WO2015113314A1 - 3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 - Google Patents

3-(4-氨基-1,3-二氢-1-氧代-2h-异吲哚-2-基)-2,6-哌啶二酮新晶型及其制备方法 Download PDF

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WO2015113314A1
WO2015113314A1 PCT/CN2014/071858 CN2014071858W WO2015113314A1 WO 2015113314 A1 WO2015113314 A1 WO 2015113314A1 CN 2014071858 W CN2014071858 W CN 2014071858W WO 2015113314 A1 WO2015113314 A1 WO 2015113314A1
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WO
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dihydro
oxo
amino
isoindol
polymorph
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PCT/CN2014/071858
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安晓霞
吕峰
李祯
祖远远
邓义
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上海创诺制药有限公司
大丰创诺制药股份有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid

Definitions

  • the present invention relates to crystalline forms of organic chemistry and pharmaceutical compounds, and more particularly to 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2, Four new crystal forms of 6-piperidinone, X, XI, XII and XIII, and the preparation of new crystal forms. Background technique
  • MDS myelodysplastic syndrome
  • MDS 5q-deficient low- and intermediate-risk bone marrow growth abnormality syndrome
  • MM refractory multiple myeloma
  • the European Union EMEA approved the combination of dexamethasone in the treatment of MM indications in June 2007.
  • the product obtained the status of rare drugs for the treatment of myelodysplastic syndrome (MDS) and rare drugs for the treatment of multiple myeloma in Europe. .
  • CN1871003B discloses lenalidomide crystal form, crystal form B, crystal form C, crystal form D, crystal form E, crystal form? Form G, Form H, etc.; indicates that Form A is an unsolvate, Form B is a hemihydrate, Form C is a semi-acetonate, Form D is a water, Form E is a dihydrate Form, Form F is anhydrate (from dihydrate Form E is dehydrated), Form G is an unsolvate, and Form H is a crystalline substance of a partial hydrate (obtained by incomplete dehydration of Form E).
  • crystal form A, crystal form B and form E is longer, which is not conducive to the increase of productivity;
  • crystal form C is acetonide, the acetone content is about 10%, which is much larger than the acceptable limit of human body ( ⁇ 0.5 %), it will have adverse effects on the human body, so it can not be used for medicinal purposes;
  • the preparation process of crystal form D, crystal form F, form form G and form form H is unstable and the repeatability is poor.
  • CN102639522A discloses a new crystalline form I, which is a solvate containing 1.533% solvent.
  • the lenalidomide is dissolved in 120 times methanol, and after heating and concentrated to 1/3 of methanol, about 200 times of water is added, and further concentrated to remove Methanol, filtered, dried.
  • the preparation process requires a large amount of solvent, high energy consumption, and generates a large amount of sewage, and the process repeatability is poor.
  • CN102453021A discloses lenalidomide crystal form I, in which future lenalidomide is dissolved in DMF under heating conditions,
  • CN101817813B discloses lenalidomide crystal form IV and a medicinal combination thereof.
  • lenalidomide is dissolved in hot acetonitrile under stirring, and the gradient is cooled to room temperature to stand; the solvent is volatilized for a long time at about 20 ° C until crystal The precipitate was slowly precipitated; the solid was collected by filtration, and the collected solid was evaporated at room temperature.
  • the disadvantage of this method is that acetonitrile is about 150 times more solute, the amount of solvent is very large, energy consumption and cost are high, and the cycle is long and the productivity is low.
  • the object of the present invention is to provide a new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione, Form XI, Form XII and Form XIII, and a preparation method thereof.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form X includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 13.2° ⁇ 0.2°, 14 ⁇ 2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 15 ⁇ 4 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 17 ⁇ 3 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 19 ⁇ 2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 19 ⁇ 6 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 20 ⁇ 8 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 23.3° ⁇ 0.2°, 23 ⁇ 9 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 27 ⁇ 7 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 29 ⁇ 3 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 31 ⁇ 2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 34.6° ⁇ 0.2°;
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XI includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 12.0° ⁇ 0.2°, 14.3° ⁇ 0.2°, 14.8° ⁇ 0.2°
  • the X-ray powder diffraction pattern of the Form XII includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of:
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XIII includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 13.3 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2 °, 20.8 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 29.3 ⁇ 0.2°.
  • the DSC spectrum of the Form X shows that the peak of the first endothermic peak is 169 ⁇ 4 ° C, and the peak of the second endothermic peak is 269 ⁇ 4 ° C.
  • the differential scanning calorimetry analysis pattern of the Form X exhibits an endothermic peak at 90 ⁇ 5 ° C, 107 ⁇ 5 ° C and 269 ⁇ 3 ° C.
  • the DSC spectrum of the crystalline form XII shows that the first endothermic peak is at 89 ⁇ 4° C., and the second endothermic peak is at 124 ⁇ 4° C., the third endothermic peak. At 269 ⁇ 3 ° C.
  • the DSC spectrum of the crystalline form XIII shows that the first endothermic peak is at 86 ⁇ 4° C., and the second endothermic peak is at 123 ⁇ 5° C., the third endothermic peak. At 154 ⁇ 3 ° C, the fourth endothermic peak is at 269 ⁇ 3 ° C.
  • a process for the preparation of the polymorph according to the first aspect wherein the polymorph is 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H- Form X of isoindolin-2-yl)-2,6-piperidindione, the preparation method comprising the steps of:
  • step a) in the solution obtained in step a), add sodium bicarbonate aqueous solution, adjust the pH to 7.0 ⁇ 9.0; c) heat up to 60 ⁇ 90 ° C, keep warm for 24 ⁇ 48 hours; d) cooling to 40 to 60 ° C, crystallization, thereby obtaining the crystal form X.
  • step b) in the solution obtained in step a), add alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9.0;
  • a fourth aspect of the invention there is provided a method for producing a polymorph according to the first aspect, wherein the polymorph is 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H- Form XII of iso-2,6-piperidindione, the preparation method comprises the following steps:
  • step b) in the solution obtained in step a), add alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9.0;
  • step b) in the solution obtained in step a), add alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9.0;
  • the use of the polymorph of the first aspect for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a lethal blood disease or tumor.
  • the use of the polymorph of the first aspect for use in prevention and/or treatment A lethal blood disease or tumor of an animal such as a human.
  • a pharmaceutical composition comprising a pharmaceutically acceptable carrier and the polymorph described in the first aspect is provided.
  • the present invention provides four new crystal forms X, crystal of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinone Type XI, Form XII and Form XIII, storage stability (no conversion in high temperature, high humidity, light, grinding, tableting and other accelerated tests), and good fluidity, low static, more suitable for pharmaceutical preparations.
  • Figure 1 is an XRD of a new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map is an XRD of a new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Figure 2 is an XRD of the new crystalline form XI of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione XI of the present invention Spectral map
  • Figure 3 is an XRD of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention
  • Figure 4 is an XRD of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map 4 is an XRD of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Figure 5 is a DSC of the new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map is a DSC of the new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Figure 6 is a DSC of the new crystalline form XI of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map
  • Figure 7 is a DSC of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map
  • Figure 8 is a DSC of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map
  • Figure 9 is a TGA of a novel form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map is a novel form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Figure 10 is a TGA of the novel form 3-1 of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Figure 11 is a TGA of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map
  • Figure 12 is a TGA of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map
  • Figure 13 is a FTIR of the new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map is a FTIR of the new crystalline form X of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Figure 14 is a FTIR of the new crystalline form XI of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map is a FTIR of the new crystalline form XI of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Figure 15 is a FTIR of the new crystalline form X4-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Spectral map is a FTIR of the new crystalline form X4-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione of the present invention.
  • Figure 16 is a FTIR of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Spectral map is a FTIR of the new crystalline form XIII of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinedione of the present invention.
  • Figure 17 is a DSC spectrum of a known Form B. detailed description
  • the present invention provides four new crystal forms of 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione, which are crystal Form X, Form XI, Form XII and Form XIII.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form X includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of 13.2 ° ⁇ 0.2 °,
  • the DSC pattern of Form X shows the presence of two endothermic peaks, with the first endothermic peak at 169 ⁇ 4 °C and the second endothermic peak at 269 ⁇ 2 °C.
  • the DSC spectrum of Form B in CN1871003B shows that the peak of the first endothermic peak is only 146 ° C, which is much lower than the endothermic peak of Form X.
  • thermogravimetric analysis (TGA pattern) of the Form X shows a weight loss step at 56 to 177 ° C, where the weight loss is 3.3-3.8%. In another preferred embodiment, the thermogravimetric analysis (TGA pattern) of the Form X shows a weight loss step at 56 to 177 ° C, where the weight loss is 3.6%.
  • the FTIR spectrum of Form X show that in 3422cm- 3344cm "1, 2848cm” 1 , 1701cm “1, 1602cm” 1, 1542cm “1, 1236cm” 1, 1043cm “1, 988cm” 1 , 934cm” 1 , 910cm -1 , 848cm -1 , 795cm -1 , 748cm -1 , 671cm -1 , 597cm -1 , 552cm" 1 , 519cm -1 , 462cm " 1 has characteristic peaks.
