CN104140414B - 阿昔替尼晶型的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿昔替尼晶型的制备方法。具体而言，阿昔替尼晶型的XRD图谱特征峰以2θ角（±0.1）表示，位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处。该制备方法包括：将阿昔替尼或其溶剂化物置于溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤，干燥，得到目标晶型。
Description
技术领域
本发明涉及一种阿昔替尼晶型的制备方法，以及该制备方法在制药和化工领域中的应用，该晶型的XRD图谱特征峰以2θ角（±0.1）表示，位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处。
背景技术
阿昔替尼，化学名：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，结构式如下：
阿昔替尼及其药用可接受的盐的用途在专利WO2001002369A2中公开，该化合物为蛋白质激酶受体抑制剂且表示血管生成受体信号的合成、小分子抑制剂。
在2012年，阿昔替尼作为一种全身治疗失败的晚期肾细胞癌的药物已经在美国、日本和欧盟国家上市。同时该药物也用于其它适应症的开发，主要包括：单独治疗或辅助其他药物治疗甲状腺癌、非小细胞肺癌、黑素瘤、结肠直肠癌、肉瘤、乳腺癌、肾上腺皮质癌、肝细胞癌、间皮瘤、前列腺癌、类癌瘤和多形成性胶质细胞瘤等，处于Ⅱ期临床阶段。
阿昔替尼药物制剂形式为薄膜包衣片，属于固体制剂。众所周知，药物的晶型对该药物的固体制剂有很大影响，主要包括影响药物稳定性、制剂体外溶出度和生物利用度等。药物的晶型是否能够作为药用开发晶型一般满足三个条件，即稳定性、生物利用性和可工业化。在专利WO2006048751A1中公开了阿昔替尼7种晶型，分别为晶型I，晶型II，晶型III，晶型IV，晶型VI，晶型VII和晶型VIII等7种晶型，同时在专利WO2008122858A2中公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等6种晶型。通过晶型比较，发现这些晶型当中适合药用的晶型只有晶型IV、晶型XXV和晶型XLI。
专利WO2008122858A2提供了晶型XXV和晶型XLI的制备方法，这两种晶型的制备方法是相同的，其具体内容是：根据专利WO2006/048745及U.S.2006-0094881提供的阿昔替尼制备方法，该方法采用Heck反应制备阿昔替尼粗品，将该粗品（大约55kg）用THF（210L）及1,2-二氨基丙烷（13kg）重新制成温浆液且随后冷却以便过滤。用THF（210L）洗涤过滤固体，借助于加热至40℃至70℃，在真空下干燥并分离，以获得阿昔替尼晶型VIII样品，该晶型为THF溶剂化物。将晶型VIII样品（50kg）溶于N-甲基吡咯烷酮（150L）及THF（可选，50L）和1,2-二氨基丙烷（28.8kg）中，加热该溶液并使该溶液经过微米过滤器以除去任意不溶性物质，然后向该温溶液中添加甲醇（300L），产物自溶液中结晶且持续加热，在一段时间后，再次添加甲醇（400L）。将该悬浮液冷却并搅拌至少12小时，过滤该悬浮液，并用异丙醇（150L）洗涤。所得固体于40℃至70℃在真空下干燥至少24小时，以便使残余异丙醇的含量低于5%，得到晶型XVI，该晶型为异丙醇溶剂化物。将晶型XVI样品（11.9kg）添加到无污渍容器中，随后向所述容器中添加XXV型晶种（120g），继而加热至回流，保持回流至少8小时，样品转化为晶型XXV，然后在环境温度中搅拌1小时，过滤，固体用乙醇洗涤，真空干燥12小时，得到样品。同时该专利（WO2008122858A2）中提到制备晶型XXV和XLI的另一种方法：将阿昔替尼晶型XVI样品（2.1g）及40ml乙醇（用1%甲醇变性），在氮气保护下将浆液加热至77-78℃，保温24小时，在环境温度下粒化1小时，过滤，用乙醇（4ml）洗涤，在50-55℃条件下真空干燥16小时，得到晶型XXV样品。同时该专利（WO2008122858A2）提出不加晶型XXV的晶种也能得到晶型XXV的样品，晶型XVI向晶型XXV转化是在90℃下及在30ml/g溶剂中，活性药物成品溶于乙醇中，导致重结晶过程。
但是按照上述方法制备晶型XXV和XLI，所得样品为乙醇溶剂化物，因此，晶型XXV和晶型XLI的制备工艺在现有技术条件下实现工业化难度大，要求高，因此不能作为制药工业领域所需要的理想晶型。
WO2006048751A1公开了阿昔替尼的晶型IV，这是一种最适合药用开发的晶型，在其X-射线衍射图谱上的特征峰的2θ角为：8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9、26.0±0.1。专利WO2006048751A1同时公开了晶型IV的五种制备方法，但这些方法存在操作温度高，使用溶剂毒性大，安全系数低等缺点，本发明涉及阿昔替尼晶型IV的一种新型的满足制药化工领域应用的制备方法，该方法具有低温度，低能耗，安全环保等优点，特别适合医药化工行业大规模化工生产的要求。具体地，WO2006048751A1公开了阿昔替尼的晶型IV的制备方法为：方法一、在110-135℃下，将晶型III直接真空去溶剂化为晶型IV；方法二、在110-140℃下，将晶型III在甲苯和二甲苯中转化为晶型IV；方法三、阿昔替尼在二氯甲烷/甲醇中重结晶，得到的样品在甲苯中于140℃转晶；方法四、晶型VI在甲苯中于140℃回流转晶；方法五、将阿昔替尼溶解在PEG-400中，加入水析出。