CN114685436B

CN114685436B - 阿昔替尼糖精共晶水合物

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Publication number: CN114685436B
Application number: CN202011584260.XA
Authority: CN
Inventors: 张明明; 翟立海; 李玲; 张朝花
Original assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Current assignee: Lunan Pharmaceutical Group Corp
Priority date: 2020-12-25
Filing date: 2020-12-25
Publication date: 2022-12-02
Anticipated expiration: 2040-12-25
Also published as: CN114685436A

Abstract

本发明提供了一种阿昔替尼‑糖精共晶水合物，涉及晶型药物分子技术领域。该共晶使用Cu‑Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.96±0.2°，19.11±0.2°，20.16±0.2°，23.17±0.2°，26.78±0.2°有特征峰；晶体学测量参数是：三斜晶系，手性空间群为P‑1；晶胞参数为：

α＝60.6820(10)°，β＝76.5060(10)°，γ＝75.9440(10)°，晶胞体积

Description

阿昔替尼糖精共晶水合物

技术领域

本发明涉及晶型药物分子技术领域，具体涉及一种阿昔替尼糖精共晶水合物。

背景技术

阿昔替尼为白色或类白色粉末，其化学名称为：6-[2-(甲基氨甲酰基)苯基硫烷基]-3-E-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]吲唑，分子式为C₂₂H₁₈N₄OS，分子量为386.48，CAS号为319460-85-0，结构如下所示：

阿昔替尼原研厂家是美国辉瑞公司，首先于2012年1月在美国获得FDA的批准。2015年4月29日，阿昔替尼获得CFDA批准，用于既往接受过一种酪氨酸激酶抑制剂或细胞因子治疗失败的进展期肾细胞癌(RCC)的成人患者。阿昔替尼目前在多国上市，包括美国、欧洲、加拿大、澳大利亚、韩国、日本等，已成为晚期肾癌的标准治疗方案之一。阿昔替尼是新的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，能有效并选择性抑制血管内皮生长因子受体VEGFR-l、VEGFR-2和VEGFR-3，抑制血管和淋巴管的新生，抑制肿瘤的生长和转移，发挥抗肿瘤活性。该药通过阻断肿瘤生长过程中的蛋白激酶起到抑制肿块生长和癌症进展的作用。一项随机、开放、国际多中心的III期临床试验中，对于既往接受过治疗的晚期肾细胞癌患者，阿昔替尼与索拉非尼相比，显著延长无进展生存期，且显示出总的良好的安全性。

据统计，在药物研发过程中有40％以上的候选药物因水溶性较差、渗透性差、生物利用度低，使得一些具有潜在临床价值的候选药物不能进入临床研究；对于这些难溶药物，近年来通过共晶技术解决药物难溶性问题尤受关注，共晶技术是一种不需要改变药物的分子结构，就能改善药物分子理化性质如提高稳定性、提高溶解度及生物利用度，提高其成药性的新技术。如已研究报道的黄酮类化合物槲皮素与咖啡因、可可碱、异烟酰胺制备成共晶后，生物利用度得到2.5～10倍的提高。

由于阿昔替尼本身存在的光敏性及难溶解性等诸多问题，本领域人员皆在尝试开发不同的晶型，得到更适于药用的阿昔替尼晶型。专利WO2006048751A1尝试阿昔替尼晶型研究，公开了阿昔替尼晶型I、晶型Ⅱ、品型Ⅲ、晶型Ⅳ、晶型Ⅵ、晶型Ⅶ和晶型Ⅷ等多种晶型，但单纯的改变阿昔替尼晶型，其溶解度并无较大改观，例如可用晶型IV在pH约为1的水溶液中，溶解度约为0.55mg/ml，在pH约为2的水溶液中，溶解度仅为0.157mg/ml，在pH约为6.5的水溶液中，溶解度仅为2μg/ml；同时报道为了改善阿昔替尼的水溶性，制备了7种阿昔替尼酸式盐化合物，其溶解度取得了改善，但其暴露于高强度光下出现显著降解，均为光敏性阿昔替尼盐。专利CN200880016453公开了晶型XXV，晶型XVI，晶型XLI，晶型IX，晶型XII和晶型XV等多种晶型，晶型XXV及晶型XLI在溶解度及生物利用度方面均没有得到大的改善。

