CN104387421B - 阿德福韦酯一水合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制备方法，采用含水丙酮作为溶剂，经冷冻干燥可以获得阿德福韦酯一水合物的冻干粉。本方法操作简便，可选择性的获得一水合物，产品收率高，纯度好，非常适合于大规模生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿德福韦酯一水合物及其制备方法，属于药物合成领域。
背景技术
乙肝病毒性肝炎是严重威胁我国人民健康的重大疾病。我国乙肝病毒携带者约占总人口的十分之一，有临床症状者高达3000万以上。
阿德福韦酯（AdefovirDipivoxil）即阿德福韦双特戊酯，化学名9-[双[(异戊酰氧基)]甲氧基]氧膦基]乙基]腺嘌呤，是核苷酸类的抗乙肝病毒药物，最早由吉利德公司（GILEADSCIENCESINC）开发，2002-2005年相继在美国、欧洲和中国上市，用于乙肝的治疗。
作为前药，阿德福韦酯在体内可解离为阿德福韦（PMEA）。动物实验及临床药动学试验表明，阿德福韦酯口服生物利用度(30%～59%)及药-时曲线下面积较原型药物均有显著提高。临床研究表明，阿德福韦酯能够快速而有效的降低乙肝患者的血清HBVDNA水平，改善肝脏组织学，降低转氨酶，对转氨酶升高和肝功正常的乙肝患者具有相同的疗效。
虽然阿德福韦酯的口服生物利用度较原型药物有显著提高，但其水溶性的降低也为制剂的开发带来了挑战。
研究发现，将阿德福韦酯制备成水合物可以大大提高其水溶性，从而为制剂的开发带来了希望。文献1（US20100292470A1）报道了阿德福韦酯一水合物及其制备方法，将阿德福韦酯溶于二氯甲烷和甲醇后，经硅胶柱色谱洗脱，洗脱液自然挥发溶剂后得到阿德福韦酯一水合物晶体。该方法需要采用柱色谱分离，操作较为繁琐，且不适合大规模生产。文献2（InternationalJournalofPharmaceutics，第422卷，第185-193页）报道了阿德福韦酯水合物的制备方法，将阿德福韦酯用二氯甲烷溶解后加入到结晶瓶中，加入正己烷，冷却到-10℃，搅拌一段时间后再回升到25-55℃，可以获得阿德福韦酯一水合物、二水合物及半水合物。该方法操作较为繁琐，需要经历降温和升温的操作，且受到结晶瓶的限制，也不适合大规模生产。并且，其获得的产品含有不同分子数的结晶水，难以选择性的制备所需的阿德福韦酯水合物。
如何实现阿德福韦酯水合物在工业上的选择性制备是现有技术中亟待解决的难题。
发明内容
本发明提供了一种阿德福韦酯一水合物的制备方法，采用该方法可以大规模的选择性制备得到阿德福韦酯一水合物，其操作步骤如下：
（1）将阿德福韦酯用含水量3-5%的丙酮在45-50℃溶解，得到阿德福韦酯溶液；
（2）将上述阿德福韦酯溶液进行过滤，除去不溶性杂质；
（3）将所得滤液进行冷冻干燥，得到阿德福韦酯一水合物。
步骤（1）中阿德福韦酯与丙酮的质量/体积比为1:2~5；
步骤（3）中所述冷冻干燥过程包括以下步骤：
a、预冻：将滤液在1~2h内降温至-27～-35℃，保温0.5-1小时；
b、退火：将物料以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至-15～-10℃，保温0.5～1小时，然后以0.2-0.25℃/min的速率降温至-35～-30℃，保温冷冻2-3小时；
c、升华：抽真空至10-20Pa后，在10-12小时内将物料升温至-10~-5℃，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统；
d、干燥：继续升温，以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至25-30℃，维持25-30℃干燥4-6小时，得到阿德福韦酯冻干粉，经热重分析确定，该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶水。
研究人员在尝试采用不同溶剂对阿德福韦酯进行结晶的过程中意外的发现，采用含水丙酮可以较为方便的获得阿德福韦酯水合物，但丙酮的含水量是成败的关键：当含水量为5%以上时，产品中混有二水合物，而含水量在3%以下时得到的产品中混有半水合物，只有严格控制丙酮含水量在3-5%范围内才能获得阿德福韦酯一水合物，研究人员认为上述含水量的丙酮的极性可能恰好有利于阿德福韦酯与水分子之间氢键的形成。
除含水量外，冷冻干燥中的降温和升温速率也是获得较高纯度一水合物的重要因素。研究人员经过大量研究，确定了最佳的降温和升温速率，以保证在干燥除去溶剂丙酮和游离水分子的同时不会导致结晶水的丧失。