具体缺陷为方法一、方法二、方法三和方法四所用的溶剂甲苯和二甲苯属于《中国药典》规定的二类溶剂，在产品中要求最大残留为甲苯890ppm，二甲苯2170ppm，同时这些方法转晶的温度高（110-140℃），在化工车间生产属于危险操作，对生产设备和操作人员要求高；方法五用到了PEG-400，该溶剂粘度大，不易于大批量生产操作，同时该溶剂沸点高于300℃，这使得除去产品中残留溶剂非常困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿昔替尼晶型（WO2006048751A1中称之为晶型IV）的制备方法，该晶型的XRD图谱特征峰以2θ角（±0.1）表示，位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处，该方法包括：将阿昔替尼或其溶剂化物置于溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤，干燥，得到目标晶型。
所述溶剂化物选自乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物和正丁醇溶剂化物；
所述溶剂选自烷烃类溶剂、醚类溶剂和酯类溶剂，更优选正庚烷、异丙醚、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯；
所述加热浆化的温度是50℃至该溶剂的回流温度，更优选70℃-98℃，最优选80-85℃；
所述保温搅拌的时间为2-72小时，更优选2-24小时，更优选2-8小时，最优选2-3小时；
所述干燥的温度为50-140℃，更优选60-90℃，更优选70-80℃；
所述干燥的时间为5-40小时，更优选10-30小时，更优选20-25小时；或者
所述干燥是在真空条件下完成。
其中一个优选方案是在正庚烷中制备晶型IV，包括：参考专利WO2006048751A1提供的方法，制备阿昔替尼的一种固体形态，包括晶型I、晶型II、乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物等；将该固态形式在正庚烷中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤样品，将样品在加热条件下真空干燥，得到晶型IV样品。其中，加热浆化的温度优选50℃至浆液回流温度，更优选70℃-98℃，最优选80-85℃；保温搅拌的时间小于24小时，更优选小于8小时，最优选2-3小时；干燥的温度为50-140℃，优选60-90℃，最优选70-80℃；干燥的时间为5-40小时，更优选10-30小时，最优选20-25小时。
其中另一个优选方案是使用酯类溶剂制备阿昔替尼晶型IV，包括：参考专利WO2006048751A1提供的方法，制备阿昔替尼的一种固体形态，包括晶型I、晶型II、乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物等；将该固态形式在酯类溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤样品，将样品在加热条件下真空干燥，得到晶型IV样品。其中，酯类溶剂优选乙酸丙酯或乙酸丁酯；加热浆化的温度优选50℃至浆液回流温度，更优选70℃-100℃，最优选80-85℃；保温搅拌的时间为1-3小时；干燥的温度为50-100℃，优选60-90℃，最优选70-80℃；干燥的时间为5-40小时，更优选10-30小时，最优选20-25小时。
其中另一个优选方案是使用异丙醚溶剂制备阿昔替尼晶型IV，包括：参考专利WO2006048751A1提供的方法，制备阿昔替尼的一种固体形态，包括晶型I、晶型II、乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物等；将该固态形式在醚类溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤样品，将样品在加热条件下真空干燥，得到晶型IV样品。其中，加热打浆的温度优选50℃至回流温度，更优选60℃至回流温度，最优选回流温度；保温搅拌的时间优选1-10小时，更优选4-8小时，最优选5-6小时；干燥的温度为50-100℃，优选60-90℃，最优选70-80℃；干燥的时间优选5-30小时，更优选10-20小时，最优选15小时。
其中另一个优选方案是使用苯甲醚溶剂制备阿昔替尼晶型IV，包括：参考专利WO2006048751A1提供的方法，制备阿昔替尼的一种固体形态，包括晶型I、晶型II、乙酸乙酯溶剂化物、乙醇溶剂化物、异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物等；将该固态形式在醚类溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤样品，将样品在加热条件下真空干燥，得到晶型IV样品。其中，加热打浆的温度优选50℃至回流温度，更优选70℃-100℃，最优选80-90℃；保温搅拌的时间优选1-10小时，更优选4-8小时，最优选5-6小时；干燥的温度为50-100℃，优选60-90℃，最优选70-80℃；干燥的时间优选5-48小时，更优选10-24小时，最优选15-20小时。