据目前的报道，从生物利用度、稳定性及可制造性等方面考虑，诸多已经公开的阿昔替尼晶型中，可用晶型只有晶型IV、晶型XLI，又由于晶型IV光暴露的极不稳定性，原研辉瑞公司最终选择光暴露降解量相对较少的晶型XLI作为上市晶型(可见CHMP评估报告)。但本领域技术人员通过专利CN200880016453的报道可知，上市晶型XLI光暴露后的效价降低至89％，为达到药用安全有效性，采用遮光工艺的制剂工艺仍不可避免。

此外，专利WO2015067224A1在专利WO2006048751A1公开的可得到的7种阿昔替尼酸式盐化合物基础上，进一步通过粉末衍射数据表征了7种阿昔替尼酸盐。专利CN201510509413.7公开制备了一种阿昔替尼富马酸盐结晶。然后续开发研究的一些列阿昔替尼溶剂合物晶型、阿昔替尼酸盐晶型、阿昔替尼新晶型均在成药安全性、溶解度、生物利用度或光稳定性等方面仍存在缺陷。

目前，阿昔替尼共晶体的研究报道较为罕见，仅见专利CN201910657224.2报道了一系列组胺释放抑制剂白藜芦醇与蛋白激酶抑制剂构成的共晶复合物，其中包含一种白藜芦醇与阿昔替尼以0.494摩尔比构成的共晶复合物，试图制备具有协同抗组胺作用的的共晶。

鉴于上述问题，进一步研究开发适于药用的阿昔替尼优势晶型，仍是目前需要解决的问题。

发明内容

针对现有技术的问题，本发明提供了一种阿昔替尼糖精共晶水合物，该共晶水合物具有确切的晶体学主要参数及原子空间位置；本发明另一方面提供了该共晶水合物的制备方法。

本发明具体技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种阿昔替尼-水-糖精共晶，所述共晶中，阿昔替尼、水、糖精的摩尔比为1:1:1，一分子阿昔替尼、一分子糖精、一分子水构成晶型的基本单元，具体结构如式I：

优选地，所述阿昔替尼-水-糖精共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在14.96±0.2°，19.11±0.2°，20.16±0.2°，23.17±0.2°，26.78±0.2°有特征峰。

优选地，所述阿昔替尼-水-糖精共晶，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在12.48±0.2°，14.56±0.2°，14.96±0.2°，19.11±0.2°，20.16±0.2°，23.17±0.2°，23.24±0.2°，26.78±0.2°，30.22±0.2°，41.01±0.2°有特征峰。

优选地，所述阿昔替尼-水-糖精共晶，使用Cu-Kα辐射，其特征峰符合如图1所示的X射线粉末衍射图谱。

优选地，所述的阿昔替尼-水-糖精共晶，其晶体学参数是：三斜晶系，手性空间群为P-1；晶胞参数为：

α＝60.6820(10)°，β＝76.5060(10)°，γ＝75.9440(10)°，晶胞体积

第二方面，本发明提供了一种阿昔替尼-水-糖精共晶的制备方法，包括以下步骤：

将阿昔替尼、糖精分别加入研钵中，混合均匀；向研钵中分别滴加辅助研磨溶剂水和有机溶剂后，充分研磨，研磨完毕，干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶。