  • the crystal form X has an XRD spectrum substantially as shown in Fig. 1.
  • the crystal form X has a DSC spectrum substantially as shown in Fig. 5.
  • the TGA pattern of the crystal form X is basically as shown in Fig. 9.
  • the FTIR spectrum of Form X is substantially as shown in FIG.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XI includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 12 ⁇ 0 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 14 ⁇ 3 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 14 ⁇ 8 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 16 ⁇ 2 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 17 ⁇ 6 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 21 ⁇ 5 ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 22 ⁇ 6 ⁇ ⁇ 0 ⁇ 2 ⁇ , 23.8. ⁇ 0.2. 24.0. ⁇ 0.2. 26.0. ⁇ 0.2. 28.3. ⁇ 0.2. , 29.8 ⁇ 0.2. 31.9. ⁇ 0.2. , 32.6° ⁇ 0.2° and 33.5° ⁇ 0.2
  • the differential scanning calorimetry (DSC pattern) of the crystalline form XI shows that the first endothermic peak is at 90 ⁇ 5° C. and 107 ⁇ 5° C., and the second endothermic peak is at 269 ⁇ 3°. C.
  • the TGA spectrum of the crystalline form XI shows a weight loss step at 62 to 96 ° C, where the weight loss is 4.5% to 5.5%.
  • the water content of the crystalline form XI is from 4.5 wt% to 5.5 wt%, and the water content of the crystal form is measured by a Karl Fischer moisture meter.
  • the Karl Fischer moisture meter of Form XI measures 4.8% of water, and thus it can be judged that Form XI is a hydrate containing 0.75 molecules of water.
  • the FTIR spectrum of Form XI shows the 3408cm- 3196cm "1, 3087cm” 1 , 2875cm “1, 1681cm” 1, 1490cm “1, 1459cm” 1, 1411cm “1, 1343cm “ 1 , 1299cm” 1 , 1240cm- 1 , 879cm- 1 , 744cm” 1 , 610cm” 1 , characteristic peaks around 546cm- 1 .
  • the X-ray powder diffraction pattern of the crystalline form XI is basically as shown in Fig. 2.
  • the differential scanning calorimetry analysis (DSC pattern) of the crystalline form XI is basically as shown in Fig. 6.
  • the TGA spectrum of the crystalline form XI is basically as shown in FIG.
  • the FTIR spectrum of the crystalline form XI is basically as shown in Fig. 14.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XII includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of:
  • the differential scanning calorimetry (DSC pattern) of the Form XII shows that the DSC spectrum shows the first endothermic peak at 89 ⁇ 4 ° C, and the second endothermic peak At 124 ⁇ 4°C, the third endothermic peak is 269 ⁇ 3
  • the TGA spectrum of the crystalline form XII shows that there are two distinct weightless steps at 75 to 130 ° C, wherein the weight loss between 75 and 95 ° C is 3.4 to 4.2%, 110 ⁇ The weight loss between 130 ° C is 2.1 to 2.9%.
  • the TGA spectrum of the Form XII shows a weight loss step of 3.8% at a weight loss of 75 to 95 ° C, and a weight loss step of 2.5% at a weight loss of 110 to 130 ° C.
  • the water content of Form XII is from 6.0 to 7.0%, as measured by a Karl Fischer moisture meter.
  • the crystal form XII contains 6.3% of water, and it can be judged that the new form XII is a hydrate containing one molecule of water.
  • the FTIR spectrum of the Form XII is shown to be 3559cm - 3502cm" 1 , 3425cm” 1 , 3224cm” 1 , 3085cm” 1 , 1954cm -1 , 1491cm -1 , 1419cm -1 , 1351cm "1, 1048cm -1, 994cm " 1, 935cm "1, 850cm” 1, characteristic peaks of about 796cm- 1.
  • the XRD pattern of the crystal form XII is basically as shown in Fig. 3.
  • the DSC spectrum of the crystal form XII is basically as shown in Fig. 7.
  • the TGA spectrum of the crystal form XII is basically as shown in Fig. 11.
  • the FTIR spectrum of the crystal form XII is basically as shown in Fig. 15.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XIII includes 3 or more 2 ⁇ values selected from the group consisting of: 13.3 ⁇ 0.2°, 13.4 ⁇ 0.2°, 14.2 ⁇ 0.2°, 16.6 ⁇ 0.2°, 19.6 ⁇ 0.2°, 20.8 ⁇ 0.2°, 21.4 ⁇ 0.2°, 29.3 ⁇ 0.2°.
  • the X-ray powder diffraction pattern of Form XIII further comprises a value selected from the group consisting of: 11.4° ⁇ 0.2°, 17 ⁇ 3. ⁇ 0 ⁇ 2°, 21 ⁇ 0. ⁇ 0 ⁇ 2. 30.6. ⁇ 0 ⁇ 2. .
  • the DSC pattern of the crystalline form XIII shows that the first endothermic peak is at 86 ⁇ 4 ° C, the second endothermic peak is at 123 ⁇ 5 ° C, and the third endothermic peak is at At 154 ⁇ 3 ° C, the fourth endothermic peak is at 269 ⁇ 3 ° C.
  • the TGA spectrum of the crystalline form XIII shows that there are two distinct weightless steps at 75 to 130 ° C, wherein the weight loss between 75 and 95 ° C is 6.8 to 7.6%, 110 ⁇ The weight loss between 160 ° C is 1.7 ⁇ 2.5%.
  • the TGA spectrum of the crystalline form XIII shows two weight loss steps, a weight loss step of 7.2% at 75 ⁇ 95 ° C, and a weight loss at 110 to 160 ° C. 2.1% weight loss step.
  • the water content of the crystal form XIII is 8.9 to 10.2% as measured by a Karl Fischer moisture meter.
  • the crystal form XIII contains 9.5% of water, and it can be judged that the new form XIII is a hydrate containing 1.5 molecules of water.
  • the FTIR spectrum of the new Form XIII is shown to be between 3428 cm and 3241 cm" 1 . 3065cm" 1 , 1742cm” 1 , 1634cm” 1 , 1447cm" 1 , 1359cm” 1 , there are characteristic peaks around 987cm- 1 .
  • the XRD pattern of the crystal form XIII is basically as shown in Fig. 4.
  • the DSC spectrum of the crystal form XIII is basically as shown in Fig. 8.
  • the TGA spectrum of the crystal form XIII is basically as shown in Fig. 12.
  • the invention also provides a process for the preparation of polymorphs.
  • the preparation method of the crystal form X includes the following steps:
  • step (2) in the solution obtained in step (1), adding sodium bicarbonate aqueous solution, adjust the pH to 7.0 ⁇ 9;
  • the 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinone salt described in the step (1) is selected from the group consisting of: 3 - (4-Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione methanesulfonate, hydrochloride, p-toluenesulfonic acid salt.
  • the solvent described in the step (1) is selected from the group consisting of deionized water, methanol, ethanol, a methanol-water mixed solvent, and an ethanol-water mixed solvent.
  • the ratio is about 10 to 30 times, preferably 10 to 25 times, more preferably 15 to 20 times, still more preferably 15 to 18 times.
  • the pH is adjusted to 7.0 to 9.5, preferably 7.5 to 9, more preferably 8.0 to 8.5.
  • the temperature of the system is raised to 60 to 90 ° C, preferably 70 to 85 ° C, more preferably 80 to 85 ° C; and the temperature is kept for 24 to 48 hours, preferably 24 to 36 hours, more preferably 30 to 30 36 hours;
  • step b) in the solution obtained in step a), add alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9.0;
  • the preparation method includes the following steps:
  • the 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinone salt is selected from the group consisting of: 3- (4- Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione methanesulfonate, hydrochloride, p-toluenesulfonate.
  • the organic solvent is an alcohol solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the content of the alcohol solvent in the mixed solvent of the deionized water/organic solvent is about 70 to 95% (v/v), preferably 75 to 90%, more preferably 80 to 90%.
  • the base is selected from the group consisting of diethylamine, triethylamine, aniline, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc., preferably triethylamine or diethylamine.
  • the stirring time in the step (3) or the step c) is preferably 2 to 4 hours, more preferably 3 to 4 hours.
  • the preparation method of the crystal form XII includes the following steps:
  • step b) in the solution obtained in step a), add alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9;
  • the organic solvent is an alcohol solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the temperature in the step (3) or the step c) is preferably room temperature to 35 ° C; the stirring time is 5 to 8 hours, preferably 5 to 7 hours, more preferably 5 to 6 hours;
  • the drying temperature in the step (4) is preferably room temperature to 35 ° C, more preferably room temperature, and the time is 12 to 36 hours, preferably 12 to 24 hours, more preferably 18 to 22 hours.