本发明中制备晶型IV的溶剂均为中国药典中公布的三类溶剂。相对于二类溶剂而言，三类溶剂具有对人体相对安全，对环境污染小的优点，同时本发明中制备晶型IV的温度均小于100℃。因此，本发明中的阿昔替尼晶型的制备方法具有对化工车间生产设备要求低，易操作控制，安全系数高和能源消耗低等优点。
附图说明
图1是阿昔替尼晶型IV的XRD图谱。
具体实施方式
参考例1：参考专利WO2006048751A1提供的晶型I的制备方法，制备阿昔替尼晶型I，方法为：将根据美国专利第6531491号中实施例33（a）所制备的6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑（4.6g）在50℃下于50ml甲醇中制成浆料，历时15分钟，之后添加50ml水，充分搅拌浆料，并令其冷却至室温。通过过滤收集固体，先后用50ml水和30ml乙酸乙酯洗涤，高真空干燥，得到晶型I。
参考例2：参考专利WO2006048751A1提供的晶型II的制备方法，制备阿昔替尼晶型II，方法为：将阿昔替尼晶型I在室温下暴露于93%湿度下6天得到，该晶型为水合物。
参考例3：参考专利WO2006048751A1提供的乙酸乙酯溶剂化物的制备方法，制备阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物（即专利所述的晶型III），在乙酸乙酯中中和阿昔替尼对甲苯磺酸盐衍生物，得到的固体在65℃下真空干燥。
参考例4：参考专利WO2006048751A1提供的乙醇溶剂化物的制备方法，制备阿昔替尼乙醇溶剂化物（即专利所述的晶型VI），方法为：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物（2g）悬浮在15ml乙醇中，加入4g对甲苯磺酸一水合物，把混合物加热至82℃保持14小时，冷却至室温后，加入25ml饱和NaHCO3溶液，之后搅拌2小时，过滤，用50ml水洗涤固体，然后于45℃真空干燥过夜。
参考例5：阿昔替尼异丙醇溶剂化物的制备：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐（3g）加入至25ml异丙醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml异丙醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到固体为阿昔替尼异丙醇溶剂化物。
参考例6：阿昔替尼正丁醇溶剂化物的制备：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐（3g）加入至25ml正丁醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml正丁醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到固体为阿昔替尼正丁醇溶剂化物。
实施例1：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物2g和正庚烷20ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至80℃，保温搅拌2小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例2：将阿昔替尼晶型II2g和正庚烷20ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至80℃，保温搅拌2小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例3：将阿昔替尼乙醇溶剂化物1g和正庚烷10ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至85℃，保温搅拌3小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例4：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物2g和正庚烷20ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至80℃，保温搅拌2小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例5：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物0.2g和乙酸丙酯10ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至90℃，保温搅拌2小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例6：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物0.2g和乙酸丁酯10ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至90℃，保温搅拌2小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例7：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物0.1g和异丙醚10ml置于圆底烧瓶中，在搅拌条件下加热至回流，保持回流搅拌6小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