优选地，所述阿昔替尼与糖精的投料摩尔比为1:1。

优选地，所述有机溶液为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO、乙酸乙酯中的一种或其组合。

优选地，所述阿昔替尼与水的摩尔比为1:1～2。

优选地，所述辅助研磨的有机溶剂的量为固体充分混合研磨的适当用量，优选为辅助研磨溶剂水用量的1～5倍。

优选地，所述研磨时间为30～60min。

上述制备中的干燥方法可采用真空干燥，也可采用鼓风干燥，或其他适宜的干燥方法，目的在于除去辅助研磨溶剂。

第三方面，本发明提供一种药物组合物，该组合物含本发明所述的阿昔替尼-水-糖精共晶和其它药学上接受的组分。

优选地，所述的其它药学上接受的组分包括可联合使用的其它活性成分、赋形剂、填充剂等。

优选地，本发明的药物组合物可使用如下方法制备：使用标准和常规的技术，使本发明化合物与制剂学上可接受的固体或液体载体结合，以及使之任意地与制剂学上可接受的辅助剂和赋形剂结合制备成可用剂型。

优选地，所述的药物组合物为喷雾剂、片剂、胶囊剂、粉针剂、液体注射剂等。

第四方面，本发明提供一种阿昔替尼-水-糖精共晶作为活性成分制备治疗抗肿瘤药物中的应用。

本发明的有益效果：

本发明制备的阿昔替尼-水-糖精共晶在稳定性、溶解性、渗透性等方面均取得了较大的改善，经光稳定性考察后，其阿昔替尼杂质增加微少，该共晶光稳定性良好。该共晶晶型规则，粒径尺寸均匀，具有明确的晶型及结晶水个数，明确的晶体学主要参数及确切的原子空间位置，单晶衍射数据表明其不包含有机溶剂，非溶剂合物晶型药用更安全，适于大规模推广应用。

附图说明

图1：阿昔替尼-水-糖精共晶X射线粉末衍射图谱。

图2：阿昔替尼-水-糖精共晶ORTEP图。

图3：阿昔替尼-水-糖精共晶堆积图

图4：阿昔替尼-水-糖精共晶DSC-TGA图。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。

实验所用物料：阿昔替尼可购买，也可参照专利WO2006048745公开的方法制备。对比试验所需的阿昔替尼晶型可参照现有技术制备，也可购买；本其他实验所用物料未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。

实施例1

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.25ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.5ml四氢呋喃溶液，以四氢呋喃为辅助溶剂充分研磨45min，将所得固体放入真空干燥箱中，60℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.58％。

实施例2

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.20ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.20ml DMSO溶液，以DMSO为辅助溶剂充分研磨30min，将所得固体放入真空干燥箱中，60℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.52％。

实施例3

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.35ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.5ml甲醇溶液，以甲醇为辅助溶剂充分研磨45min，将所得固体放入真空干燥箱中，60℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.53％。

实施例4

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.20ml水滴加入研钵中，边研磨边滴1ml丙酮溶液，以丙酮为辅助溶剂充分研磨50min，将所得固体放入鼓风干燥箱中，50℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.55％。

实施例5

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.25ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.5ml乙酸乙酯溶液，以乙酸乙酯为辅助溶剂充分研磨40min，将所得固体放入真空干燥箱中，60℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.58％。

实施例6

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.25ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.8ml乙醇溶液，以乙醇为辅助溶剂充分研磨60min，将所得固体放入鼓风干燥箱中，50℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.54％。

实施例7

分别称取4g阿昔替尼、1.9g糖精加入研钵中，混合均匀；量取0.25ml水滴加入研钵中，边研磨边滴0.5ml异丙醇溶液，以异丙醇为辅助溶剂充分研磨45min，将所得固体放入真空干燥箱中，60℃充分干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶，纯度99.50％。

阿昔替尼-水-糖精共晶体表征

本发明中所涉及的X-射线粉末衍射测试仪器及测试条件：X-射线粉末衍射仪:PANalytical EMPYREA；Cu-Kα；样品台：平板；入射光路:BBHD；衍射光路：PLXCEL；电压45kv，电流40mA；发散狭缝:1/4；防散射狭缝:1；索拉狭缝:0.04rad；步长：0.5s；扫描范围：3～50°。其对应的X射线分泌衍射图(Cu-Kα)中特征峰详见附图1及表1。

