JP2019504033A - 選択的なｓ１ｐ１受容体アゴニストの新規な結晶形及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニスト、すなわちＰｏｎｅｓｉｍｏｄの結晶形１、２及び３及びその製造方法を開示する。そのうち、結晶形１は１８．１°±０．２°、１４．６°±０．２°、１１．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有し、結晶形２は３．８°±０．２°、１０．８°±０．２°、６．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有し、結晶形３は１２．２°±０．２°、６．２°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。本発明は従来の結晶形に比較して、良好な安定性を有するだけでなく、溶解性も大幅に改善され、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを含む薬剤の開発により一層適する。【選択図】図１
Description
本発明は化学医薬分野に関し、特に選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストＰｏｎｅｓｉｍｏｄの新規な結晶形及びその製造方法に関する。
結晶形は、医薬品の質に影響を与える重要な要素として知られている。同じ薬物でも、結晶形によって、外観、溶解度、融点、溶解速度、生物的有効性等が著しく異なることがあり、薬物の安定性、生物学的利用能及び効能にも様々な影響を及ぼす。したがって、より応用に適する新たな結晶形を開発すことは、薬物を開発する上で非常に重要な意味を有する。
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ（式Ｉで表される化合物）は、Ａｃｔｅｌｉｏｎ会社により開発された選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニスト（ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ Ｓ１Ｐ１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｏｒ）である。この薬物は、中等度から重度の慢性尋常性乾癬を治療する第２相中期試験が成功し、乾癬を治療する第３相臨床試験が実施されるところである。
現在、特許ＣＮ１００５６７２７５Ｃの実例８５には式Ｉ化合物の製造方法が記載され、特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂには上記方法により得られたものが非晶質形態であるとの記載がある。また、特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂには式Ｉ化合物の結晶形Ａ、結晶形Ｃ、結晶形ＩＩＩ、結晶形ＩＩが報告されている。研究によれば、結晶形ＩＩＩは結晶化度が悪く、室温下で結晶形ＩＩへと転移する。結晶形ＩＩは繰り返して製造することが困難であり、それに一定量のプロピオン酸を含有する。結晶形Ａは結晶形Ｃよりも熱力学的安定性が低い。比較して言えば、結晶形Ｃが薬物開発に適する形態であるが、結晶形Ｃの溶解度は理想的ではない。
本発明が解決しようとする課題は、従来の技術の欠陥を解決すべく、従来の結晶形Ｃよりも優れた特性を有する、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３と命名するＰｏｎｅｓｉｍｏｄの新規な結晶形を提供することである。
本発明はさらに、前記Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法及び用途を提供する。
本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、１８．１°±０．２°、１４．６°±０．２°、１１．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
また、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、１０．８°±０．２°、１６．３°±０．２°、２２．７°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、結晶形１は１０．８°±０．２°、１６．３°±０．２°、２２．７°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
さらに、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、２６．０°±０．２°、６．８°±０．２°、１３．１°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、結晶形１は、２６．０°±０．２°、６．８°±０．２°、１３．１°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
本発明の好ましい具体的な形態において、結晶形１は図１に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、７８℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図２に示されるような示差走査熱量測定パターンを有する。
好ましくは、本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、１００℃に加熱した際に、約７．１％の重量損失率を有し、実質的に図３に示されるような熱重量分析パターンを有する。
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１は、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを環状エーテル系溶媒に溶解して溶液とし、溶液にアルカン系溶媒を加え、固体を析出させることで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１を得る方法により製造される。
さらに、前記環状エーテル系溶媒としては、テトラヒドロフラン、１、４−ジオキサン等の１つ又は複数の組み合わせが挙げられるが、これらに限らず、中でも１、４−ジオキサンが好ましい。前記アルカン系溶媒としては、ｎ−ヘキサン、ｎ−ヘプタン等の１つ又は複数の組み合わせが挙げられるが、これらに限らず、中でもｎ−ヘプタンが好ましい。
本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、３．８°±０．２°、１０．８°±０．２°、６．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