  • the preparation method of the crystal form XIII includes the following steps:
  • step a) Dissolving 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinone salt at room temperature in deionized a mixed solvent of water/alcohol solvent; b) in the solution obtained in step a), adding alkali to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9;
  • the preparation method comprises the following steps:
  • step (2) in the solution obtained in step (1), stirring, adding a suitable alkali adjustment system to adjust the pH to 7.0 ⁇ 9;
  • the 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidinone salt is selected from the group consisting of: 3- (4- Amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6-piperidindione methanesulfonate, hydrochloride, p-toluenesulfonate, etc.;
  • the mixed solvent of the deionized water/organic solvent has an alcohol solvent content of about 50 to 75% (v/v), preferably 60 to 65% (v/v) o.
  • the organic solvent is an alcohol solvent selected from the group consisting of methanol, ethanol, and isopropanol.
  • the base is selected from the group consisting of: diethylamine, triethylamine, aniline, sodium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, sodium carbonate, etc., preferably triethylamine, diethylamine;
  • the drying temperature in the step (4) is preferably room temperature to 35 ° C, more preferably room temperature, and the time is 12 to 36 hours, preferably 12 to 24 hours, more preferably 18 to 22 hours.
  • Pharmaceutical Compositions The present invention also provides a pharmaceutical composition comprising an active ingredient in a safe and effective amount, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the "active ingredient” as used in the present invention means 3-(4-amino-1,3-dihydro-1-oxo-2H-isoindol-2-yl)-2,6- according to the present invention.
  • Form X, Form XI, Form XII and/or Form XIII of piperidinone are useful for the preparation of a medicament for preventing and/or treating a lethal blood disease or tumor.
  • a medicament for the prevention and/or treatment of multiple myeloma is prepared.
  • the medicament for the prevention and/or treatment of myelodysplastic syndrome is prepared.
  • the pharmaceutical composition contains from 1 to 2000 mg of the active ingredient per agent, more preferably from 10 to 200 mg of the active ingredient per agent.
  • the “one dose” is a tablet.
  • “Pharmaceutically acceptable carrier” means: one or more compatible solid or liquid fillers or gels which are suitable for human use and which must be of sufficient purity and of sufficiently low toxicity.
  • “compatibility” it is meant herein that the components of the composition are capable of blending with the active ingredients of the present invention and with respect to each other without significantly reducing the efficacy of the active ingredients.
  • pharmaceutically acceptable carriers are cellulose and its derivatives (such as sodium carboxymethylcellulose, sodium ethylcellulose, cellulose acetate, etc.), gelatin, talc, solid lubricants (such as stearic acid).
  • magnesium stearate magnesium stearate
  • calcium sulfate vegetable oils (such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.), polyols (such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.), emulsifiers (such as Tween®), run Wet agents (such as sodium decyl sulfate), colorants, flavoring agents, stabilizers, antioxidants, preservatives, pyrogen-free water, etc.
  • vegetable oils such as soybean oil, sesame oil, peanut oil, olive oil, etc.
  • polyols such as propylene glycol, glycerin, mannitol, sorbitol, etc.
  • emulsifiers such as Tween®
  • run Wet agents such as sodium decyl sulfate
  • colorants such as sodium decyl sulfate
  • flavoring agents such as pepperminophen®
  • the administration form of the active ingredient or the pharmaceutical composition of the present invention is not particularly limited, and representative administration forms include, but are not limited to, oral, intratumoral, rectal, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous) and the like.
  • Solid dosage forms for oral administration include capsules, tablets, pills, powders, and granules.
  • the active ingredient is mixed with at least one conventional inert excipient (or carrier), such as sodium citrate or dicalcium phosphate, or mixed with: (a) a filler or compatibilizer, for example, Starch, lactose, sucrose, glucose, mannitol and silicic acid; (b) binders, for example, hydroxymethylcellulose, alginate, gelatin, polyvinylpyrrolidone, sucrose and acacia; (c) moisturizing An agent, for example, glycerin; (d) a disintegrant, for example, agar, calcium carbonate, potato starch or tapioca starch, alginic acid, certain complex silicates, and sodium carbonate; (e) a slow solvent such as paraffin; f) absorption accelerators, for example, quaternary amine compounds; (g) wetting agents, such as cetyl alcohol and glyceryl monostearate; (h) adsorbents, for example,
  • Liquid dosage forms for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs.
  • liquid dosage forms may comprise inert diluents conventionally employed in the art, such as water or It is a solvent, a solubilizer and an emulsifier, for example, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, propylene glycol,
  • compositions may contain auxiliary agents such as wetting agents, emulsifying and suspending agents, sweetening agents, flavoring agents, and flavoring agents.
  • the suspension may contain a suspending agent, for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • a suspending agent for example, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol and sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum methoxide and agar or a mixture of these and the like.
  • the emission target is a Cu target
  • the power supply is set to 40kV, 40mA
  • the emission slit is 1mm
  • the receiving slit is 0.1mm
  • the scanning rate is 0.5 min
  • the step size is 0.02°
  • 2 ⁇ scanning range is 3° ⁇ 40°;
  • TGA mapping method In a closed vessel, a nitrogen flow of 100 ml/min was applied at a temperature of 20 to 450 ° C, and the heating rate was 10 ° C / min.
  • Infrared spectroscopy was performed on a PerkinElmer Spectrum 65 Fourier Transform Infrared Spectrometer (FTIR) PE instrument with a scan range set to The number of scans is 4 times, the resolution is 4cm- 1 , and KBr is used for tableting.
  • FTIR Fourier Transform Infrared Spectrometer
  • Adjust the mechanical stirrer add 400ml of sodium bicarbonate solution with a concentration of 0.525mol/L, start the reaction crystallization process; After the drop, under nitrogen protection, raise the temperature of the system to 80 ⁇ 82 °C for 30 hours, then reduce the temperature of the system. To 53 ⁇ 56 °C, the crystal slurry is suction filtered, and the filter cake is washed 3 times with a certain volume of deionized water of about 55 °C; the filter cake is at room temperature. After drying under vacuum for 24 hours, 30.0 g of off-white crystals were obtained with a mass yield of 69.8%, a molar yield of 95.6%, a bulk density of 0.41 g/ml, good fluidity and low static electricity.
  • the powder X-ray diffraction pattern is shown in Fig. 1.
  • the differential scanning calorimetry (DSC) chart obtained by DSC analysis is shown in Fig. 5, and the thermogravimetric analysis (TGA) chart obtained by TGA analysis is shown in Fig. 9.
  • the obtained infrared spectrum analysis chart is shown in FIG.
  • Adjust the mechanical stirrer add 300ml of sodium bicarbonate solution with a concentration of 0.525mol/L, start the reaction crystallization process; After the drop, under nitrogen protection, raise the temperature of the system to 80 ⁇ 83 °C for 28 hours, then reduce the temperature of the system. To 55 ⁇ 58 °C, the crystal slurry was suction filtered, and the filter cake was washed twice with a certain volume of deionized water of about 55 °C; the filter cake was vacuum dried at room temperature for 12 hours to obtain 20.5 g of white crystals, quality. The yield was 68.4%, the molar yield was 93.8%, the bulk density was 0.36 g/ml, and the fluidity was good and the static electricity was small.
  • the XRD pattern, the DSC picture, and the TGA picture are basically the same as those in Embodiment 1.
  • Example 3
  • the crystal slurry was filtered, and the filter cake was washed 3 times with a methanol/deionized water mixed solvent; the filter cake was vacuum dried at room temperature for 33 hours to obtain 38.5 g.
  • the white crystals have a mass yield of 68.8%, a molar yield of 94.0%, a bulk density of 0.35 g/ml, good fluidity and low static electricity.
  • the crystal slurry was filtered, and the filter cake was washed twice with deionized water.
  • the filter cake was vacuum dried at room temperature for 30 hours to obtain 6.2 g of white crystals.
  • the mass yield was 69.5% and the molar yield was 85.0%.
  • the XRD pattern, the DSC picture, and the TGA picture are basically the same as those in Embodiment 7.

