JP2019516804A - ナトリウム−グルコース共輸送体阻害薬の新規な結晶形及びその製造方法並びに用途 - Google Patents
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Abstract
Description
方法1における上記アルキルニトリル系溶媒は好ましくはアセトニトリルである。方法1における上記撹拌時間好ましくは6〜72時間であり、より好ましくは6〜36時間であり、さらに好ましくは12〜36時間であり、特に好ましくは24〜30時間である。
(1)安定性に優れる。
(2)製造プロセスが簡単で、再現・規模拡大が可能である。
(3)結晶化度が良好である。
本発明はさらに、治療上有効な量の本発明のSotagliflozinの結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形V、結晶形VI、結晶形VII、結晶形VIII又はこれら結晶形の任意の組み合わせ及び薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、前記医薬組成物は糖尿病の予防及び/又は治療に使用される。この医薬組成物は当業界の公知の方法により調製できるので、詳細な説明は省略する。
XRPD:粉末X線回折。DSC:示差走査熱量測定。TGA:熱重量分析。
DVS:動的水分吸着。PSD:粒子径分布。PLM:偏光顕微鏡。1H NMR:液体プロトン核磁気共鳴スペクトル。
MV:体積基準による平均粒子径。
D10:粒子径分布(体積分布)において10%を占める粒子径。
D50:粒子径分布(体積分布)において50%を占める粒子径、つまりメジアン径。
D90:粒子径分布(体積分布)において90%を占める粒子径。
本発明における粉末X線回折パターンはPanalytical Empyrean粉末X線回折装置により収集したものである。本発明における粉末X線回折の測定条件は下記のとおりである。
X線回折条件:CuKα
Kα1(Å):1.540598、Kα2(Å):1.544426
Kα2/Kα1強度比:0.50
電圧:45千ボルト(kV)
電流:40ミリアンペア(mA)
走査範囲:3.0〜40.0度
温度:25℃
キャリアガス、流量:N 2、200ml/分間
単位時間の質量変化:0.002%/分間
相対湿度の範囲:20%RH−95%RH−0%RH−95%RH
Sotagliflozin固体456.4mgを量り取って20mLガラス瓶に入れ、アセトン2.0mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、透明な溶液を徐々に水18mLに加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で3日間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。
Sotagliflozin固体41.4mgを量り取って5mLガラスバイアルに入れ、アセトン0.2mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水2.0mLを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出し、24時間撹拌した後、乾燥、濾過して白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Iである。
Sotagliflozin固体8.1mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、メタノール0.2mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水1.5mLを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で24時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Iである。
Sotagliflozin固体8.5mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、アセトン0.075mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水1.5mLを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で24時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Iである。
Sotagliflozin固体8.0mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、テトラヒドロフラン0.075mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら、透明な溶液を徐々に水1.5mLに加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で24時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Iである。
Sotagliflozin固体(従来の結晶形態2)10.4mgを1.5mLガラスバイアルに入れ、水0.5mLを加え、室温で8日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Iである。
