WO2014036953A1 - 用于抗肿瘤药物的芳香脲的晶型及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

用于抗肿瘤药物的N-((4-氯-3-三氟甲基)苯基)-N'-((2-氟-4-(2-氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的晶型A、晶型B及其制备方法。晶型A在粉末X射线衍射下在(2 θ)9.5°, 12.4°, 12.9°, 14.3°, 15.5°, 16.4°, 18.9°, 20.0°, 21.4°, 22.4°, 24.2°, 25.3°, 25.9°, 27.5°, 29.3°, 30.0°, 30.9°, 31.4°, 38.0°具有特征峰。晶型B在粉末X射线衍射下在(2 θ)10.0°, 11.6°, 12.6°, 14.2°, 16.4°, 18.9°, 20.3°, 21.2°, 21.6°, 22.6°, 23.6°, 24.4°, 26.6°, 27.4°, 28.6°, 30.3°, 31.6°, 32.8, 38.4°具有特征峰。

Description

用于抗肿瘤药物的芳香脲的晶型及其制备方法
发明领域
本发明涉及 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧) 苯基） 脲的晶型 Α和晶型 Β及其制备方法。
背景技术
血管内皮生长因子 (VEGF)是肿瘤血管生成过程中最重要的细胞生长因子， 肿瘤血管对 VEGF高度敏感， 在很多肿瘤细胞中 VEGF mRNA浓度显著地高于正常细胞， 这些肿瘤包括 肺癌 (Mattem et al.Br. J Cancer 1996， 73 , 93， 1)， 甲状腺癌 (Viglietto et al.Oncogene 1995， 11， 1569)， 乳腺癌 (Brown et al.Human Pathol.1995， 26， 86)， 胃腸癌 (Brown et al.Cancer Res.1993， 53 , 4727； Suzuki et al.Cancer Res.1996, 56， 3004),肾癌和膀胱癌 (Brown et al.Am.J Palhol.1993 , 143L 1255) ， 卵 巢 癌 （Olson et al.Cancer Res.1994 ， 54 ， 1255) ， 宫 颈 癌 (Guidi et al.J Nat'l Cancer30 Inst.1995 ， 87 ， 12137) 、 以 及 血 管 肉 瘤 (Hashimoto et aLLab.lnvest.1995， 73 , 859)和多种颅内肿瘤 (Plate et al.Nature 1992， 359, 845； Phillips et al.lnt.J Oncol.1993 , 2， 913； Berkman et al.J Clin.lnvest. , 1993 , 91； 153)。 所以继 贝伐单抗、 舒尼替尼、 索拉非尼作为血管形成抑制剂成功地应用于临床以来， 研发新型血管 形成抑制剂 (如 VEGFR-2及 PDGFR-β抑制剂等)作为广谱抗癌药物已成为十分热门的领域， 并已取得了新的、 前景看好的临床试验结果。
CN201210012485.7已经描述了一种用作 VEGFR-2等激酶抑制剂的化合物 N- ( (4-氯-3- 三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲， 对应于式 （I) 化 合物：
Figure imgf000002_0001
(I)
其中还涉及到 Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯 基） 脲及其制备方法， 以及用于制备治疗 VEGFR-2等激酶所介导疾病的药物中的用途。
然而， CN201210012485.7仅仅公开了 Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基) 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2- 氨基甲酰基) -4-吡啶基氧）苯基）脲的无定形物， 溶解性不佳， 容易吸湿， 稳定性较差， 在临 床上应用受到严重的限制。
发明详述
本发明涉及 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的两种热力学稳定的晶型 Α和晶型 Β。
作为本发明的晶型 Α，其结晶在粉末 X射线衍射下在 (2Θ) 9.5°， 12.4°， 12.9°， 14.3°， 15.5°， 16.4。， 18.9。， 20.0。， 21.4。， 22.4。， 24.2。， 25.3。， 25.9。， 27. 5°, 29.3。， 30.0。， 30.9。， 31.4。， 38.0°具有特征峰。
作为本发明的晶型 Β， 其结晶在粉末 X射线衍射下在 (2Θ) 10.0°， 11.6°， 12.6°， 14.2°， 16.4。， 18.9。， 20.3。， 21.2。， 21.6。， 22.6。， 23.6。， 24.4。， 26.6。， 27.4。， 28.6。， 30.3。， 31.6。， 32.8, 38.4°具有特征峰。
Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 无定形物按照 CN201210012485.7中描述的方法制备。
作为本发明的晶型 Α的制备方法如下所示：
1、 将 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基) 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的无定形物用 DMF溶解， 然后加入惰性溶剂， 搅拌， 析出晶体， 经过滤， 洗涤， 减压干 燥可得 Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧） 苯基）脲 的 DMF溶剂化物， 每分子 Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲含有一分子的 DMF。
2、用惰性溶剂将化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后室温搅拌一天， 或升温回流然后自然冷却至室 温得白色晶型 Α。
3、 将化合物 Ν- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基）脲的 DMF溶剂化物加热至 160°C， 保持 5分钟， 然后缓慢降温至室温，得白色晶型 A。
上述惰性溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 丙酮、 水或四氢呋喃中的一种或其混合物。
作为本发明的晶型 B的制备方法如下所示：
用乙醇水溶液将化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后， 室温搅拌一天， 得白色晶型 Β。
上述乙醇水溶液中乙醇和水的比例为 5:95〜95:5 (ν)。 本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 Α是一种热力学稳定形势， 与无定形物和溶剂化物相比， 引湿性 更弱， 溶解性能更好， 长期稳定性以及高温高湿下的稳定性均优于无定形物和溶剂化物， 晶 型 B在一定条件下可转化为晶型 A。
本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧）苯基）脲的晶型 Α熔点为 235.64 °C。在 80 %RH下吸湿增重为 0.04 %， 在 95 %RH 下吸湿增重为 0.08 %， 基本不吸湿。
