JP2007511563A - 新規チアゾリジン−4−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
少なくとも一種類のチアゾリジン−4−オン誘導体を含む医薬組成物の提供、薬学的活性化合物としての使用に優れている新規チアゾリジン−4−オン誘導体の提供を目的とする。
【解決手段】一般式(I)の新規チアゾリジン−4−オン誘導体および医薬組成物の調製におけるそれらの活性成分としての使用、一般式(I)の化合物の製造方法、それらの一種以上を含有する医薬組成物およびそれらの単独でのまたは他の免疫抑制剤と併用しての免疫抑制剤としての使用により達成される。
【選択図】 なし
Description
本発明の化合物の免疫抑制活性は、下記のようにして、全血中の循環リンパ球の数を測定することによって証明できる。
R1 は、低級アルキル、低級アルケニル; シクロアルキル; 5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル; 5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル; フェニル基; 低級アルキル、 ハロゲン、 低級アルコキシ、または-CF3で独立してモノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル基を表す;
R2は、低級アルキル;アリル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;モノ-またはジ-低級アルキルアミノを表す;
R3は、-NR5R6;-O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13を表す;
R4は、水素;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルキル;ハロゲンを表す;またはR3とR4は、これらと共にヒドロキシメチル基でさらに任意に置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して低級アルキルを表す;
R7は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシメチルを表す;
R8、R9、R11およびR12は、それぞれ、独立して、水素またはメチルを表す;
R10は、水素または低級アルキルを表し;nが整数1を表す場合、R10はさらに低級アルコキシ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR5または-NR5R6を表す;
R13は、水素;低級アルキル;ヒドロキシカルボニル-低級アルキル;1-グリセリルまたは2-グリセリルを表す;
nは、整数0または1を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形。
R14は、低級アルキル、低級アルケニル;シクロアルキル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル;フェニル基;低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、または-CF3で、独立して、モノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル基を表す;
R15は、低級アルキル;アリル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;モノ-またはジ-低級アルキルアミノを表す;
R16は、水素;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルキルまたはハロゲンを表す;
R17は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシメチルを表す;
R18、R19、R21およびR22は、それぞれ、独立して、水素またはメチルを表す;
R20は、水素または低級アルキルを表し;mが整数1を表す場合は、R20は、さらに低級アルコキシ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR5または-NR5R6を表す;
R23は、水素;低級アルキル;ヒドロキシカルボニル-低級アルキル;1-グリセリルまたは2-グリセリルを表す;
mは、整数0または1を表す;
および医薬品として許容可能な塩類と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形。
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
{2-[4-(2-([Z]-イソプロピルイミノ)-4-オキソ-3-フェニル-チアゾリジン-5-[Z]-イリデンメチル)-フェノキシ]-エトキシ}-酢酸、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,4-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-[Z]-イルメチレン)-3-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2-クロロ-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2-クロロ-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-[Z]-イルメチレン)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-3-アリル-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(R)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(S)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-tert-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-sec-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-シクロプロピルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