采用本发明所述方法可以选择性的得到阿德福韦酯一水合物，其纯化收率高达95%以上，产品纯度可达99.5%，且操作简单方便，非常适合于大规模生产。所获得的阿德福韦酯一水合物具有良好的稳定性和水溶性，方便临床应用。
具体实施方式
下面通过实施例来对本发明的技术方案进行解释和说明，但这并不是对本发明保护范围的限制。
实施例1碳酸亚乙酯（中间体I）的制备
在干燥的10L反应瓶中安装机械搅拌，温度计和回流冷凝器。依次向其中依次加入乙二醇3kg（48.39mol）、碳酸二乙酯6.24kg（52.88mol）和约计算量40%的无水碳酸钾16.3g，搅拌，并加热至回流，反应30分钟后，再加入剩余的无水碳酸钾24.0g。继续回流反应5小时，回收乙醇后冷却析晶，过滤，并用冷的无水乙醇洗涤滤饼后，自然风干，即得碳酸亚乙酯为无色结晶性固体2.23g，Mp：36～38℃，收率52.4%，Mp：39～40℃，收率51％～59.5%。
实施例29-羟乙基腺嘌呤（中间体II）的制备
在10L的反应瓶中安装好机械搅拌、回流冷凝器和温度计。向其中依次加入腺嘌呤3kg（22.22mol）、碳酸亚乙酯2.14kg（24.32mol）、氢氧化钠20g（0.5mol）和DMF7L，搅拌，并加热回流反应4小时。反应结束，冷却至室温，过滤，DMF洗滤饼70℃真空干燥6小时。即得9-羟乙基腺嘌呤为类白色固体粉末3.29kg，Mp：225～227℃（分解），收率82.7%。
实施例39-[2-(二乙氧磷酰甲氧)乙基]腺嘌呤（中间体III）的制备
在50L的干燥反应瓶中安装机械搅拌、滴液漏斗和温度计。依次向其中加入中间体II2kg(11.17mol）和DMF12L，搅拌，并冷却至0℃以下，分批加入60％的氢化钠1.1kg（45.83mol）控制加料速度，使反应温度介于0～5℃间。加毕，继续在5℃下搅拌反应1小时后，滴加含甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯4.7kg（14.60mol）与DMF8.5L的溶液，控制滴加速度，使反应温度介于0～5℃间，加毕，再继续在5℃下搅拌反应5小时。反应毕，加入冰醋酸中和调pH值为5～6后，减压蒸馏并回收DMF，残余物加水溶解，并用热的三氯甲烷萃取，合并有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，所得残余物加入甲苯，搅拌析晶，析晶完全后过滤，甲苯洗晶，于70℃真空干燥5小时。即得9-[2-(二乙氧磷酰甲氧)乙基]腺嘌呤为类白色固体粉末1.56kg，Mp：132～134℃，收率42.2%。
实施例49-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤（中间体IV，PMEA）的制备
在10L的三颈瓶中安装机械搅拌和温度计。依次向其中加入中间体III1.4kg（4.26mol）、三甲基溴硅烷1.7kg（11.11mol）和乙腈8L，室温搅拌1小时后，加热至回流，反应2小时。反应毕，减压蒸除溶剂后，加入水5L，搅拌，并用25％的氢氧化钠调pH值为3.2～3.4后，加热至回流反应2小时。反应毕，冷却至室温，过滤，滤饼用水重结晶一次，于70℃真空干燥8小时。即得9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤为白色结晶性固体粉末1.07kg，Mp：298～300℃，收率86.3%。
实施例5阿德福韦酯的制备
在50L的干燥反应瓶中安装机械搅拌、回流冷凝器和温度计。依次向其中加入PMEA1kg（3.66mol）和N-甲基吡咯烷酮（NMP）3.6L，搅拌下继续加入特戊酸氯甲酯2.2kg（14.67mol）和三乙胺1.1kg（10.98mol）。加热升温至60℃，并保温反应2小时后，冷却至室温，用乙酸异丙酯20L分三次提取，过滤，滤液用水充分洗涤后，减压蒸除溶剂，所得残余物加丙酮5L溶解，搅拌下，缓慢加入异丙醚25L至有固体生成，继续搅拌5小时后，过滤。
滤饼加入适量丙酮溶解后，加入适量活性炭,搅拌30min后过滤，至洁净区结晶罐内，加入异丙醚至析晶完全，过滤，并用丙酮/异丙醚（1/9，v/v）充分洗涤后，真空干燥（50℃，20mmHg），得到阿德福韦酯为类白色粉末767g，纯度99.1%，总收率：34.9％。
实施例6阿德福韦酯一水合物的制备