また、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、７．０°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、結晶形２は５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、７．０°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
さらに、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、１３．７°±０．２°、７．６°±０．２°、１１．４°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、結晶形１は１３．７°±０．２°、７．６°±０．２°、１１．４°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
本発明の好ましい具体的な形態において、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、図４に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、８８℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図５に示されるような示差走査熱量測定パターンを有する。
好ましくは、本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、８０℃に加熱した際に、約１．４％の重量損失率を有し、実質的に図６に示されるような熱重量分析パターンを有する。
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２は、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエステル系溶媒と混合し、０〜５０℃の温度で懸濁撹拌し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２を得る方法により製造される。
さらに、前記エステル系溶媒としては、酢酸イソプロピル、酢酸エチル等の１つ又は複数の組み合わせが挙げられるが、これらに限らず、中でも酢酸イソプロピル、酢酸エチルが好ましい。
好ましくは、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２を製造する際に、室温で懸濁撹拌する。
本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は、１２．２°±０．２°、６．２°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける特徴ピークを有する。
また、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は、１０．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は１０．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
さらに、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は、１０．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、２０．５°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有する。好ましくは、結晶形３は１０．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、２０．５°±０．２°の２θ値のすべてに、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークを有する。
本発明の好ましい具体的な形態において、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は図７に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有する。
好ましくは、本発明で提供するＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は、８５℃付近に加熱した際に吸熱ピークが現れ、実質的に図８に示されるような示差走査熱量測定パターンを有する。
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３は下記方法のいずれか１つにより製造できる。
１）Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエステル系溶媒と混合し、固体が溶解して透明な溶液となるまで加熱し、固体が析出するまで降温し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３を得る。前記エステル系溶媒としては、酢酸イソプロピル、酢酸エチル等が挙げられるが、これらに限らず、中でも酢酸イソプロピル、酢酸エチルが好ましい。前記加熱は、好ましくは４０〜８０℃、より好ましくは約５０℃〜８０℃、最も好ましくは５０℃〜６０℃に加熱する。前記降温は、好ましくは−５〜５℃、より好ましくは約４℃に降温する。
２）Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエーテル系溶媒と混合し、４０〜６０℃の温度で懸濁撹拌し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３を得る。前記エーテル系溶媒としては、メチル−ｔ−ブチルエーテルが挙げられるが、これに限らない。
本発明のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１、結晶形２、結晶形３又はこれらの任意の割合による混合物は、選択的なＳ１Ｐ１受容体アゴニストとして、乾癬治療薬の製造に使用することができる。
本発明はさらに、本発明に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１、結晶形２、結晶形３又はこれらの任意の割合による混合物を含む医薬組成物に関する。さらに、当該医薬組成物は、中等度から重度の慢性尋常性乾癬等の治療を含め、乾癬の治療に使用することができる。
以上の発明の実施により、本発明は従来の技術に比較して以下の利点を有する。
本発明は意外にもＰｏｎｅｓｉｍｏｄの結晶形１、結晶形２、結晶形３を見出した。従来の結晶形Ｃと比較して、これらの結晶形は良好な安定性を有するだけでなく、溶解性も著しく向上したので、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ化合物を含む薬剤の製造に、より良い新たな選択肢を与え、薬物を開発する上で非常に重要な意味を有する。