对本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 Α进行了稳定性测试， 将晶型 A样品置于玻璃容器中， 于 40°C /75%RH条件下放置 0天， 5天， 10天，测定样品含量和杂质。结果表明晶型 A在 40°C/75%RH 条件下保存 10天， 化合物含量没有下降， 杂质没有升高， 稳定性较好。
本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 Α可以用于制造抑制 VEGFR-2等激酶介导疾病的药物的用途。
本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 Α可以用于制造抑制 VEGFR-2等激酶介导的癌性细胞生长和转 移的药物的用途。
本发明所涉及的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 Α还可以在制备治疗癌症疾病药物上的用途。
附图说明
图 1为本发明化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -N' ( (2-氟 -4- ( 2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲 DMF溶剂化物的 X-射线衍射图；
图 2为本发明化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -N' ( (2-氟 -4- ( 2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲 DMF溶剂化物的 TGA图谱；
图 3为本发明化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -N' ( (2-氟 -4- ( 2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 A的 X -射线衍射图；
图 4为本发明化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -N' ( (2-氟 -4- ( 2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 A的热分析图谱；
图 5为本发明化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -N' ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 A的 IR图谱。 图 6为本发明化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 Β的 X-射线衍射图。
图 7为本发明化合物 Ν- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 Β的 TGA图谱。
图 8为本发明化合物 Ν- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 Β的 DSC图谱。
-般方法:
本发明的化合物 Ν- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基 氧） 苯基） 脲的晶型 Α是利用本领域普通技术人员已知的方法制备的。
本发明所述化合物的 X射线衍射图谱采用日本岛津 XRD-6000 X射线衍射仪进行谱图采 集， 主要扫描参数如下：
X射线源： Cu, ka, Ka(A): 1.54056
X射线光管设定： 40 kV， 30 mA
发散狭缝： 自动
扫描模式： 连续
扫描范围 (°2Θ 5。-50。
扫描速度 mi
本发明所述化合物的热重分析 TGA谱图在 PerkinElmer公司的热重分析仪上采集，主要 扫描参数如下：
扫描范围 (°C): 30°C-350°C
扫描速度 C°C)/min: 20 本发明所述化合物的 DSC谱图在 PerkinElmer公司的差式扫描量热分析仪上采集， 主要 扫描参数如下： 扫描范围 (°C): 30°C-300°C
扫描速度 C°C)/min: 20
本发明所述化合物的 IR谱图在 PerkinElmer公司的 RX-I红外光谱仪上采集。 具体实施方式
以下通过具体实施方式进一步解释或说明本发明内容， 但实施例不应被理解为对本发明 保护范围的限制。 实施例 1
化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧）苯基） 脲的 DMF溶剂化物制备
lOOmg N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧）苯基） 脲于 70°C下慢慢溶解在 0.2mlDMF中， 慢慢加入二氯甲烷 5ml至溶清， 加热 10分钟， 冷却 至室温， 搅拌 2h， 有白色晶体产生， 过滤， 用洗涤， 减压干燥得 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基） 苯 基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧）苯基）脲 DMF溶剂化物。 具有的 X-射线衍 射谱图有如下特征峰：
DMF溶剂化物
2Θ
8.5
9.2
11.2
12.4
12.8
14.6
17.3
17.8
18.7
19.5
20.0
20.8
21.7 23.1
24.2
25.0
25.2
26.8
28.5
31.2 实施例 2
化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧）苯基） 脲的晶型 Α制备
用 2ml乙腈和 2ml水将 lOOmg化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基) 苯基） -Ν'- ( (2-氟 -4- (2- 氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后搅拌， 升温至 100度回流 60min， 继续升温至 110度保持 15分钟， 然后自然冷却至室温， 过滤， 80度真空干燥 5小时得白色 晶体。 具有的 X-射线衍射谱图有如下特征峰：
Figure imgf000007_0001
29.3
3O0
309
3L4
实施例 3
化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧）苯基） 脲的晶型 Α制备
将化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物 lOOmg加热至 160°C， 然后缓慢降温至室温， 得约 90mg白色晶体。 实施例 4
化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧）苯基） 脲的晶型 Α制备
用 1ml丙酮 lOOmg化合物 N-((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N'-((2-氟 -4-(2-氨基甲酰基)-4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后室温搅拌一天， 过滤， 80度真空干燥 5小时得 白色晶体。 实施例 5
化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-Β比啶基氧）苯基） 脲的晶型 Β制备
用 lmL乙醇水溶液 （50%) 将 N- ((4-氯 -3-三氟甲基） 苯基） -Ν'- ((2-氟 -4- (2-氨基甲 酰基) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物 lOOmg悬浮后， 室温搅拌一天， 过滤， 80度 真空干燥 5小时得白色晶体。 具有的 X-射线衍射谱图有如下特征峰： 晶型 B
2Θ
10.0
11.6
12.6
14.2
e-oe
9'83
YLZ
VVZ
9ΎΖ
9'ZZ
9ΊΖ
I' M
8
986Z80/CT0ZN3/X3d CS69C0/M0Z OAV