实施例8：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物0.2g和苯甲醚10ml置于圆底烧瓶中，在搅拌的条件下加热至85℃，保温搅拌6小时，冷却至环境温度，搅拌1小时，过滤，将所得的固体在80℃下真空干燥20小时，得到阿昔替尼晶型IV。
Claims (11)
1.阿昔替尼晶型的制备方法，该晶型的XRD图谱特征峰以2θ角(±0.1)表示位于8.8、9.4、11.9、14.5、15.1、15.6、19.0、19.3、20.3、20.6、21.6、23.1、24.1、24.6、24.9和26.0处，该方法包括：将阿昔替尼或其溶剂化物置于溶剂中加热浆化，保温搅拌，冷却至环境温度粒化，过滤，干燥，得到目标晶型，其中所述溶剂化物选自乙酸乙酯溶剂化物，乙醇溶剂化物，异丙醇溶剂化物或正丁醇溶剂化物，所述加热温度是80-85℃，所述的溶剂选自正庚烷、异丙醚、乙酸丙酯、乙酸异丙酯或乙酸正丁酯，所述保温时间为2-72小时，
所述阿昔替尼或其溶剂化物是通过下列方式制得的：
晶型II：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑4.6g在50℃下于50ml甲醇中制成浆料，历时15分钟，之后添加50ml水，充分搅拌浆料，并令其冷却至室温；通过过滤收集固体，先后用50ml水和30ml乙酸乙酯洗涤，高真空干燥，得到晶型I；将阿昔替尼晶型I在室温下暴露于93％湿度下6天得到晶型II；
阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物：在乙酸乙酯中中和阿昔替尼对甲苯磺酸盐衍生物，得到的固体在65℃下真空干燥；
阿昔替尼乙醇溶剂化物：将阿昔替尼乙酸乙酯溶剂化物2g悬浮在15ml乙醇中，加入4g对甲苯磺酸一水合物，把混合物加热至82℃保持14小时，冷却至室温后，加入25ml饱和NaHCO3溶液，之后搅拌2小时，过滤，用50ml水洗涤固体，然后于45℃真空干燥过夜；
阿昔替尼异丙醇溶剂化物：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐3g加入至25ml异丙醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml异丙醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到阿昔替尼异丙醇溶剂化物；阿昔替尼正丁醇溶剂化物：将阿昔替尼对甲苯磺酸盐3g加入至25ml正丁醇中，在搅拌条件下加入25ml饱和NaHCO3溶液，继续搅拌2小时，过滤，所得固体转移至25ml正丁醇中，加热至回流，保持回流两小时，冷却至室温，过滤，得到阿昔替尼正丁醇溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述保温时间为2-24小时。
3.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述保温时间为2-8小时。
4.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述保温时间为2-3小时。
5.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥温度为50-140℃。
6.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥温度为60-90℃。
7.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥温度为70-80℃。
8.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥时间为5-40小时。
9.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥时间为10-30小时。
10.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥时间为20-25小时。
11.根据权利要求1所述的阿昔替尼晶型的制备方法，其中所述干燥是在真空条件下完成。
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| Title |
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| The Challenges of Developing an API Crystallization Process for a Complex Polymorphic and Highly Solvating System.PartI;Brian P. Chekal et al.;《Organic Process Research&Development》;20091104;第13卷(第6期);1327-1337 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104140414A (zh) | 2014-11-12 |
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