表1阿昔替尼-水-糖精共晶PXRD峰

本发明提供的阿昔替尼-水-糖精共晶进行X-射线单晶衍射测试分析。本发明所涉及的X-射线单晶衍射仪器及测试条件为：理学XtaLAB Synergy X-射线单晶衍射仪，测试温度293(2)K，用CuKa辐射，以ω扫描方式收集数据并进、行Lp校正。用直接法解析结构，差值傅里叶法找出全部非氢原子，所有碳及氮上的氢原子采用理论加氢得到，采用最小二乘法对结构进行精修。

测试及解析本发明制备的阿昔替尼-糖精共晶体所得晶体学参数是：三斜晶系，手性空间群为P-1；晶胞参数为：

α＝60.6820(10)°，β＝76.5060(10)°，γ＝75.9440(10)°，晶胞体积

本发明的阿昔替尼-水-糖精共晶的ORTEP图2表明，一分子的阿昔替尼、一份子水、一分子糖精结合形成共晶体。本发明的阿昔替尼-水-糖精共晶的堆积图，如附图3所示。

表2阿昔替尼-水-糖精共晶体的主要晶体学数据

本发明中TGA/DSC热分析测试仪及测试条件：TGA/DSC热分析仪：METTLER TOLEDOTGA/DSC3+；动态温度段：30～300℃；加热速率：10℃/mIVn；程序段气体N₂；气体流量：50mL/mIVn；坩埚：铝坩埚40μl。

本发明所述方法制备的阿昔替尼-水-糖精共晶的TGA/DSC测试结果如图4所示，DSC检测结果有两个吸热峰，其峰值分别对应温度为148.00℃和198.12℃。

实施例1～7的样品都具有相同的X-射线粉末衍射图谱、晶体学参数及DSC-TGA图。

对比实施例1阿昔替尼-白藜芦醇共晶复合物的制备，可参照以下方法：

取阿昔替尼与白藜芦醇过筛混合物(阿昔替尼与白藜芦醇的质量比为1:3.8)，加入热熔挤出机中(热熔挤出机模块1～6的温度区域依次为140℃、180℃、180℃、200℃、260℃、192℃，转速为10r/min，待温度稳定10min后以3g/min的速度进料，依次执行喂料、传输、熔融混合、输出)制备，收集挤出物，研磨，过筛，所得固体异丙醇重结晶，得阿昔替尼-白藜芦醇共晶复合物，纯度99.48％

对比实施例2阿昔替尼甲磺酸盐的制备，可参照以下方法：

将约0.25g阿昔替尼加入10ml异丙醇中加热至50℃搅拌溶解；取126μl甲磺酸加入1ml异丙醇中配置甲磺酸异丙醇溶液；阿昔替尼异丙醇溶液保温50℃滴加甲磺酸异丙醇溶液，密封，保温50℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌过夜，过滤干燥，得阿昔替尼甲磺酸盐，纯度99.54％。

对比实施例3阿昔替尼硫酸盐制备，可参照以下方法：

将约0.25g阿昔替尼加入5ml异丙醇中加热至50℃搅拌溶解；取36μl硫酸溶液(浓度约96％)加入0.5ml异丙醇中配置硫酸异丙醇溶液；阿昔替尼异丙醇溶液保温50℃滴加硫酸异丙醇溶液，密封，保温50℃搅拌1小时，冷却至室温搅拌过夜，过滤干燥，得阿昔替尼硫酸盐，纯度99.48％。