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Abstract

来那度胺多晶型物、其药物组合物及其制备方法，其为晶型X、XI、XII或XIII。上述晶型储存稳定，流动性好，静电小，适用于药物制剂。

Description

3_ (4-氨基 -1, 3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2, 6-哌啶二酮新晶型
及其制备方法
技术领域
本发明涉及有机化学和药物化合物的晶型， 更具体地说， 涉及 3-(4-氨基 -1，3-二 氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的四种新晶型 X、 XI、 XII和 XIII， 以及新 晶型的制备方法。 背景技术
3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮，分子式： C13H13N3O3， 分子量： 259.26, CAS号: 191732-72-6, 分子结构式如下：
Figure imgf000002_0001
3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮， 中文名称来那度 胺 （Lenalidomide), 商品名为 Revlimid, 是由美国 Celgene公司研发的用于治疗致 死性血液疾病以及癌症的药物， 是目前治疗多发性骨髓瘤疗效最显著的药品， 超 过一半的病人服用该药后可以延长存活时间达到 3年以上。 另外它也是可以有 效治疗骨髓增生异常综合症 （MDS ) 唯一的药物， 临床结果发现 64 %的 MDS 病人用来那度胺治疗后无需再用输血来治疗 MDS。2005年 12月 27日，美国 FDA 批准同于 5q缺失型低危和中危的骨髓增长异常综合症（MDS)输血依赖型患者， 以 及与地塞米松联合用于治疗至少接受过 1次治疗复发或难治性多发性骨髓瘤 (MM)。 欧盟 EMEA于 2007年 6月批准联合地塞米松治疗 MM适应症， 同时， 该品在欧洲 获得了治疗骨髓增生异常综合症 （MDS ) 的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药 物的地位。
CN1871003B中公开了来那度胺晶型 、 晶型 B、 晶型 C、 晶型 D、 晶型 E、 晶 型？、 晶型 G、 晶型 H等形式； 指出晶型 A为非溶剂化物， 晶型 B为半水物， 晶型 C为半丙酮化物， 晶型 D为一水物， 晶型 E为二水物， 晶型 F为无水物 （由二水物 晶型 E脱水得到）， 晶型 G为非溶剂化物， 晶型 H为部分水合物的结晶物质 （由晶 型 E不完全脱水得到）。 其中， 晶型 A、 晶型 B及晶型 E的制备工艺周期较长， 不 利于产能的提高； 晶型 C为丙酮化物， 丙酮含量为 10%左右， 远大于人体可接受的 限度 （<0.5%)， 会对人体造成不良影响， 因此不能用于药用； 晶型 D、 晶型 F、 晶 型 G及晶型 H的制备工艺不稳定、 重复性较差。
CN102639522A公开了一种新晶型形式 I， 为含有 1.533%溶剂的溶剂化物， 将 来那度胺溶于 120倍甲醇， 加热浓缩至甲醇的 1/3后， 加入约 200倍水， 进一步浓 缩以除去甲醇， 过滤、 干燥。 该制备工艺所需溶剂量大， 能耗高， 并产生大量污水， 且工艺重复性差。
CN102453021A公开了来那度胺晶型 I， 将来那度胺在加热的条件下溶于 DMF、
DMSO、 DMAC等有机溶剂中， 滴加甲醇等溶析剂析晶。 经证明， 该专利公开的新 晶型 I实则为 DMF、 DMSO或 DMAC的溶剂化物， 不可用来药用。
CN101817813B公开了来那度胺晶型 IV及其药用组合， 将来那度胺在搅拌下溶 于热的乙腈中， 梯度降温至室温静置； 在 20°C左右将溶剂长时间挥发， 直至晶体缓 慢析出； 过滤收集固体， 收集得到的固体于室温下挥干。 该方法的缺点是乙腈约为 溶质 150倍， 溶剂量非常大， 能耗和成本均很高， 且周期长， 产能低。
因此本领域尚需研发新的晶型， 能够稳定储存， 可药用， 且制备工艺简单高效， 可规模化生产。 发明内容
本发明的目的是提供 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二 酮的新晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII和晶型 XIII， 及其制备方法。
本发明的第一方面， 提供一种 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6- 哌啶二酮的多晶型物，为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的 晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII或晶型 XIII， 其中，
所述晶型 X的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2Θ值： 13.2°±0.2°, 14·2ο±0·2ο、 15·4ο±0·2ο、 17·3ο±0·2ο、 19·2ο±0·2ο、 19·6ο±0·2ο、 20·8ο±0·2ο、 23.3°±0.2°, 23·9ο±0·2ο、 27·7ο±0·2ο、 29·3ο±0·2ο、 31·2ο±0·2ο、 34.6°±0.2°； 所述晶型 XI的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值： 12.0° ±0.2° 、 14.3° ±0.2° 、 14.8° ±0.2° 、 16.2° ±0.2° 、 17.6° ±0.2° 、 21.5 ±0.2° 、 22.6° ±0.2° 、 23.8° ±0.2° 、 24.0° ±0.2° 、 26.0° ±0.2° 、 28.3 ° 士 0.2° 、 29.8±0.2° 、 31.9° ±0.2° 、 32.6° ±0.2° 和 33.5 ° ±0.2° ；
所述晶型 XII的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值：
13.1 ±0.2° 、 14.1 ±0.2° 、 15.7±0.2° 、 16.4±0.2° 、 17.2±0.2° 、 17.4±0.2° 、 19.1 ±0.2° 、 19.5 ±0.2° 、 20.9±0.2° 、 21.3 ±0.2° 、 26.6±0.2° 、 27.4±0.2° 、 28.6±0.2° 、 29.2±0.2° 、 32.0±0.2° 禾口 33.2 ±0.2° ；
所述晶型 XIII的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值： 13.3 ±0.2° 、 13.4±0.2° 、 14.2±0.2° 、 16.6±0.2° 、 19.6±0.2° 、 20.8 ±0.2° 、 21.4±0.2° 、 29.3 ±0.2° 。
在另一优选例中，所述晶型 X的 DSC谱图显示第一个吸热峰的峰值在 169±4°C， 第二个吸热峰的峰值在 269±4°C。
在另一优选例中， 所述晶型 X 的红外吸收谱图的特征吸收峰在 3422cm— 3344cm"1, 2848cm-1、 1701cm-1、 1602cm-1、 1542cm-1、 1236cm"1, 1043cm-1、 988cm-1、 934cm"1, 910cm"1, 848cm"1, 795cm"1, 748cm"1, 671cm"1, 597cm"1, 552cm"1, 519cm"1, 462cm"1。
在另一优选例中， 所述晶型 X 的差示扫描量热法分析图谱显示在 90±5°C、 107±5°C及 269±3°C具有吸热峰。
在另一优选例中， 所述的晶型 XII的 DSC谱图显示第一个吸热峰在 89±4°C， 第二个吸热峰在 124±4°C， 第三个吸热峰在 269±3°C。
在另一优选例中， 所述的晶型 XIII的 DSC谱图显示第一个吸热峰在 86±4°C， 第二个吸热峰在 123±5°C， 第三个吸热峰在 154±3°C， 第四个吸热峰在 269±3°C。 本发明的第二方面， 提供第一方面所述的多晶型物的制备方法， 所述多晶型物 为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 X，所述制备方法 包括以下步骤：
a)在室温下， 将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐 溶解于溶剂中， 重量体积比为约 1 : 10-1： 30克 /亳升；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碳酸氢钠水溶液， 调 pH至 7.0〜9.0； c) 升温至 60〜90°C， 保温 24〜48小时； d) 降温至 40〜60°C， 析晶， 从而得到所述的晶型 X。 本发明的第三方面， 提供第一方面所述的多晶型物的制备方法， 所述多晶型物 为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XI， 所述制备方 法包括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9.0；
c) 0°C〜回流温度下搅拌 0.5〜4小时， 析晶， 从而得到所述的晶型 XI。 本发明的第四方面， 提供第一方面所述的多晶型物的制备方法， 所述多晶型物 为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XII， 所述制备方 法包括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温下溶 解于去离子水 /醇类溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9.0；
c) 0°C〜回流温度条件下搅拌 5〜8小时； 析晶， 从而得到所述的晶型 XII。 本发明的第五方面， 提供第一方面所述的多晶型物的制备方法， 所述多晶型物 为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XIII，所述制备方 法包括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /醇类溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9.0；
c ) 0°C〜回流温度下搅拌 9〜24小时；
d) 干燥析晶， 从而得到所述的晶型 XIII。 本发明的第六方面， 提供第一方面所述的多晶型物的用途， 用于制备预防和 /或 治疗致死性血液疾病或肿瘤的药物。 本发明的第七方面， 提供第一方面所述的多晶型物的用途， 用于预防和 /或治疗 动物如人的致死性血液疾病或肿瘤。 本发明的第八方面， 提供一种药物组合物， 所述药物组合物包含药学上可接受 的载体以及第一方面所述的多晶型物。 本发明的第九方面，提供一种 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6- 哌啶二酮组合物或混合物， 包括至少 95%的晶型 X、 至少 95%的晶型 XI、 95%的晶 型 XII、 或至少 95%的晶型 XIII。 本发明提供的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮四种 新晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII和晶型 XIII， 储存稳定 （在高温、 高湿、 光照、 研磨、 压片等加速试验中均未转晶）， 且流动性好、 静电小， 更适合药物制剂。 与现有技术相比， 本发明所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII及晶型 XIII的制备工艺简单高效， 可以 实现规模化生产， 并对环境友好。 应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文 (如实施例)中具 体描述的各技术特征之间都可以互相组合， 从而构成新的或优选的技术方案。 限于 篇幅， 在此不再——累述。 附图说明