3-シクロヘキシル-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-シクロヘキシル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-アリルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-アリルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-2-([Z]-アリルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-2-([Z]-アリルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-メチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-メチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(R)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(S)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
実施例
次に本発明の実施例を説明するがこれらの範囲に限定されない。
温度はすべて℃で表す。化合物は、1H-NMR(300MHz)または13C-NMR(75MHz)(バリアン オックスフォード;化学シフトは用いた溶媒に対してppmで示される;多重度:s=一重線、d=二重線、t=三重線;p=五重線、hex=六重線、hept=七重線、m=多重線、br=広幅、結合定数はHzで示される)により;LC-MS(HP1100バイナリ-ポンプとDADをもつフィニガン・ナヴィゲータ(Finnigan Navigator)、 カラム:4.6×50mm、ゾルバックス(Zorbax)SB-AQ、5m、120A、グラディエント:5-95%のアセトニトリル水溶液、1分、0.04%のトリフルオロ酢酸、流速:4.5ml/分)により、tRは分で示す;TLC(メルク社(Merck)製のTLC-プレート、シリカゲル60F254)により;あるいは融点により特徴付けられる。化合物は、分取HPLC(カラム: Grom Saphir Rp-C18、 110A、 5 m、 30×30 mm、 グラディエント: 0.5%の蟻酸を含有する10-95%のアセトニトリル水溶液、2分で、 流速: 75 mL/分)により、あるいはMPLC (Labomatic MD-80-100 ポンプ、 Linear UVIS-201 検出器、 カラム: 350×18 mm、 Labogel-RP-18-5s-100、 グラディエント: 10% メタノール水溶液から100%メタノール)により精製される。
aq. 水性の、水を含む
atm 大気中
DCM ジクロロメタン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EA 酢酸エチル
h 時間
Hex ヘキサン
HV 高真空条件
min 分
THF テトラヒドロフラン
rt 室温
sat. 飽和
tR 保持時間
tlc 薄層クロマトグラフィー
メタノール (25 mL)中のイソプロピルアミン(1.31 g, 22.19 mmol)の溶液にイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 22.19 mmol)を少量ずつ添加する。 添加中にわずかに温かくなった溶液を室温で4時間撹拌してからピリジン(2.63 g, 33.29 mmol)とブロモ酢酸メチル(3.39 g, 22.19 mmol)を添加する。 この混合物を室温で16時間撹拌してからこれを1NのHCl水溶液 (100 mL)に注入し、ジエチルエーテル(150 mL)で抽出する。 NaHCO3飽和水溶液を添加して水層を中和し、ジエチルエーテル(4×150 mL)で抽出する。 有機抽出物をMgSO4 で乾燥し、蒸発させた。 残った固体をジエチルエーテル/ヘプタンに懸濁させ、ろ過し、追加のジエチルエーテル/ヘプタンで洗浄、乾燥して3-フェニル-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オンを得る。
a) THF(150 mL)中のアニリン(9.31 g, 100 mmol)とトリエチルアミン (15.2 g, 150 mmol)の溶液を-40℃にまで冷却してから、塩化クロロ酢酸(11.3 g, 100 mmol)を温度が0℃より上がらないように少しずつゆっくりと添加する。 添加が完了したら、 この褐色縣濁物を室温で1時間撹拌する。 暗紫色の混合物を水(300 mL)に注入し、EA(300 mL)で2回抽出する。 この有機抽出物をNaHCO3飽和水溶液、 0.5 NのHCl水溶液、 続いて水で洗浄し、蒸発させた。 この褐色残留物をジエチルエーテルに縣濁させ、 濾過し、 追加の ジエチルエーテルで洗浄し、高真空下で乾燥して2-クロロ-N-フェニル-アセトアミドを得る。 LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1]+ = 170, 1H NMR (CDCl3): δ 8.22 (s br, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.24 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 1H), 4.20 (s, 2H).