对比实施例4阿昔替尼富马酸盐制备，可参照以下方法：

将约1g阿昔替尼加入15ml乙醇中，边搅拌边加入约0.35g富马酸；升温至65～70℃搅拌1小时后，降温至25℃，析晶，过滤，100～120℃真空干燥，得阿昔替尼富马酸盐，纯度99.45％。

对比实施例5阿昔替尼晶型XLI的制备，可参照以下方法：

将约4g阿昔替尼粗品加入40ml异丙醇中，加热至60℃保持3小时，冷却至环境温度，过滤，分离固体，约12ml异丙醇洗涤，氮气吹扫干燥2小时，再进一步55-65℃真空干燥18小时后；固体加入40ml无水乙醇中加热回流，蒸馏去除溶剂约1/3，继续回流2小时，冷却至室温搅拌1小时，过滤，约12ml无水乙醇洗涤，滤饼于50～60℃真空干燥24小时，得XLI晶型，纯度99.53％。

对比实施例6阿昔替尼晶型XXV的制备，可参照以下方法：

将约2g阿昔替尼异丙醇溶剂合物加入40ml乙醇(用1％甲醇变性)中，氮气保护下浆液加热至77-78℃，持续24小时，冷却至室温粒化1小时，过滤，滤饼用约4ml无水乙醇冲洗，所的固体于50～55℃真空干燥16小时，得阿昔替尼XXV型，纯度99.45％。

对比实施例7阿昔替尼丙酮溶剂合物的制备，可参照以下方法：

将约1g阿昔替尼加至40mlN，N-二甲基甲酰胺中，加热至50℃搅拌溶清后，加入丙酮(200ml)，继续保温搅拌反应2h，反应结束，过滤，滤液以0.5℃/min的速率降至-10～0℃，搅拌析晶，析晶完毕，过滤，干燥，得阿昔替尼丙酮溶剂合物，纯度99.47％。

验证实施例：

本发明在稳定性、溶解度、渗透性等方面对上述制备的阿昔替尼相关晶型进行了考察，具体实施内容如下：

值得说明的是，发明人参照现有技术方法，实施制备的7种阿昔替尼酸盐型(苯磺酸、甲磺酸、4-氯苯磺酸、对甲苯磺酸、氢溴酸、盐酸、硫酸)中，通过稳定性、溶解性等性质考察测试发现，其中溶解度最优的盐型为阿昔替尼甲磺酸盐，稳定性最优的为阿昔替尼硫酸盐，除阿昔替尼硫酸盐型之外，其他6种酸盐形式经光稳定性考察10天后，总杂均高于10％。

光稳定性试验

分别取实施例1和对比例1～7制备得到的晶型，在25℃(RH45％)暴露于强光照射(4500Lx±500Lx)下储存，分别于5天、10天取样，采用HPLC检测纯度。结果见表3。

表3阿昔替尼晶型光稳定性试验结果

光稳定性试验结果表明，强光照射条件下10天后，阿昔替尼晶型XLI及阿昔替尼甲磺酸盐总杂质含量均超过5％。本发明制备的阿昔替尼-水-糖精共晶光稳定性良好。考察发现实施例1～7具有类似的稳定性试验结果。

相对湿度(RH)稳定性比较

分别取实施例1和对比例1～7制备得到的阿昔替尼晶型，在不同的湿度条件(25％、60％、75％、95％)于25℃下储存1周后，进行PXRD检测，测试各晶型相对湿度稳定性，结果见表4。

表4阿昔替尼晶型相对湿度稳定性结果

注释：√表示该储存条件下稳定，PXRD图谱不变；╳表示该储存条件下不稳定。

相对湿度(RH)稳定性比较结果显示，阿昔替尼富马酸盐晶型表现为相对湿度不稳定。考察发现实施例1～7具有相同的稳定性试验结果。

溶解度试验

测试方法：分别以水和0.01mol/L盐酸溶液、pH6.8 PBS缓冲液作为介质，分别取实施例1和对比例1～7制备得到的阿昔替尼过量，加入到上述介质中，37℃下搅拌72小时。重复取样三次，过滤，取滤液适量，稀释，采用HPLC检测，得出各介质中的溶解度。