Claims

权 利 要 求 书
1、 化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N，- ((2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的晶型 A和晶型 B,
其中所述晶型 A和晶型 B分别具有如下所示的 X-射线衍射图谱：
Figure imgf000010_0001
2、 权利要求 1的化合物 N- ((4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N，- ((2-氟 -4- (2- 氨基甲酰基: )-4-吡啶基氧） 苯基） 脲晶型 A的制备方法， 所述方法包括：
1 )将 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基)苯基） -N，- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4-吡啶基 氧） 苯基） 脲的无定形物用 DMF溶解， 然后加入惰性溶剂， 搅拌， 析出晶体， 经过滤， 洗涤， 减压干燥可得 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N，- ( (2-氟 -4- (2- 氨基甲酰基: )-4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物；
2 ) 用惰性溶剂将化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基) 苯基） -N，- ( (2-氟 -4- (2-氨 基甲酰基:) -4-吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后室温搅拌一天， 或升 温回流， 然后自然冷却至室温得白色晶型 A, 或直接将 DMF 溶剂化物加热至 160°C， 冷却得到晶型 A。
3、 权利要求 1的化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N，- ( (2-氟 -4- (2- 氨基甲酰基: )-4-吡啶基氧）苯基）脲晶型 B的制备方法， 所述方法包括： 用乙醇 水溶液将化合物 N- ( (4-氯 -3-三氟甲基）苯基） -N，- ( (2-氟 -4- (2-氨基甲酰基) -4- 吡啶基氧） 苯基） 脲的 DMF溶剂化物悬浮后室温下搅拌一天， 得白色晶型 B。
4、 如权利要求 2所述的制备方法， 其中惰性溶剂为乙酸乙酯、 乙腈、 丙 酮、 四氢呋喃或水中的一种或其混合物。
5、 如权利要求 3所述的制备方法， 其中乙醇水溶液中乙醇和水的比例为 5:95~95:5(v)。
6、 权利要求 1所述的化合物晶型 A用于制造抑制 VEGFR-2等激酶介导 疾病的药物的用途。
7、 权利要求 1所述的化合物晶型 A用于制造抑制 VEGFR-2等激酶介导 的癌性细胞生长和转移的药物的用途。
8、 权利要求 1所述的化合物晶型 A或其药学上可接受的盐在制备治疗癌 症疾病药物上的用途。
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