图 1为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 X的 XRD谱图；
图 2为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XI的 XRD谱图；
图 3为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XII的 XRD谱图； 图 4为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XIII的 XRD谱图；
图 5为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶 型 X的 DSC谱图；
图 6为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶 型 XI的 DSC谱图；
图 7为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶 型 XII的 DSC谱图；
图 8为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶 型 XIII的 DSC谱图；
图 9为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 X的 TGA谱图；
图 10为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XI的 TGA谱图；
图 11为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XII的 TGA谱图；
图 12为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XIII的 TGA谱图；
图 13为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 X的 FTIR谱图；
图 14为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XI的 FTIR谱图；
图 15为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XII的 FTIR谱图；
图 16为本发明的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新 晶型 XIII的 FTIR谱图；
图 17为已知晶型 B的 DSC谱图。 具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究， 首次研发出 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧 代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮的四种新晶型， 储存稳定、 流动性好、 静电小， 更适合药物制剂， 且制备工艺简单高效， 重复性好， 且可以实现规模化生产， 并对 环境友好。 在此基础上， 完成了本发明。 多晶型物
本发明提供 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮的四种 新晶型， 为晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII和晶型 XIII。
晶型 X的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2Θ值：13.2°±0.2°、
14·2ο±0·2ο、 15·4ο±0·2ο、 17·3ο±0·2ο、 19·2ο±0·2ο、 19·6ο±0·2ο、 20·8ο±0·2ο、 23.3°±0.2°, 23.9。±0.2。、 27.7。±0.2。、 29.3。±0.2。、 31.2。±0.2。、 34.6。±0.2ο。
晶型 X的 DSC图谱显示存在两个吸热峰， 第一个吸热峰的峰值在 169±4°C， 第 二个吸热峰的峰值在 269±2°C。 CN1871003B中的晶型 B的 DSC谱图显示， 第一个 吸热峰的峰值仅为 146°C， 远低于晶型 X的吸热峰。
在另一优选例中，所述的晶型 X的热重分析图谱（TGA图谱）显示在 56〜177°C 有一个失重台阶， 此处失重 3.3-3.8%。 在另一优选例中， 所述的晶型 X的热重分析 图谱 （TGA图谱） 显示在 56〜177°C有一个失重台阶， 此处失重 3.6%。
在另一优选例中， 所述的晶型 X的 FTIR谱图显示， 在 3422cm— 3344cm"1, 2848cm"1, 1701cm"1, 1602cm"1, 1542cm"1, 1236cm"1, 1043cm"1, 988cm"1, 934cm"1, 910cm-1、 848cm-1、 795cm-1、 748cm-1、 671cm-1、 597cm-1、 552cm"1, 519cm-1、 462cm"1 左右有特征峰。
所述的晶型 X具有基本如图 1所示的 XRD谱图。
所述的晶型 X具有基本如图 5所示的 DSC谱图。
所述的晶型 X的 TGA图谱基本如图 9所示。
所述的晶型 X的 FTIR图谱基本如图 13所示。 晶型 XI 的 X射线粉末衍射图谱包括 3 个或 3 个以上选自下组的 2Θ 值： 12·0ο±0·2ο、 14·3ο±0·2ο、 14·8ο±0·2ο、 16·2ο±0·2ο、 17·6ο±0·2ο、 21 ·5±0·2ο、 22·6ο±0·2ο、 23.8。±0.2。、 24.0。±0.2。、 26.0。±0.2。、 28.3。±0.2。、 29.8±0.2。、 31.9。±0.2。、 32.6°±0.2° 禾口 33.5°±0.2
所述的晶型 XI的差示扫描量热法分析图谱 （DSC 图谱） 显示第一个吸热峰在 90±5°C及 107±5°C， 第二个吸热峰在 269±3°C。
在另一优选例中，所述的晶型 XI的 TGA谱图显示在 62〜96°C有一个失重台阶， 此处失重 4.5%〜5.5%。
在另一优选例中， 所述的晶型 XI的含水量为 4.5wt%〜5.5wt%， 用卡氏水分测定 仪测得晶型的含水量。
在另一优选例中， 所述的晶型 XI的卡氏水分测定仪测得其含有 4.8%的水份， 因此可判断晶型 XI为含 0.75分子水的水合物。
在另一优选例中， 所述晶型 XI 的 FTIR谱图显示， 在 3408cm— 3196cm"1 , 3087cm"1 , 2875cm"1 , 1681cm"1 , 1490cm"1 , 1459cm"1 , 1411cm"1 , 1343cm"1 , 1299cm"1 , 1240cm-1、 879cm-1、 744cm"1 , 610cm"1 , 546cm-1左右出有特征峰。
所述的晶型 XI的 X射线粉末衍射图谱基本如图 2所示。
所述的晶型 XI的差示扫描量热法分析图谱 （DSC图谱） 基本如图 6所示。 所述的晶型 XI的 TGA谱图基本如图 10所示。
所述的晶型 XI的 FTIR谱图基本如图 14所示。 晶型 XII 的 X射线粉末衍射图谱包括 3 个或 3 个以上选自下组的 2Θ 值：
13· 1±0·2°、 14· 1±0·2°、 15·7±0·2°、 16·4±0·2°、 17·2±0·2ο、 17·4±0·2°、 19· 1±0·2°、 19·5±0·2°、 20·9±0·2°、 21 ·3±0·2°、 26·6±0·2°、 27·4±0·2°、 28·6±0·2°、 29·2±0·2°、 32·0±0·2。禾口 33.2±0.2
在另一优选例中， 所述的晶型 XII的差示扫描量热法分析图谱 （DSC图谱） 显 示 DSC谱图显示第一个吸热峰在 89±4°C，第二个吸热峰在 124±4°C，第三个吸热峰 在 269±3
在另一优选例中， 所述的晶型 XII的 TGA谱图显示在 75〜130°C有明显的两个 失重台阶， 其中， 75〜95°C之间失重为 3.4〜4.2%， 110〜130°C之间失重为 2.1〜2.9%。 在另一优选例中， 所述的晶型 XII的 TGA谱图显示在 75〜95°C有一个失重为 3.8% 的失重台阶， 在 110〜130°C有一个失重为 2.5%的失重台阶。
在另一优选例中， 晶型 XII的含水量为 6.0〜7.0%， 用卡氏水分测定仪测得。 在另一优选例中， 卡氏水分测定仪测得所述的晶型 XII含有 6.3%的水份， 因此 可判断新晶型 XII为含 1分子水的水合物。
在另一优选例中， 所述的晶型 XII的 FTIR谱图显示， 在 3559cm— 3502cm"1, 3425cm"1, 3224cm"1, 3085cm"1, 1954cm-1、 1491cm-1、 1419cm-1、 1351cm"1, 1048cm-1、 994cm"1, 935cm"1, 850cm"1, 796cm-1左右有特征峰。
所述的晶型 XII的 XRD图谱基本如图 3所示。
所述的晶型 XII的 DSC图谱基本如图 7所示。
所述的晶型 XII的 TGA谱图基本如图 11所示。
所述的晶型 XII的 FTIR谱图基本如图 15所示。 晶型 XIII 的 X射线粉末衍射图谱包括 3 个或 3 个以上选自下组的 2Θ值： 13.3±0.2° 、 13.4±0.2° 、 14.2±0.2° 、 16.6±0.2° 、 19.6±0.2° 、 20.8±0.2° 、 21.4±0.2° 、 29.3±0.2° 。
在另一优选例中， 所述晶型 XIII的 X射线粉末衍射图谱还包括选自下组的 2Θ 值： 11.4°±0.2° 、 17·3。±0·2° 、 21·0。±0·2。 、 30·6。±0·2。。
在另一优选例中， 所述的晶型 XIII的 DSC图谱显示第一个吸热峰在 86±4°C， 第二个吸热峰在 123±5°C， 第三个吸热峰在 154±3°C， 第四个吸热峰在 269±3°C。
在另一优选例中，所述的晶型 XIII的 TGA谱图显示在 75〜130°C有明显的两个 失重台阶， 其中， 75〜95°C之间失重为 6.8〜7.6%， 110〜160°C之间失重为 1.7〜2.5%。
在另一优选例中，所述的晶型 XIII的 TGA谱图显示有两个失重台阶，在 75〜95°C 有一个失重为 7.2%的失重台阶， 在 110〜160°C有一个失重为 2.1%的失重台阶。
另一优选例中，用卡氏水分测定仪测得的含水量，晶型 XIII的含水为 8.9〜10.2%。 另一优选例中， 卡氏水分测定仪测得所述的晶型 XIII含有 9.5%的水份， 因此可 判断新晶型 XIII为含 1.5分子水的水合物。
在另一优选例中， 所述新晶型 XIII的 FTIR谱图显示， 在 3428cm— 3241cm"1, 3065cm"1, 1742cm"1, 1634cm"1, 1447cm"1, 1359cm"1, 987cm-1左右有特征峰。
所述的晶型 XIII的 XRD图谱基本如图 4所示。
所述的晶型 XIII的 DSC图谱基本如图 8所示。
所述的晶型 XIII的 TGA谱图基本如图 12所示。