Sotagliflozin固体39.5mgを量り取って20mLガラス瓶に入れ、酢酸エチル0.8mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらN−ヘプタン5.0mLを徐々に加え、24時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体8.5mgを量り取って1.5mLガラス瓶に入れ、アセトニトリル0.3mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながら水1.5mLを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で24時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体8.4mgを量り取って1.5mLガラス瓶に入れ、テトラヒドロフラン0.075mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらN−ヘプタン1.5mLを徐々に加えると、直ちに白色の固体が析出した。室温で24時間撹拌し続け、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体8.4mgを量り取って1.5mLガラス瓶に入れ、アセトン0.075mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。磁気撹拌しながらトルエン1.5mLを徐々に加え、24時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体(特許の無水結晶形である結晶形態2)8.3mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、アセトニトリルと水との混合溶媒(アセトニトリルと水の体積比が1/6)0.35mLを加え、70℃で14日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体(従来の結晶形態2)8.3mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、アセトンと水との混合溶媒(アセトンと水の体積比が1/6)0.35mLを加え、バイアルに蓋をして密封し、70℃で14日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIである。
Sotagliflozin固体39.2mgを量り取って3mLガラスバイアルに入れ、クロロホルム1.0mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIIである。
Sotagliflozin固体5.4mgを量り取って1.5mLガラスバイアルに入れ、クロロホルムとN−ヘプタンの混合溶媒(クロロホルムとN−ヘプタンの体積比が4/1)0.5mLを加えて固体を溶解し、透明な溶液を得た。室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形IIIである。
Sotagliflozin固体44.3mgを量り取って5mLガラスバイアルに入れ、メタノールと水との混合溶媒(メタノールと水の体積比が1/1)4mLを加え、50℃で固体を溶解して透明な溶液を得た。透明な溶液を5℃の環境下で3日間撹拌し、白色の固体が析出した。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Vである。
Sotagliflozin固体101.8mgを量り取って20mLガラス瓶に入れ、メタノールと水との混合溶媒(メタノールと水の体積比が2/3)10mLを加え、50℃で固体を溶解して透明な溶液を得た。透明な溶液を5℃の環境下で24時間撹拌し、白色の固体が析出した。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形Vである。
Sotagliflozin固体(従来の結晶形態2)115.0mgを5mLガラスバイアルに入れ、水3mLを加え、50℃で7日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形VIである。
Sotagliflozin固体(従来の結晶形態2)18.8mgを1.5mLガラスバイアルに入れ、水0.8mLを加え、50℃で3日間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形VIである。
Sotagliflozin固体(本発明の結晶形II)5.6mgを量り取って、プログラム昇温により10℃/minの加熱速度で90℃に加熱し、90℃に0.5min保持することで、白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形VIIである。
Sotagliflozin固体(本発明の結晶形V)1.7mgを量り取って、プログラム昇温により10℃/minの加熱速度で65℃に加熱し、65℃に2min保持することで、白色の固体を得た。分析した結果、本実施例で得られた固体は本発明の結晶形VIIIである。
CN102112483Aに記載の従来の結晶形態2と本発明の結晶形I、結晶形IIを混ぜ、種々の水分活性系に投入して撹拌し、70時間後、XRPDで分析した。結果を表21に示す。
13.8mgの結晶形Iを量り取って動的水分吸着装置(DVS)に入れ、25℃の条件下で、20%−95%−0−95%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が3.55%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表22に示し、DVSパターンを図40に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
10.4mgの結晶形IIを量り取ってDVS装置に入れ、25℃の条件下で、20%−95%−0−95%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が2.46%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表23に示し、DVSパターンを図41に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
9.1mgの結晶形IIIを量り取ってDVS装置に入れ、25℃の条件下で、20%−95%−0−95%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が0.13%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表24に示し、DVSパターンを図42に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
4.5mgの結晶形VIを量り取ってDVS装置に入れ、25℃の条件下で、20%−95%−0−95%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が1.80%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表25に示し、DVSパターンを図43に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