酢酸(3 mL)中の3-フェニル-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オン(150 mg, 0.64 mmol)、 ピペロナール(192 mg, 1.28 mmol)および酢酸ナトリウム(105 mg, 1.28 mmol)の溶液を110℃で4時間撹拌する。 暗黄色から褐色の溶液を室温に冷却し、 EA (75 mL)で稀釈し、 NaHCO3飽和水溶液、次に水で洗浄し、蒸発させた。 粗生成物を少量のメタノール(約5mL)から結晶化により精製して5-ベンゾ[1,3]ジオキソール-5-イルメチ-(Z)-イリデン-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オンを得る。
酢酸(3 mL)中の3-フェニル-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オン (150 mg, 0.64 mmol)、 4-(2-ヒドロキシエトキシ)ベンズアルデヒド (213 mg, 1.28 mmol) および酢酸ナトリウム(105 mg, 1.28 mmol)の溶液を110℃で3時間撹拌する。 この褐色溶液を室温にまで冷却し、EA (75 mL)で稀釈し、 NaHCO3飽和水溶液、続いて水で洗浄し、 蒸発させる。 この残留物をメタノール (20 mL)に溶かし、ナトリウムメトキシドを添加する(150 mg)。その結果として得られる溶液を室温にて40分間放置してからこの溶液をEAで稀釈し、 10%のクエン酸水溶液、さらに水で2回洗浄する。 この有機抽出物を蒸発させて、残留物をメタノールから結晶化して、(2Z, 5Z)-3-フェニル-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ-(Z)-イリデン]-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オンを得る。
酢酸(1 mL)中の3-(2-メチルフェニル)-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オン (50 mg, 0.200 mmol)、 2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド(49 mg, 0.300 mmol)および酢酸ナトリウム(33 mg, 0.400 mmol)の溶液を110℃で5時間撹拌する。 この反応混合物を室温にまで冷却し、分取HPLC精製を行なう。 分画部分を含む生成物を蒸発、乾燥させて5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチ-(Z)-イリデン)-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オンを得る。
酢酸(4 mL)中の3-(2-メチルフェニル)-2-[(Z)-プロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オン (87 mg, 0.351 mmol)、 3-クロロ-4-((4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イルメトキシ)-ベンズアルデヒド (190 mg, 0.702 mmol)および酢酸ナトリウム(58 mg, 0.702 mmol)の溶液を110℃で4時間撹拌する。 水を加え(50 μL)、撹拌を110℃で1時間続ける。 反応混合物を室温に冷却し、 EA (75 mL)で稀釈し、 NaHCO3飽和水溶液、続いて水で洗浄し、蒸発させる。 この残留物をメタノール(20 mL)に溶かし、ナトリウムメトキシドを加える(150 mg)。 その結果として得られる溶液を40分間室温に放置し、この溶液をEAで稀釈し、 10%のクエン酸水溶液、水で2回洗浄する。 この有機抽出物を蒸発し、残留物をトルエン/EA(1:3)を用いる分取TLCプレートで精製して、5-[3-クロロ-4-((2R)-2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ-(Z)-イリデン]-2-[(Z)-プロピルイミノ]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン (98 mg)を淡黄色の泡状物として得る。
THF(100 mL)中の4-82-ヒドロキシエトキシ)-ベンズアルデヒド (2.50 g, 15.0 mmol)の溶液にNaH (722 mg、鉱油中の分散度55%、 16.5 mmol)を2つに分けて添加する。 この混合物を室温で30分間撹拌し、臭化アリル(2.18 g, 18.0 mmol)を添加する。 1時間室温で撹拌後、この濃厚混合物をDMF (20 mL)で稀釈し、撹拌を別に2時間続ける。 この混合物をEA (300 mL)で稀釈し、NaHCO3 飽和水溶液(150 mL)、水(2×150 mL)で洗浄し、濃縮する。残留物をヘプタン/EA(3:2 )で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにより分析し、4-(2-アリルオキシ-エトキシ)-ベンズアルデヒド (2.11 g)のほとんど無色の油状物を得る。 LC-MS: tR = 0.88 min, [M+1]+ = 207.
上記物質(1.5 g, 7.27 mmol)をアセトン (40 mL)に溶解し、tert.-ブタノール (1.48 mL, 0.146 mmol)中のOsO4の2.5%溶液で処理する。 N-メチルモルホリン-N-オキシド (1.03 g, 8.73 mmol)、続いて水 (1 mL)を加え、その結果として得られる黄色から緑色の溶液を室温で4.5時間撹拌してから、EA (250 mL)で稀釈し、10%クエン酸水溶液 (100 mL)、水 (2×200 mL)で洗浄する。 洗浄液をEA (200 mL)でもう一度逆抽出する。 一緒にした有機抽出物を濃縮すると、rac-4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズアルデヒド (1.26 g)のやや褐色を帯びた油状物が残る。この物質-そのまま放置すると可逆的に重合する-をさらに精製せずに次工程に用いる。 LC-MS: tR= 0.62 min, [M+1]+ = 241.