所述的晶型 XIII的 FTIR谱图基本如图 16所示。 制备方法
本发明还提供多晶型物的制备方法。
所述的晶型 X的制备方法， 包括如下步骤：
(1) 将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于溶剂中， 重量体积比为约 1 : 10-1： 30克 /亳升；
(2) 在步骤 （1 ) 得到的溶液中， 加入碳酸氢钠水溶液， 调 pH至 7.0〜9；
(3) 升温至 60〜90°C， 保温 24〜48小时；
(4) 降温至 40〜60°C， 析晶， 从而得到所述的晶型 X。
本发明的上下文中， 所述室温是指 10〜30°C。
步骤 (1)所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐选 自： 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐、 盐酸盐、 对甲苯磺酸盐。
步骤 (1)所述的溶剂选自： 去离子水、 甲醇、 乙醇、 甲醇-水混合溶剂、 乙醇-水 混合溶剂。
步骤 (1)中所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐 与溶解溶剂的比例约 10〜30倍， 优选 10〜25倍， 更优选 15〜20倍， 更优选 15〜18倍。
所述的步骤 (2)中调 pH至 7.0〜9.5， 优选 7.5〜9， 更优选 8.0〜8.5。
所述的步骤 (3)中升高体系温度至 60〜90°C ， 优选 70〜85°C， 更优选 80〜85°C; 保温 24〜48小时， 优选 24〜36小时， 更优选 30〜36小时；
所述的步骤 (4)中降低体系温度至 40〜60°C， 优选 45〜55°C， 更优选 50〜55°C。 真空过滤， 用去离子水滤饼 2〜3次， 析晶， 从而得到所述的晶型 X。 所述的晶型 XI的制备方法， 包括如下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9.0；
c) 0°C〜回流温度下搅拌 0.5〜4小时， 析晶， 从而得到所述的晶型 XI。
在另一优选例中， 所述制备方法， 包括如下步骤：
( 1 )将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条 件下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中得到混合溶液；
(2) 在所述混合溶液中， 搅拌下滴加入碱调节 pH至 7.0〜9.0；
(3 ) 滴毕， 氮气保护， 0°C至回流温度条件下搅拌 0.5〜4小时， 真空过滤， 用 去离子水淋洗滤饼 2〜3次；
(4) 滤饼在室温至 45°C条件下真空干燥 12〜36小时， 析晶， 从而得到所述的 晶型 XI。
所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐选自： 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐、 盐酸盐、 对甲 苯磺酸盐。
所述的有机溶剂为醇类溶剂， 选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇。
所述的去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为 70〜95% (v/v),优 选 75〜90%， 更优选 80〜90%。
所述的碱选自： 二乙胺、 三乙胺、 苯胺、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 碳酸钠等， 优 选三乙胺、 二乙胺。
步骤 （3 ) 或步骤 c) 中的温度优选 20〜40°C; 搅拌时间 0.5〜4小时， 优选 1〜5 小时， 更优选 2〜4小时。
步骤（4)所述的干燥温度， 优选室温至 35°C， 更优选室温条件下， 时间 12〜36 小时， 优选 12〜24小时， 更优选 18〜22小时。
在另一优选例中， 步骤 （3 ) 或步骤 c) 中搅拌时间优选 2〜4小时， 更优选 3〜4 小时。 所述的晶型 XII的制备方法， 包括如下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温下溶 解于去离子水 //醇类溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9；
c) 0°C〜回流温度条件下搅拌 5〜8小时； 析晶， 从而得到所述的晶型 XII。
在另一优选例中， 所述制备方法包括以下步骤：
( 1 )将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条 件下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中；
(2) 在以上混合溶液中， 搅拌下滴加入合适的碱调节体系调 pH至 7.0〜9； (3 ) 滴毕， 氮气保护， 0°C〜回流温度条件下搅拌 5〜8小时， 真空过滤， 用去 离子水淋洗滤饼 2〜3次；
(4) 滤饼在室温至 45°C条件下真空干燥 12〜36小时。
所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐选自： 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐、 盐酸盐、 对甲 苯磺酸盐。
所述的去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为 65〜80% (v/v),优 选 70〜80%， 更优选 70〜75%。
所述的有机溶剂为醇类溶剂， 选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇。
所述的碱选自： 二乙胺、 三乙胺、 苯胺、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 碳酸钠， 优选 三乙胺、 二乙胺。
步骤 （3 ) 或步骤 c)中的温度优选室温〜 35°C; 搅拌时间 5〜8小时， 优选 5〜7小 时， 更优选 5〜6小时；
步骤（4)所述的干燥温度， 优选室温至 35°C， 更优选室温条件下， 时间 12〜36 小时， 优选 12〜24小时， 更优选 18〜22小时。 所述的晶型 XIII的制备方法， 包括如下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /醇类溶剂的混合溶剂中； b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9；
c) 0°C〜回流温度下搅拌 9〜24小时；
d) 干燥析晶， 从而得到所述的晶型 XIII。
在另一优选例中， 所述制备方法包括如下步骤：
( 1 )将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条 件下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中；
(2)在步骤（1 )得到的溶液中，搅拌下滴加入合适的碱调节体系调 pH至 7.0〜9；
(3 ) 滴毕， 氮气保护， 0°C〜回流温度条件下搅拌 9〜24小时， 真空过滤， 用去 离子水淋洗滤饼 2〜3次；
(4) 滤饼在室温至 45°C条件下真空干燥 12〜36小时。
所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐选自： 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐、 盐酸盐、 对甲 苯磺酸盐等；
所述的去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中醇类溶剂的含量约为 50〜75% (v/v)，优 选 60〜65% (v/v) o
所述的有机溶剂为醇类溶剂， 选自： 甲醇、 乙醇、 异丙醇。
所述的碱选自： 二乙胺、 三乙胺、 苯胺、 碳酸氢钠、 氢氧化钠、 碳酸钠等， 优 选三乙胺、 二乙胺；
步骤 （3 ) 或步骤 c)中的温度优选室温〜 40°C; 搅拌时间 9〜24小时， 优选 9〜14 小时， 更优选 9〜11小时， 甚至 9〜10小时。
步骤（4)所述的干燥温度， 优选室温至 35°C， 更优选室温条件下， 时间 12〜36 小时， 优选 12〜24小时， 更优选 18〜22小时。 药物组合物 本发明还提供了一种药物组合物， 它包含安全有效量范围内的活性成分， 以及 药学上可接受的载体。
本发明所述的 "活性成分"是指本发明所述的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H- 异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮的晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII和 /或晶型 XIII。 本发明所述的 "活性成分"和药物组合物用于制备预防和 /或治疗致死性血液疾 病或肿瘤的药物。 在另一优选例中， 用于制备预防和 /或治疗多发性骨髓瘤的药物。 在另一优选例中， 用于制备预防和 /或治疗骨髓增生异常综合症的药物。
"安全有效量"指的是： 活性成分的量足以明显改善病情， 而不至于产生严重 的副作用。 通常， 药物组合物含有 l-2000mg活性成分 /剂， 更佳地， 含有 10-200mg 活性成分 /剂。 较佳地， 所述的 "一剂"为一个药片。
"药学上可接受的载体"指的是： 一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物 质， 它们适合于人使用， 而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。 "相容性"在此指 的是组合物中各组份能和本发明的活性成分以及它们之间相互掺和， 而不明显降低 活性成分的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物 (如羧甲基纤 维素钠、 乙基纤维素钠、 纤维素乙酸酯等)、 明胶、 滑石、 固体润滑剂 (如硬脂酸、 硬 脂酸镁)、硫酸钙、 植物油 (如豆油、 芝麻油、 花生油、 橄榄油等)、 多元醇 (如丙二醇、 甘油、甘露醇、 山梨醇等)、乳化剂 (如吐温 ®)、润湿剂 (如十二垸基硫酸钠)、着色剂、 调味剂、 稳定剂、 抗氧化剂、 防腐剂、 无热原水等。
本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制， 代表性的施用方式 包括 (但并不限于)： 口服、 瘤内、 直肠、 肠胃外 (静脉内、 肌肉内或皮下)等。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、 片剂、 丸剂、 散剂和颗粒剂。
在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂 (或载体)混合，如柠檬 酸钠或磷酸二钙， 或与下述成分混合： （a) 填料或增容剂， 例如， 淀粉、乳糖、蔗糖、 葡萄糖、 甘露醇和硅酸； （b) 粘合剂， 例如， 羟甲基纤维素、 藻酸盐、 明胶、 聚乙烯 基吡咯垸酮、 蔗糖和阿拉伯胶； （c) 保湿剂， 例如， 甘油； (d) 崩解剂， 例如， 琼脂、 碳酸钙、 马铃薯淀粉或木薯淀粉、 藻酸、 某些复合硅酸盐、 和碳酸钠； （e) 缓溶剂， 例如石蜡； （f) 吸收加速剂， 例如， 季胺化合物； （g) 润湿剂， 例如鲸蜡醇和单硬脂 酸甘油酯； （h) 吸附剂， 例如， 高岭土； 和 (i) 润滑剂， 例如， 滑石、 硬脂酸钙、 硬 脂酸镁、 固体聚乙二醇、 十二垸基硫酸钠， 或其混合物。 胶囊剂、 片剂和丸剂中， 剂型也可包含缓冲剂。