以下、本発明を具体的な実施例により更に詳細に説明するが、本発明は下記実施例に限定されるものではない。実施例に未記載の条件は一般的な条件である。製造方法において、原料であるＰｏｎｅｓｉｍｏｄはアモルファス固体形態であり、例えばＣＮ１００５６７２７５Ｃ、ＣＮ１０２１７７１４４Ｂに記載の方法などの公知の方法により調製されたものである。
下記実施例において、かかる試験方法は通常、一般的な条件またはメーカーの推奨条件で実施する。
本発明において使用する略語の意味は下記のとおりである。
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
ＸＲＰＤ：粉末Ｘ線回折
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＴＧＡ：熱重量分析
本発明における粉末Ｘ線回折パターンはＰａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ粉末Ｘ線回折装置により取得する。本発明における粉末Ｘ線回折の測定条件は下記のとおりである。
Ｘ線回折条件： Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）１．５４０５９８；Ｋα２（Å）１．５４４４２６
Ｋα２／Ｋα１ 強度比：０．５０
電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
Ｘ線回折条件： Ｃｕ，Ｋα
Ｋα１（Å）１．５４０５９８；Ｋα２（Å）１．５４４４２６
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電圧：４５千ボルト（ｋＶ）
電流：４０ミリアンペア（ｍＡ）
走査範囲：３．０〜４０．０度
本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）パターンはＴＡ Ｑ２０００により取得する。本発明における示差走査熱量測定（ＤＳＣ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）パターンはＴＡ Ｑ５０００により取得する。本発明における熱重量分析（ＴＧＡ）の測定条件は下記のとおりである。
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
走査速度：１０℃／ｍｉｎ
シールドガス：窒素ガス
実施例１
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ４８．１ｍｇを１、４−ジオキサン０．４０ｍＬに加え、ろ過してろ液を得、室温で撹拌しながらｎ−ヘプタン１．２０ｍＬを滴下し、結晶が析出した後、さらに一晩懸濁撹拌し、遠心分離により上清を除去することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１を得た。
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ４８．１ｍｇを１、４−ジオキサン０．４０ｍＬに加え、ろ過してろ液を得、室温で撹拌しながらｎ−ヘプタン１．２０ｍＬを滴下し、結晶が析出した後、さらに一晩懸濁撹拌し、遠心分離により上清を除去することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１を得た。
本実施例で得られた結晶形１の粉末Ｘ線回折データは、表１に示されるピーク値を含む。そのＸＲＰＤパターンを図１に示し、ＤＳＣパターンを図２に示し、ＴＧＡパターンを図３に示す。
実施例２
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ３９９．９ｍｇを酢酸エチル４．０ｍＬに加え、室温下で２４時間撹拌し、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形２である固体を得た。
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ３９９．９ｍｇを酢酸エチル４．０ｍＬに加え、室温下で２４時間撹拌し、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形２である固体を得た。
本実施例で得られた結晶形２の粉末Ｘ線回折データは表２に示すピーク値を含む。そのＸＲＰＤパターンを図４に示し、ＤＳＣパターンを図５に示し、ＴＧＡパターンを図６に示す。
実施例３
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ１０６．８ｍｇをメチル−ｔ−ブチルエーテル２．０ｍＬに加え、５０℃の温度で２４時間撹拌し、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形３である固体を得た。
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ１０６．８ｍｇをメチル−ｔ−ブチルエーテル２．０ｍＬに加え、５０℃の温度で２４時間撹拌し、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形３である固体を得た。
本実施例で得られた結晶形３の粉末Ｘ線回折データは表３に示すピーク値を含む。そのＸＲＰＤパターンを図７に示し、ＤＳＣパターンを図８に示す。
実施例４
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ１４９．５ｍｇを酢酸エチル溶媒１．２ｍＬに加え、５０℃で溶液が透明になるまで加熱した後、４℃の温度下に移して冷却、晶析させ、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形３である固体を得た。
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法）
Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ１４９．５ｍｇを酢酸エチル溶媒１．２ｍＬに加え、５０℃で溶液が透明になるまで加熱した後、４℃の温度下に移して冷却、晶析させ、遠心分離により上清を除去し、室温で３時間真空乾燥させることで、結晶形３である固体を得た。
本実施例で得られた結晶形３の粉末Ｘ線回折データは表４に示すピーク値を含む。
実施例５
（本発明の結晶形２の安定性研究）
本発明で作製した結晶形２を２０ｍｇ量り取って、それぞれ２５℃、ＲＨ６０％相対湿度と４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月間、８０℃の環境で３ヵ月間保存して安定性を試験した。試験結果を表５に示し、保存前後のＸＲＰＤパターンの比較を図９に示す。結果によれば、本発明の結晶形２は２５℃、６０％相対湿度で６ヵ月保存後、４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月保存後、及び８０℃の温度で３ヵ月保存後、結晶形にはほぼ変わりがないことから、本発明の結晶形２が良好な安定性を有することが分かった。