表5阿昔替尼在不同介质中的溶解度(mg/ml)

溶解度试验结果表明，本发明制备的阿昔替尼-水-糖精共晶相较于现有技术公开的可用晶XLI，溶解度取得了显著进步。考察发现实施例1～7具有类似的溶解度试验结果。

渗透性试验

测试条件：采用Franz扩散池法在(37±0.5)℃水温下进行渗透性试验。

透析膜(型号：MW 14000Da,Himedia,India)：分别经10％的碳酸氢钠溶液、10MmEDTA溶液、去离子水在70℃下处理20min；处理后的透析膜装入扩散池中(有效表面积4.15cm²)；供体室分别取实施例1和对比例1～7制备得到的阿昔替尼晶型(以阿昔替尼量计，10mg)悬浮于2ml蒸馏水；受体室填充磷酸盐缓冲液(pH＝7.4)，保持室温，去除气泡，以45±5RPM磁力搅拌；24小时后测试渗透累积量。

表6阿昔替尼渗透累积量(mg/cm²)

由上述渗透性试验结果可知，本发明的阿昔替尼-水-糖精共晶渗透性明显提高。

本发明制备的阿昔替尼-水-糖精共晶在光稳定性、溶解度及渗透性等方面取得了有益效果，综合性能相较于现有技术报道的阿昔替尼晶型取得了较为显著的进步。该阿昔替尼-水-糖精共晶渗透能力相较于制剂上市晶型XLI，取得了显著提高，可有效增加药物生物利用度，提高了药效。良好的光稳定性效果使得其剂型制备中减少遮光剂辅料的使用，减少辅料毒副作用的同时降低了生产成本，且利于药物的长期储存。本发明的阿昔替尼晶型ORTEP图及DSC图谱显示，该晶型不含有机溶剂，相较于阿昔替尼的有机溶剂合物，药用更安全，更适合用于药物制剂。

Claims

1. 一种阿昔替尼-糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶由活性药物成分阿昔替尼与共晶配体糖精构成；其中，阿昔替尼、水、糖精的摩尔比为1:1:1，使用Cu-Kα辐射，以2θ表示的X射线衍射谱图在12.48±0.2°，14.56±0.2°，14.96±0.2°， 19.11±0.2°，20.16±0.2°，23.17± 0.2°，23.24±0.2°，26.78±0.2°，30.22±0.2°，41.01±0.2°有特征峰。

2.如权利要求1所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶中，阿昔替尼、水、糖精的摩尔比为1:1:1，共晶基本单元由一分子阿昔替尼、一分子水、一分子糖精构成，其晶体学参数是：三斜晶系，手性空间群为P-1；晶胞参数为：a = 8.14300(10) Å ，b =14.01540(10) Å，c = 14.12240(10) Å，α= 60.6820(10) °，β= 76.5060(10) °，γ=75.9440(10) °，晶胞体积V= 1350.70(3) Å³，结构如下所示：

。

3.如权利要求1所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物，其特征在于，所述共晶具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。

4.一种制备权利要求1-3任一项所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将阿昔替尼、糖精分别加入研钵中，混合均匀；向研钵中分别滴加辅助研磨溶剂水和有机溶剂后，充分研磨，研磨完毕，干燥，得阿昔替尼-水-糖精共晶；所述有机溶液为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮、DMSO、乙酸乙酯中的一种或其组合。

5.根据权利要求4所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物的制备方法，其特征在于，所述阿昔替尼与糖精的投料摩尔比为1:1

6.根据权利要求4所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物的制备方法，其特征在于，所述研磨时间为30~60min。

7.权利要求1-3任一项所述的阿昔替尼-糖精共晶水合物作为活性成分制备抗肿瘤药物的应用。