所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备， 如肠衣和其它本领域公知的材料。 它们可包含不透明剂， 并且， 这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化 道内的某一部分中释放。 可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、 溶液、 悬浮液、 糖浆或酊 齐 ^ 除了活性成分外， 液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂， 如水或其 它溶剂， 增溶剂和乳化剂， 例知， 乙醇、 异丙醇、 碳酸乙酯、 乙酸乙酯、 丙二醇、
1，3-丁二醇、 二甲基甲酰胺以及油， 特别是棉籽油、 花生油、 玉米胚油、 橄榄油、 蓖 麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。 除了这些惰性稀释剂外， 组合物也可包含助 齐 如润湿剂、 乳化剂和悬浮剂、 甜味剂、 矫味剂和香料。
除了活性成分外， 悬浮液可包含悬浮剂， 例如， 乙氧基化异十八垸醇、 聚氧乙 烯山梨醇和脱水山梨醇酯、 微晶纤维素、 甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、 悬浮液或乳液， 和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。 适宜的 含水和非水载体、 稀释剂、 溶剂或赋形剂包括水、 乙醇、 多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药， 或者与其他治疗药物 (如化疗药)联合给药。
使用药物组合物时， 是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动 物 (如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于 60kg体重的人而言， 日给药剂量通常为 l〜2000mg， 优选 20〜500mg。 当然， 具体剂量还应考虑给药途 径、 病人健康状况等因素， 这些都是熟练医师技能范围之内的。 下面结合具体实施例， 进一步阐述本发明。 应理解， 这些实施例仅用于说明本 发明而不用于限制本发明的范围。 下列实施例中未注明具体条件的实验方法， 通常 按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 除非另外说明， 否则百分比和份数按 重量计算。 通用方法
X D图谱测定方法
在 Bruker AXS/D8 Advance X-射线粉末衍射仪上进行， 发射靶为 Cu靶， 电源设 置为 40kV、 40mA, 发射狭缝为 lmm、 接收狭缝为 0.1mm, 扫描速率为 0.5 min、 步长为 0.02°, 2Θ扫描范围为 3°〜40°；
DSC图谱测定方法
在密闭的铝坩埚中， 通入 50ml/min氮气流， 于 25〜300°C之间温度下， 加热速 率为 10°C /min，在 DSC Q 2000(美国 TA公司）设备中测定差示扫描热量分析（DSC) 图；
TGA图谱测定方法 在密闭容器中， 通入 100ml/min的氮气流， 于 20〜450°C之间温度下， 加热速率 为 10°C/min， 在 SDT Q600(美国 TA公司)设备中的热重分析 （TGA) 图。
FTIR图谱测定方法
在 PerkinElmer Spectrum 65型傅立叶变换红外光谱仪 (FTIR)的 PE仪器上进行红 外光谱分析， 扫描范围设定为
Figure imgf000017_0001
, 扫描次数 4次， 分辨率为 4cm—1 , 采用 KBr压片。
堆密度测定方法
先称取一定重量的产品， 倒入 100ml具有刻度的振实密度量筒中， 然后将其固 定在 FZS4-4B型振实密度测定仪上振动， 直至固体体积无明显变化， 读取体积， 计 算振实密度。
HPLC测定方法
取本品约 10mg，加稀释剂（甲醇 /0.01mol_L- 1磷酸二氢钾，用 H3P04调 pH为 3.5=50/50) 溶解并稀释至 20ml， 摇匀， 作为供试品溶液。 照高效液相色谱法实验， 选用 XTerra RP18 色谱柱 (4.6*250mm， 5μηι)， 流动相 Β为乙腈， 流动相 C为甲醇， 流动相 D为 O.01mol-L- 1 磷酸二氢钾， 用 H3P04调 pH为 3.50， 按下表进行梯度洗脱， 后运行时间 15min， 流速为 l.Oml/min, 柱温为 30°C， 样品室温度为 10 °C， 波长为 210nm。
Figure imgf000017_0002
实施例 1
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 X的制备 将 43g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 690ml去离子水， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完 全溶解； 将溶液减压过滤， 所得澄清液转移入另一个 2L三口烧瓶中。 调节机械搅拌 器， 滴加浓度为 0.525mol/L的碳酸氢钠水溶液 400ml， 开始反应结晶过程； 滴毕， 氮气保护下， 升高体系温度至 80〜82°C保温 30小时后， 降低体系温度至 53〜56 °C， 将晶浆抽滤， 滤饼用一定体积的 55 °C左右的去离子水洗涤 3次； 将滤饼在室温下 真空干燥 24小时， 得到 30.0g类白色晶体， 质量收率为 69.8%， 摩尔收率为 95.6%, 堆密度为 0.41g/ml， 流动性好、 静电小。
其粉末 X射线衍射图如图 1所示， 进行 DSC分析所得到的差示扫描热量分析 (DSC)图如图 5所示，进行 TGA分析所得到的的热重分析（TGA)图如图 9所示， 所得的红外光谱分析图如图 13所示。
图 17为 CN1871003B中的已知晶型 B的 DSC谱图， 该图显示第一个吸热峰的 峰值仅为 146°C， 远低于实施例 1制备的晶型 X的吸热峰。 新晶型 X相对已知晶型 B， 具有颗粒完整、 流动性好、 静电小、 更有利于制剂工艺等优点。 实施例 2
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 X的制备 将 30g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 750ml去离子水， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完 全溶解； 将溶液减压过滤， 所得澄清液转移入另一个 2L三口烧瓶中。 调节机械搅拌 器， 滴加浓度为 0.525mol/L的碳酸氢钠水溶液 300ml， 开始反应结晶过程； 滴毕， 氮气保护下， 升高体系温度至 80〜83°C保温 28小时后， 降低体系温度至 55〜58 °C， 将晶浆抽滤， 滤饼用一定体积的 55 °C左右的去离子水洗涤 2次； 将滤饼在室温下 真空干燥 12小时， 得到 20.5g类白色晶体， 质量收率为 68.4%， 摩尔收率为 93.8%, 堆密度为 0.36 g/ml， 流动性好、 静电小。
其 XRD图、 DSC图、 TGA图与实施例 1基本一致。 实施例 3
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XI的制备 将 37g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 400ml体积比为 20: 80的去离子水 /甲醇混合溶剂， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解； 将溶液减压过滤， 所得澄清液转移入另 一个 1L三口烧瓶中。 充分搅拌， 向溶液中缓慢加入三乙胺， 开始反应结晶过程； 滴 加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 8.3后， 氮气保护， 室温下搅拌 4小时， 将晶浆过滤， 滤饼用去离子水洗涤 3次； 将滤饼在室温下真空干燥 20小时， 得到 23.9g类白色晶体，质量收率为 64.6%,摩尔收率为 88.5%,其堆密度为 0.37 g/ml, 流动性好、 静电小。
取本实施例所制得的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二 酮新晶型 XI的结晶物样品， 测定的 X射线粉末衍射 （XRD) 谱图如图 2所示， 差 示扫描热量分析 （DSC) 图如图 6所示， 热重分析 （TGA) 图如图 10所示， 红外光 谱分析图如图 14所示。 实施例 4
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XI的制备 将 43g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮对甲苯磺酸 盐与 600ml体积比为 85: 15的乙醇 /去离子水混合溶剂， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解； 将溶液减压过滤， 所得澄清液转移入另 一个 1L三口烧瓶中， 充分搅拌， 向溶液中缓慢加入三乙胺， 开始反应结晶过程； 滴 加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 8.1后， 氮气保护， 室温下搅拌 3.5小时， 将晶浆过滤， 滤饼用去离子水洗涤 3次； 将滤饼在室温下真空干燥 19小 时， 得到 23.6g类白色晶体， 质量收率为 54.9%， 摩尔收率为 91.0%。 其 XRD图、 DSC图、 TGA图与实施例 3基本一致。 实施例 5
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XII的制备 将 52g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐酸盐原料 与 800ml体积比为 75: 25的异丙醇 /去离子水混合溶剂， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解， 向溶液中缓慢加入三乙胺， 开始反应结 晶过程； 滴加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 7.7后， 氮气保护， 35°C下搅拌 5.5小时， 将晶浆过滤， 滤饼用异丙醇 /去离子水混合溶剂洗涤 2〜3次； 将滤饼在 35°C下真空干燥 17小时， 得到 41.7g类白色晶体， 质量收率为 80.2%， 摩 尔收率为 91.4%， 堆密度为 0.35 g/ml， 流动性好、 静电小。 取本实施例所制得的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二 酮新晶型 XII的结晶物样品， 进行 XRD分析测定的 X射线粉末衍射 （XRD) 谱图 如图 3所示， 差示扫描热量分析 （DSC) 图如图 8所示， 热重分析 （TGA) 图如图 13所示， 红外光谱分析图如图 17所示。 实施例 6