本発明の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形VII及び従来の結晶形態2をそれぞれSGF(模擬胃液)で飽和溶液とし、本発明の結晶形II、結晶形III、結晶形VII、結晶形VIII及び従来の結晶形態2をそれぞれpH6.5のFaSSIF(空腹状態での模擬腸液)で飽和溶液とし、1時間後に高速液体クロマトグラフィー(HPLC)法により飽和溶液中の試料の含有量を測定した。実験結果を表26〜27に示す。実験結果によれば、本発明の結晶形I、結晶形III及び結晶形VIIの溶解度は従来の結晶形態2のSGFにおける溶解度より顕著に高くなり、それぞれ従来の結晶形態2の1.7倍、2.2倍、2.5倍であった。本発明の結晶形III、結晶形VII、結晶形VIIIのFaSSIFでの溶解度は従来の結晶形態2より顕著に高くなり、それぞれ従来の結晶形態2の1.4倍、1.5倍、1.4倍であった。
本発明の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形VIのそれぞれを25℃/60%相対湿度、40℃/75%相対湿度の条件下で3ヶ月保管し、XRPD分析を行った。結晶形I、II、III、VIの上記2つの条件で3ヶ月保管後と保管前のXRPDをそれぞれ図44、図45、図46、図47に示す。実験結果を表28に示す。結果によれば、本発明の結晶形I、結晶形II、結晶形III、結晶形VIは、25℃/60%相対湿度、40℃/75%相対湿度の条件下で3ヶ月保管しても結晶形の安定性が良好であった。
従来の結晶形態2と本発明の結晶形Iの偏光顕微鏡写真をそれぞれ撮影した。従来の結晶形態2の偏光顕微鏡写真を図48に示し、本発明の結晶形Iの偏光顕微鏡写真を49に示す。写真によれば、従来の結晶形態2は細い針状のものであり、本発明の結晶形Iは棒状で、比較的均一な粒子径を有するものである。均一な粒子径は製剤プロセスの後処理工程の簡素化、品質制御の向上に寄与する。本発明の結晶形VIIの偏光顕微鏡写真を図56に示す。写真によれば、結晶形VIIは均一な粒度分布を有する不規則な塊状形態であり、結晶形態2の針状形態と比較して、塊状形態のほうがより良好な流動性を有し、原薬の濾過効率を著しく改善することができ、製剤プロセスにおける薬物の分散に役立つ。
本発明の結晶形I、結晶形V、結晶形VIII及び従来の結晶形態2のそれぞれの粒度分布を測定した。結果を表29に示す。
本発明の結晶形I、結晶形VI、従来の結晶形態2をそれぞれすり鉢に入れ、手動で5分間磨砕し、固体のXRPD分析を行った。従来の結晶形態2、本発明の結晶形I及結晶形VIとの3つの研磨前と研磨後のXRPDの比較をそれぞれ図53〜図55に示す(上図は磨砕前のXRPDパターンであり、下図は5分間磨砕後のXRPDパターンである)。結果を表30に示す。
11.5mgの結晶形VIIを量り取ってDVS装置に入れ、25℃の条件下で、0%−95%−0%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が1.08%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表31に示し、DVSパターンを図58に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
10.6mgの結晶形VIIIを量り取ってDVS装置に入れ、25℃の条件下で、0%−95%−0%の相対湿度変化サイクルを1回実施した結果、80%相対湿度での重量増加が0.60%であり、吸湿性が低かった。実験結果を表32に示し、DVSパターンを図59に示す。固体を収集してXRPD分析した結果、結晶形は変化しなかった。
Claims (29)
- 3.6°±0.2°、12.7°±0.2°及び14.1°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形I。
- 15.6°±0.2°、17.1°±0.2°及び18.7°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形I。
- 9.0°±0.2°、21.0°±0.2°及び25.7°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項1に記載の結晶形I。
- 3.7°±0.2°、4.5°±0.2°及び14.6°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形II。
- 13.4°±0.2°、18.1°±0.2°及び6.2°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項4に記載の結晶形II。
- 22.0°±0.2°、10.6°±0.2°及び15.9°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とする請求項4に記載の結晶形II。
- 4.3°±0.2°、14.6°±0.2°及び19.6°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形III。
- 4.9°±0.2°、15.3°±0.2°及び17.5°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項7に記載の結晶形III。
- 12.8°±0.2°、25.0°±0.2°及び26.4°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項7に記載の結晶形III。
- 5.4°±0.2°、9.9°±0.2°及び19.7°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形V。
- 12.8°±0.2°、13.6°±0.2°及び15.1°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項10に記載の結晶形V。
- 6.5°±0.2°、18.2°±0.2°及び20.4°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項10に記載の結晶形V。