（本発明の結晶形２の安定性研究）
本発明で作製した結晶形２を２０ｍｇ量り取って、それぞれ２５℃、ＲＨ６０％相対湿度と４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月間、８０℃の環境で３ヵ月間保存して安定性を試験した。試験結果を表５に示し、保存前後のＸＲＰＤパターンの比較を図９に示す。結果によれば、本発明の結晶形２は２５℃、６０％相対湿度で６ヵ月保存後、４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月保存後、及び８０℃の温度で３ヵ月保存後、結晶形にはほぼ変わりがないことから、本発明の結晶形２が良好な安定性を有することが分かった。
実施例６
（本発明の結晶形３の安定性研究）
本発明で作製した結晶形３を２０ｍｇ量り取って、それぞれ２５℃、ＲＨ６０％相対湿度と４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月間保存して安定性を試験した。試験結果を表６に示し、保存前後のＸＲＰＤパターンの比較を図１０に示す。結果によれば、本発明の結晶形３は２５℃、ＲＨ６０％相対湿度及び４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月保存後、結晶形にはほぼ変わりがないことから、本発明の結晶形３が良好な安定性を有することが分かった。
（本発明の結晶形３の安定性研究）
本発明で作製した結晶形３を２０ｍｇ量り取って、それぞれ２５℃、ＲＨ６０％相対湿度と４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月間保存して安定性を試験した。試験結果を表６に示し、保存前後のＸＲＰＤパターンの比較を図１０に示す。結果によれば、本発明の結晶形３は２５℃、ＲＨ６０％相対湿度及び４０℃、ＲＨ７５％相対湿度で６ヵ月保存後、結晶形にはほぼ変わりがないことから、本発明の結晶形３が良好な安定性を有することが分かった。
実施例７
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解性研究）
ＣＮ１０２１７７１４４Ｂに記載の結晶形Ａ、結晶形Ｃ及び本発明の結晶形２の試料をそれぞれｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ１．８のＳＧＦ緩衝液及び水で飽和溶液を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、１時間後及び２４時間後の溶液における薬物の含有量をそれぞれ測定した。本発明の結晶形２と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解度データを表７に示す。
＊ＮＤ：装置の検出限界以下
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解性研究）
ＣＮ１０２１７７１４４Ｂに記載の結晶形Ａ、結晶形Ｃ及び本発明の結晶形２の試料をそれぞれｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ、ｐＨ１．８のＳＧＦ緩衝液及び水で飽和溶液を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、１時間後及び２４時間後の溶液における薬物の含有量をそれぞれ測定した。本発明の結晶形２と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解度データを表７に示す。
表７から、本発明の結晶形２は、ＦａＳＳＩＦ、ＦｅＳＳＩＦ及びＳＧＦにおける溶解度が特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂの結晶形Ａ及びＣより顕著に高いことが分かる。特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂの結晶形Ａ及びＣに比較して、本発明の結晶形２はより高い生物学的利用能を有する。これは薬物の効能及び安全性を改善し、薬物負荷を低減する上で重要な意味を有する。
実施例８
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解性研究）
ＣＮ１０２１７７１４４Ｂに記載の結晶形Ａ、結晶形Ｃ及び本発明の結晶形３の試料をそれぞれｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ緩衝液及び水で飽和溶液を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、１時間後及び２４時間後の溶液における薬物の含有量をそれぞれ測定した。本発明の結晶形３と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解度データを表８に示す。
（Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解性研究）
ＣＮ１０２１７７１４４Ｂに記載の結晶形Ａ、結晶形Ｃ及び本発明の結晶形３の試料をそれぞれｐＨ６．５のＦａＳＳＩＦ、ｐＨ５．０のＦｅＳＳＩＦ緩衝液及び水で飽和溶液を調製し、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により、１時間後及び２４時間後の溶液における薬物の含有量をそれぞれ測定した。本発明の結晶形３と従来の結晶形Ａ及びＣの溶解度データを表８に示す。
溶解度は薬物の重要な特性の１つであり、人体における薬物の吸収に直接影響する。一方、結晶形によって、薬物の溶解度が大きく異なる可能性があり、体内での吸収動態も変化し、生物学的利用能に差異をもたらし、結果的に薬物の臨床的安全性及び効能に影響を及ぼす可能性がある。
表８から、本発明の結晶形３は、ＦａＳＳＩＦ及びＦｅＳＳＩＦにおける溶解度が特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂの結晶形Ａ及びＣより顕著に高いことが分かる。特許ＣＮ１０２１７７１４４Ｂの結晶形Ａ及びＣに比較して、本発明の結晶形３はより高い生物学的利用能を有する。これは薬物の効能及び安全性を改善し、薬物負荷を低減する上で重要な意味を有する。
以上の実施例は、当業者が本発明を理解して実施することができるように、本発明の技術的思想及び特徴を説明するためのものにすぎず、本発明を限定するものではない。本発明の趣旨を逸脱しない範囲内で行われる同等の変形や改善はすべて、本発明の権利範囲に含まれる。
Claims (19)
- ３．８°±０．２°、１０．８°±０．２°、６．１°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有することを特徴とするＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２。