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XII的制备 将 15g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 180ml体积比为 73: 27的乙醇 /去离子水混合溶剂， 加入一个 500mL三口烧瓶 中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解； 向溶液中缓慢加入三乙胺， 开始反 应结晶过程； 滴加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 7.8后， 氮气保 护， 室温下搅拌 5小时， 将晶浆过滤， 滤饼用乙醇 /去离子水混合溶剂洗涤 2次； 将 滤饼在 35°C下真空干燥 19小时， 得到 9.7g类白色晶体， 质量收率为 64.7%， 摩尔 收率为 88.6%。
其 XRD图、 DSC图、 TGA图与实施例 5基本一致。 实施例 7
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XIII的制备 将 56g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 600ml体积比为 65: 35的甲醇 /去离子水混合溶剂， 加入一个 1L三口烧瓶中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解； 向溶液中缓慢加入二乙胺， 开始反应结 晶过程； 滴加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 8.2后， 氮气保护， 室温下搅拌 9小时， 将晶浆过滤， 滤饼用甲醇 /去离子水混合溶剂洗涤 3次； 将滤饼 在室温下真空干燥 33小时， 得到 38.5g类白色晶体， 质量收率为 68.8%， 摩尔收率 为 94.0%, 堆密度为 0.35 g/ml， 流动性好、 静电小。
取本实施例所制得的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二 酮新晶型 XIII的结晶物样品， 进行 XRD分析测定的 X射线粉末衍射 （XRD) 谱图 如图 4所示， 差示扫描热量分析 （DSC) 图如图 8所示， 热重分析 （TGA) 图如图 12所示， 红外光谱分析图如图 16所示。 实施例 8
3- (4-氨基 -1,3-二氢 -1-氧代 -2 -异吲哚 -2-基） -2,6-哌啶二酮新晶型 XIII的制备 将 10g 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮甲磺酸盐原 料与 100ml体积比为 65: 35的甲醇 /去离子水混合溶剂， 加入一个 250mL三口烧瓶 中， 室温下搅拌充分混合， 直至溶质完全溶解； 向溶液中缓慢加入三乙胺， 开始反 应结晶过程； 滴加过程中， 有大量类白色固体析出； 当体系 pH调至 8.8后， 氮气保 护， 室温下搅拌 9.5小时， 将晶浆过滤， 滤饼用去离子水洗涤 2次； 将滤饼在室温 下真空干燥 30小时，得到 6.2g类白色晶体，质量收率为 69.5%，摩尔收率为 85.0%。
其 XRD图、 DSC图、 TGA图与实施例 7基本一致。 实施例 9
稳定性试验
取上述实施例所制得的 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶 二酮新晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII及晶型 XIII， 分别在 60°C、 105°C常压放置 10d， 相对湿度为 80%、92.5%常温 25°C放置 10d，光照 10d，压片，研钵中强力研磨 30min。 取上述七种不同条件处理后的样品， 进行 XRD、 DSC和 HPLC分析， 发现以上条件 放置 10天后， 产品的晶型均未发生变化， 化学纯度几乎不变， 说明所制得的 3- (4- 氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮新晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII 及晶型 XIII具有良好的物理稳定性和化学稳定性。 在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考， 就如同每一篇文献被单 独引用作为参考那样。 此外应理解， 在阅读了本发明的上述讲授内容之后， 本领域 技术人员可以对本发明作各种改动或修改， 这些等价形式同样落于本申请所附权利 要求书所限定的范围。

Claims

权利要求书
1. 一种 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的多晶型物， 其特征在于，所述多晶型物为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基 2，6-哌啶二 酮的晶型 X、 晶型 XI、 晶型 XII或晶型 XIII，
所述晶型 X的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2Θ值：
13.2°±0.2°, 14·2ο±0·2ο、 15·4ο±0·2ο、 17·3ο±0·2ο、 19·2ο±0·2ο、 19·6ο±0·2ο、 20·8ο±0·2ο、 23.3°±0.2°, 23·9ο±0·2ο、 27·7ο±0·2ο、 29·3ο±0·2ο、 31·2ο±0·2ο、 34.6°±0.2°；
所述晶型 XI的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值： 12.0° ±0.2° 、 14.3° ±0.2° 、 14.8° ±0.2° 、 16.2° ±0.2° 、 17.6° ±0.2° 、 21.5 ±0.2° 、 22.6° ±0.2° 、 23.8° ±0.2° 、 24.0° ±0.2° 、 26.0° ±0.2° 、 28.3 ° 士 0.2° 、 29.8±0.2° 、 31.9° ±0.2° 、 32.6° ±0.2° 和 33.5° ±0.2° ；
所述晶型 XII的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值： 13.1 ±0.2° 、 14.1 ±0.2° 、 15.7±0.2° 、 16.4±0.2° 、 17.2±0.2° 、 17.4±0.2° 、 19.1 ±0.2° 、 19.5 ±0.2° 、 20.9±0.2° 、 21.3 ±0.2° 、 26.6±0.2° 、 27.4±0.2° 、 28.6±0.2° 、 29.2±0.2° 、 32.0±0.2° 禾口 33.2 ±0.2° ；
所述晶型 XIII的 X射线粉末衍射图谱包括 3个或 3个以上选自下组的 2 Θ值： 13.3 ±0.2° 、 13.4±0.2° 、 14.2±0.2° 、 16.6±0.2° 、 19.6±0.2° 、 20.8 ±0.2° 、 21.4±0.2° 、 29.3 ±0.2° 。
2. 根据权利要求 1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型 X的 DSC谱图显 示第一个吸热峰的峰值在 169±4°C， 第二个吸热峰的峰值在 269±4°C。
3. 根据权利要求 1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型 X的红外吸收谱图 的特征吸收峰在 3422cm"1, 3344cm"1, 2848cm"1, 1701cm"1, 1602cm"1, 1542cm"1, 1236cm"1, 1043cm"1, 988cm"1, 934cm"1, 910cm"1, 848cm"1, 795cm"1, 748cm"1, 671cm"1, 597cm-1、 552cm"1, 519cm-1、 462cm-1。
4. 根据权利要求 1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述晶型 X的差示扫描量热 法分析图谱显示在 90±5°C、 107±5°C及 269±3°C具有吸热峰。
5. 根据权利要求 1所述的多晶型物，其特征在于， 所述的晶型 XII的 DSC谱图 显示第一个吸热峰在 89±4°C，第二个吸热峰在 124±4°C，第三个吸热峰在 269±3°C。
6. 根据权利要求 1所述的多晶型物， 其特征在于， 所述的晶型 XIII的 DSC谱 图显示第一个吸热峰在 86±4°C， 第二个吸热峰在 123±5°C， 第三个吸热峰在
154±3°C, 第四个吸热峰在 269±3°C。
7. 根据权利要求 1所述的多晶型物的制备方法， 其特征在于， 所述多晶型物为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 X， 所述制备方法包 括以下步骤： a) 在室温下， 将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐 溶解于溶剂中， 重量体积比为约 1 : 10-1： 30克 /亳升；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碳酸氢钠水溶液， 调 pH至 7.0〜9； c) 升温至 60〜90°C， 保温 24〜48小时；
d) 降温至 40〜60°C， 析晶， 从而得到所述的晶型 X。
8. 根据权利要求 1所述的多晶型物的制备方法， 其特征在于， 所述多晶型物为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XI，所述制备方法包 括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /有机溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9；
c) 0°C〜回流温度下搅拌 0.5〜4小时， 析晶， 从而得到所述的晶型 XI。
9. 根据权利要求 1所述的多晶型物的制备方法， 其特征在于， 所述多晶型物为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XII， 所述制备方法 包括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温下溶 解于去离子水 /醇类溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9；
c) 0°C〜回流温度条件下搅拌 5〜8小时； 析晶， 从而得到所述的晶型 XII。
10. 根据权利要求 1 所述的多晶型物的制备方法， 其特征在于， 所述多晶型物 为 3-(4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基) -2，6-哌啶二酮的晶型 XIII，所述制备方 法包括以下步骤：
a)将 3- (4-氨基 -1，3-二氢 -1-氧代 -2H-异吲哚 -2-基） -2，6-哌啶二酮盐在室温条件 下溶解于去离子水 /醇类溶剂的混合溶剂中；
b) 在步骤 a) 得到的溶液中， 加入碱调 pH至 7.0〜9；
c) 0°C〜回流温度下搅拌 9〜24小时；
d) 干燥析晶， 从而得到所述的晶型 XIII。
11. 根据权利要求 1所述的多晶型物的用途， 其特征在于， 用于制备预防和 /或 治疗致死性血液疾病或肿瘤的药物。
12. 一种药物组合物， 其特征在于， 所述药物组合物包含药学上可接受的载体 以及权利要求 1所述的多晶型物。
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