将阿德福韦酯（0.5kg，1mol）加入到含1.5L含水量为5%的丙酮的反应釜中，搅拌下加热至45℃溶解，得到阿德福韦酯溶液。将阿德福韦酯溶液过滤，将滤液在2h内降温至-35℃，保温1小时，然后以0.15℃/min的速率均匀升温至-15℃，保温1小时，再以0.25℃/min的速率降温至-30℃，保温冷冻3小时，开启真空系统，抽真空至20Pa，在10小时内将物料升温至-8℃，维持在该温度下4h后，关闭真空系统，继续升温，以0.15℃/min的速率均匀升温至25℃，维持25℃干燥4小时，得到白色的阿德福韦酯冻干粉498g，收率96%，纯度为99.5%。
KaelFischer法测定含水量为3%-4%，DSC显示在99-101℃有1个转变峰，TG分析确定含有一分子结晶水，与文献1的报道一致。
采用本发明所述方法可以选择性的得到阿德福韦酯一水合物，其收率高达95%以上，产品纯度可达99.5%，且操作简单方便，非常适合于大规模生产。
Claims (4)
1.一种阿德福韦酯一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
（1）将阿德福韦酯用含水量3-5%的丙酮在45-50℃溶解，得到阿德福韦酯溶液；
（2）将上述阿德福韦酯溶液进行过滤，除去不溶性杂质；
（3）将所得滤液进行冷冻干燥，得到阿德福韦酯一水合物。
2.如权利要求1所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中阿德福韦酯与丙酮的质量/体积比为1:2~5。
3.如权利要求1所述的阿德福韦酯一水合物的制备方法，其特征在于：步骤（3）中所述冷冻干燥过程包括以下步骤：
a、预冻：将滤液在1~2h内降温至-27～-35℃，保温0.5-1小时；
b、退火：将物料以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至-15～-10℃，保温0.5～1小时，然后以0.2-0.25℃/min的速率降温至-35～-30℃，保温冷冻2-3小时；
c、升华：抽真空至10-20Pa后，在10-12小时内将物料升温至-10~-5℃，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统；
d、干燥：继续升温，以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至25-30℃，维持25-30℃干燥4-6小时，得到阿德福韦酯冻干粉，经热重分析确定，该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶水。
4.一种阿德福韦酯一水合物的制备方法，其包括如下步骤：
步骤（a）：，碳酸二乙酯和乙二醇在碳酸钾催化下反应，得到碳酸亚乙酯；
步骤（b）：，腺嘌呤和步骤（a）制备的碳酸亚乙酯在氢氧化钠催化下，在DMF中反应得到9-羟乙基腺嘌呤；
步骤（c）：，将步骤（b）制备的9-羟乙基腺嘌呤用DMF溶解，冷却至0℃以下，分批加入60％的氢化钠，加入对甲苯磺酰氧基甲基磷酸二乙酯，反应得到9-[2-(二乙氧磷酰甲氧)乙基]腺嘌呤；
步骤（d）：，将步骤（c）制备得到的9-[2-(二乙氧磷酰甲氧)乙基]腺嘌呤与三甲基溴硅烷在乙腈溶剂中反应，反应完成后减压蒸除溶剂，加水搅拌，并用25％的氢氧化钠调pH值为3.2～3.4后，加热至回流，反应得到9-(2-磷酰甲氧乙基)腺嘌呤，即为阿德福韦；
步骤（e）：
，将步骤（d）制备得到的阿德福韦与特戊酸氯甲酯在NMP溶剂中反应，三乙胺作缚酸剂，反应得到阿德福韦酯粗品；
步骤（f）：将阿德福韦酯粗品用适量丙酮溶解后，加入适量活性炭，搅拌30min后过滤至结晶罐内，加入异丙醚至析晶完全，过滤，并用体积比为1/9的丙酮/异丙醚充分洗涤后，真空干燥，得到阿德福韦酯；
步骤（g）：将阿德福韦酯用含水量3-5%的丙酮在45-50℃溶解，得到阿德福韦酯溶液，其中阿德福韦酯与丙酮的质量/体积比为1:2~5；将上述阿德福韦酯溶液进行过滤，除去不溶性杂质；将滤液在1~2h内降温至-27～-35℃，保温0.5-1小时，然后以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至-15～-10℃，保温0.5～1小时，再以0.2-0.25℃/min的速率降温至-35～-30℃，保温冷冻2-3小时，开启真空系统，抽真空至10-20Pa，在10-12小时内将物料升温至-10~-5℃，维持在该温度下2-4h后，关闭真空系统，继续升温，以0.1-0.15℃/min的速率均匀升温至25-30℃，维持25-30℃干燥4-6小时，得到阿德福韦酯冻干粉，经热重分析确定，该阿德福韦酯冻干粉含有一分子结晶水。
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