- ５．４°±０．２°、１０．２°±０．２°、７．０°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有することを特徴とする請求項１に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２。
- １３．７°±０．２°、７．６°±０．２°、１１．４°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有することを特徴とする請求項１又は２に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２。
- 実質的に図４に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項１に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２。
- Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエステル系溶媒と混合し、０〜５０℃の温度で懸濁撹拌し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２を得ることを含むことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２の製造方法。
- 前記エステル系溶媒は、酢酸イソプロピル又は酢酸エチル又はこれらの組み合わせであることを特徴とする請求項５に記載の製造方法。
- １２．２°±０．２°、６．２°±０．２°、５．６°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有することを特徴とするＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３。
- １０．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１１．２°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有することを特徴とする請求項７に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３。
- １０．２°±０．２°、１６．３°±０．２°、２０．５°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有することを特徴とする請求項７又は８に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３。
- 実質的に図７に示されるような粉末Ｘ線回折パターンを有することを特徴とする請求項７に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３。
- １）Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエステル系溶媒と混合し、固体が溶解して透明な溶液となるまで加熱し、固体が析出するまで降温し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３を得る工程、または、２）Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄをエーテル系溶媒と混合し、４０〜６０℃の温度で懸濁撹拌し、固体を単離することで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３を得る工程を含むことを特徴とする請求項７〜１０のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３の製造方法。
- 工程１）において、前記エステル系溶媒は酢酸イソプロピル又は酢酸エチル又はこれらの組み合わせであり、工程２）において、前記エーテル系溶媒はメチル−ｔ−ブチルエーテルであることを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
- 工程１）において、前記加熱は４０〜８０℃に加熱し、前記降温は−５〜５℃に降温することを特徴とする請求項１１に記載の製造方法。
- １８．１°±０．２°、１４．６°±０．２°、１１．３°±０．２°の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターン（ＣｕＫα線）における特徴ピークを有することを特徴とするＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１。
- １０．８°±０．２°、１６．３°±０．２°、２２．７°±０．２°、２６．０°±０．２°、６．８°±０．２°、１３．１°±０．２°のうちの１つ以上の２θ値に、粉末Ｘ線回折パターンにおける回折ピークをさらに有することを特徴とする請求項１４に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１。
- Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄを環状エーテル系溶媒に溶解して溶液とし、そして溶液にアルカン系溶媒を加え、固体を析出させることで、Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１を得ることを含むことを特徴とする請求項１４又は１５に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１の製造方法。
- 有効量のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ及び薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物において、前記Ｐｏｎｅｓｉｍｏｄは、請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３、請求項１４〜１５のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１のうちの１つ又は複数の組み合わせであることを特徴とする医薬組成物。
- 前記医薬組成物は、乾癬治療薬であることを特徴とする請求項１７に記載の医薬組成物。
- 乾癬治療薬を製造するための請求項１〜４のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形２、請求項７〜１０のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形３、請求項１４〜１５のいずれか１項に記載のＰｏｎｅｓｉｍｏｄ結晶形１のうちの１つ又は複数の組み合わせの使用。
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