- 4.8°±0.2°、9.5°±0.2°及び14.5°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形VI。
- 11.1°±0.2°、19.1°±0.2°及び21.5°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項14に記載の結晶形VI。
- 7.7°±0.2°、20.0°±0.2°及び25.4°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項14に記載の結晶形VI。
- 10.5°±0.2°、13.8°±0.2°及び15.8°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形VII。
- 16.7°±0.2°、20.3°±0.2°及び22.6°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項16に記載の結晶形VII。
- 6.7°±0.2°、18.5°±0.2°及び19.1°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項16に記載の結晶形VII。
- 6.2°±0.2°、10.9°±0.2°及び17.7°±0.2°の2θに、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークを有することを特徴とするSotagliflozinの結晶形VIII。
- 14.9°±0.2°、15.7°±0.2°及び20.9°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項19に記載の結晶形VIII。
- 10.4°±0.2°、18.8°±0.2°、24.1°±0.2°の2θのうちの1箇所又は2箇所又は3箇所に、粉末X線回折パターンにおける特徴ピークをさらに有することを特徴とする請求項19に記載の結晶形VIII。
- 1)Sotagliflozin固体をアルコール系、ケトン系又は環状エーテル系の溶媒に溶解させてSotagliflozin溶液を得、前記溶液に水を徐々に滴下するか又は前記溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で1〜72時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
2)Sotagliflozin固体を水に加えて懸濁液とし、室温で5〜15日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、白色の固体を得ること、
を含むことを特徴とする請求項1に記載のSotagliflozinの結晶形Iの製造方法。 - 1)Sotagliflozin固体をアルキルニトリル系溶媒に溶解させてSotagliflozin溶液を得、該溶液に水を徐々に滴下するか又は該溶液を水に滴下して固体を析出させ、室温で1〜72時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
2)Sotagliflozin固体を環状エーテル系又はエステル系の溶媒に溶解させてSotagliflozin溶液を得、該溶液にN−ヘプタンを徐々に滴下するか又は該溶液をN−ヘプタンに滴下して固体を析出させ、室温で1〜72時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
3)Sotagliflozin固体をケトン系の溶媒に溶解させてSotagliflozin溶液を得、該溶液にトルエンを徐々に滴下するか又は該溶液をトルエンに滴下して固体を析出させ、室温で1〜72時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ること、又は、
4)Sotagliflozin固体をケトン系溶媒と水との混合溶媒又はアルキルニトリル系溶媒と水との混合溶媒に加え、50℃〜75℃の温度で5〜20日間懸濁撹拌し、濾過、乾燥すること、
を含むことを特徴とする請求項4に記載のSotagliflozinの結晶形IIの製造方法。 - Sotagliflozin固体をハロゲン化アルカン又はハロゲン化アルカンとアルカンの混合溶媒に溶解させ、室温で徐々に揮発させることで白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項7に記載のSotagliflozinの結晶形IIIの製造方法。
- 温度40〜70℃において、Sotagliflozin固体をアルコール系溶媒と水との混合溶媒に溶解させて透明な溶液とし、得られた透明な溶液を0〜10℃の冷却環境に移し、12〜96時間撹拌し、濾過、乾燥することで白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項10に記載のSotagliflozinの結晶形Vの製造方法。
- Sotagliflozin固体を水に入れ、35〜65℃の温度で24〜96時間懸濁撹拌し、濾過、乾燥することで、前記Sotagliflozinの結晶形VIを得ることを含むことを特徴とする請求項13に記載のSotagliflozinの結晶形VIの製造方法。
- 請求項4に記載のSotagliflozinの結晶形IIを、5〜10℃/分間の昇温速度で90〜100℃に加熱し、90〜100℃に0.5〜5分間保持することで、白色の固体を得ることを含むことを特徴とする請求項16に記載のSotagliflozinの結晶形VIIの製造方法。
- 請求項10に記載のSotagliflozinの結晶形Vの固体を60〜80℃に加熱し、2分間以上保持することで、前記結晶形VIIIである固体を得ることを含むことを特徴とする請求項19に記載のSotagliflozinの結晶形VIIIの製造方法。
- 治療上有効な量の請求項1に記載の結晶形I、請求項4に記載の結晶形II、請求項7に記載の結晶形III、請求項10に記載の結晶形V、請求項13に記載の結晶形VI、請求項16に記載の結晶形VII又は請求項19に記載の結晶形VIII又はこれら結晶形の任意の組み合わせと、薬学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤とを含む医薬組成物。
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