回流0.5～1.5小时，然后降温、抽滤，用用洗涤用极性有机溶剂冲洗滤饼，抽干溶剂；重复上述操作，干燥后可得白色粉状产物18α-甘草次酸，纯度可达≥98%。

上述白色粉状产物用600ml～2000ml反应用极性有机溶剂重结晶，得到纯度≥99%的18α-H甘草次酸。

进一步的：

所述的强碱优选氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

所述反应用极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或二甘醇。

所述洗涤用极性有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁醇或异丁醇。

本发明直接用成本较低的高纯度的18β-H甘草次酸(纯度≥98%，HPLC)作为原料制得的18α-H甘草次酸，纯度可达＞98%（HPLC），总收率达到＞68%，其中18β-H甘草次酸的转化率为≥73%。该产物再在极性有机溶剂中重结晶，得到纯度可达＞99%的18α-H甘草次酸（HPLC）。

本发明是原料易得、工艺技术简化、过程容易控制、成本低廉的18α-H甘草次酸的制备方法。

具体实施方式：

实施例1：

在500ml反应瓶中，把47.0g（0.1mol）18β-H甘草次酸（98%HPLC）加入到200ml正丁醇的氢氧化钠溶液(44.0g氢氧化钠及35ml水配制的碱液混入正丁醇）中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应11小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH≈3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，至洗涤液pH≈6后抽干备用。

将上述抽干后的滤饼加300ml95%乙醇在500ml反应瓶中加热回流0.5～1.5小时，然后降温至40℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物重复再用300ml95%乙醇加热回流30分钟，再降温至50℃后抽滤，50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂，经干燥可得白色粉状产物18α-H甘草次酸32.1g，纯度≥98%（HPLC），收率＞68%，熔点为310.7～312.2℃。

再将所得白色粉状产物用600ml95%乙醇重结晶，该晶体经干燥后可得白色晶体状产物18α-H甘草次酸21.1g纯度≥99.5%（HPLC）。另外，将上述两次95%乙醇热洗液蒸干后，还可得甘草次酸混合物共9.8g，其中18α-H甘草次酸26.5%，18β-H甘草次酸52%。

实施例2：

在500ml反应瓶中，把47.0g（0.1mol）18β-H甘草次酸（98%HPLC）加入到200ml乙醇的碱液56g氢氧化钾（91%）及30ml水配制的碱液混入乙醇中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应16小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓硫酸至反应液pH≈3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗至洗涤液pH≈6，抽干。

将上述抽干后的滤饼加300ml95%乙醇，在500ml三口瓶中加热回流30分钟，之后降温至40℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物继续用300ml95%乙醇加热回流30分钟，然后降温至50℃后抽滤，50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂后干燥，可得白色粉状产物18α-甘草次酸24.4g，纯度≥98.0%（HPLC），收率52%。熔点为310.4～312.0℃。

实施例3：

在500ml反应瓶中，把47.0g（0.1mol）18β-H甘草次酸（98%HPLC）加入到400ml二甘醇的碱液(80g氢氧化钠及30ml水配制的碱液混入乙醇)中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应5小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH≈3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗至洗涤液pH≈6，抽干。

将上述抽干后的滤饼加300ml95%乙醇，在500ml三口瓶中加热回流30分钟，然后降温至40℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物继续用300ml95%乙醇加热回流30分钟，再降温至50℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂后干燥，可得白色粉状产物18α-甘草次酸28.7g，纯度≥98.0%（HPLC）。，收率＞61%，熔点为311.0～312.5℃。

实施例4：

在500ml反应瓶中，把47.0（0.1mol）18β-H甘草次酸（98%HPLC）加入到200ml叔丁醇钾的溶液（35g金属钾加到叔丁醇中回流至金属钾完全溶解）中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应8小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH≈3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，至洗涤液pH≈6后抽干。

将上述抽干后的滤饼加300ml95%乙醇在500ml反应瓶中加热回流30分钟，然后降温至40℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物重复再用300ml95%乙醇加热回流30分钟，再降温至50℃后抽滤，50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂，经干燥可得白色粉状产物18α-H甘草次酸32.1g，纯度≥98%（HPLC），收率＞68.5%。熔点为310.7～312.2℃。

实施例5

在500ml反应瓶中，把47.0g（0.1mol）18β-H甘草次酸（98%HPLC）加入到200ml乙醇钠的溶液（11.5g金属钠加到乙醇中至金属钠完全溶解）中，加热，搅拌至反应液完全透明后，继续回流反应28小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液pH≈3，此时得到白色混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，至洗涤液pH≈6后抽干。

将上述抽干后的滤饼加300ml95%乙醇在500ml反应瓶中加热回流30分钟，然后降温至40℃后抽滤，用50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂。所得产物重复再用300ml95%乙醇加热回流30分钟，再降温至50℃后抽滤，50ml95%乙醇冲洗滤饼，抽干溶剂，经干燥可得白色粉状产物18α-H甘草次酸31.5g，纯度≥98%（HPLC），收率＞67%。熔点为310.7～312.2℃。

Claims

1.一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法，其特征是：用纯度≥98%的18β-H甘草次酸作为原料，用强碱作为催化剂，在反应用极性有机溶剂中反应，常压下，加热回流，使得18β-H甘草次酸的18位碳的构型转化，再经中和、静置、结晶、分离、用洗涤用极性有机溶剂热洗涤两次，再在反应用极性有机溶剂中重结晶，干燥后即可得到纯度≥98%的18α-H甘草次酸。

2.根据权利要求1所述的一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的方法，其特征是：具体步骤为：

(1)用0.1摩尔的98%的18β-甘草次酸在200ml～500ml的反应用极性有机溶剂中，催化剂用0.5～2.0摩尔强碱，在加热回流的状态下，搅拌至样品溶解，继续回流反应5～28小时，停止加热，自然冷却至室温后，在不断搅拌下缓缓加入浓盐酸至反应液PH为2～5，此时得到混悬液，再继续搅拌降至室温后，抽滤，所得滤饼加纯水洗涤，洗涤至PH为6～7、抽干得到粗产品；

(2)将所述粗产品加入300ml反应用极性有机溶剂中，加热回流0.5～1.5小时，然后降温、抽滤，用洗涤用极性有机溶剂冲洗滤饼，抽干溶剂；重复上述操作，干燥后可得白色粉状产物18α-甘草次酸，纯度可达≥98%。

3.根据权利要求2所述的一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的制备方法，其特征是：所述白色粉状产物用600ml～2000ml反应用极性有机溶剂重结晶，得到纯度≥99%的18α-H甘草次酸。

4.根据权利要求1或2所述的一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的制备方法，其特征是：所述催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠或叔丁醇钾。

5.根据权利要求1或2或3所述的一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的制备方法，其特征是：所述反应用极性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇或二甘醇。

6.根据权利要求1或2所述的一种用直接转化法制备18α-H甘草次酸的制备方法，其特征是：所述洗涤用极性有机溶剂是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙酮、丁醇或异丁醇。