アセトン (250 mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (10 g, 63.9 mmol)、 K2CO3 (26.5 g, 191.6 mmol)および酢酸2-ブロモエチル(26.7 g, 159.7 mmol) の混合物を18時間還流してから、ジエチルエーテル(200 mL)で稀釈し、水 (3×200 mL)で洗浄する。 洗浄溶液をジエチルエーテル(200 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し濃縮する。 残存する残留物をヘプタン/EA(1:1)で溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけて精製して、表題化合物(6.44 g)の無色の固体を得る。 1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (s, 1H9, 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H), 4.35-4.31 (m, 2H), 2.12 (s, 3H).
アセトン(30 mL)中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (2.0 g, 14.3 mmol)、 K2CO3 (5.92 g, 42.8 mmol)および酢酸2-ブロモエチル(4.77 g, 28.5 mmol) の混合物を55℃で24時間撹拌した後ジエチルエーテル(150 mL)で稀釈し、水(3×50 mL)で洗浄する。 有機抽出物をMgSO4 で乾燥し、濃縮する。 残存する残留物をシリカゲル上のクロマトグラフィーで精製して表題アルデヒド (1.65 g)の無色油を得る。 1H NMR (CDCl3): δ 9.85 (s, 1H), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H).
アセトン (250 mL)中の4-ヒドロキシ-3-メチル-ベンズアルデヒド (7.0 g, 51.4 mmol)、 K2CO3 (21.32 g, 154.2 mmol)および酢酸2-ブロモエチル(25.8 g, 154.2 mmol)の混合物を18時間還流した後、ジエチルエーテル(300 mL)で稀釈し、水 (3×250 mL)で洗浄する。 洗浄液をジエチルエーテル(200 mL)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し濃縮する。 残存する残留物をヘプタン/EA( 1:1 )で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(11.14 g)の無色の固体を得る。 1H NMR (CDCl3):δ 9.85 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
アセトン (50 mL)中の4-ヒドロキシ-3-メトキシ-ベンズアルデヒド (2.5 g, 16.4 mmol)、 K2CO3 (6.81 g, 49.3 mmol)および酢酸2-ブロモエチル(5.49 g, 32.9 mmol)の混合物を48時間還流した後、ジエチルエーテル(250 mL)で稀釈し、水(2×200 mL)で洗浄する。 洗浄液をジエチルエーテル(200 mL)で抽出する。 一緒に合わせた有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濃縮する。 残存する残留物をヘプタン/EA(1:1)で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(2.94 g)の無色の固体を得る。 1H NMR (CDCl3):δ 9.85 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H).
THF (20 mL)中の3-(4-ヒドロキシメチルフェノキシ)プロピオン酸(4.00 g, 20.40 mmol)の溶液にLiAlH4(10 mL, THF中に1M )の溶液を添加する。 この混合物は温かくなり、THF (20 mL)で稀釈してから還流する。 1、2時間後にLiAlH4(2×10 mL,THF中に1M)をさらに2つに分けて添加する。 この混合物を一晩還流し、室温にまで冷却し、水 (1.2 g)、 15%のNaOH水溶液(1.2 g) および水 (3.2 g)を添加して注意深くクエンチする。 白色沈殿物を濾過して除き、 濾液を蒸発、乾燥して3-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オールを得る。 1H NMR (D6-DMSO): δ 7.21-7.15 (m, 2H), 6.86-6.81 (m, 2H), 5.00 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 1.83 (p, J 0 6.4 Hz, 2H).
アセトニトリル(25 mL)中の上記3-(4-ヒドロキシメチル-フェノキシ)-プロパン-1-オール(1.50 g, 8.23 mmol)の縣濁液に、N-メチルモルホリン-N-オキシド (1.50 g, 12.38 mmol)、続いて過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(140 mg, 0.43 mmol)を添加する。 この暗色溶液を室温で2時間撹拌した後、溶媒を真空下で除去する。 粗生成物をシリカゲル(ヘプタン/EA)上のカラムクロマトグラフィーで精製して4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズアルデヒドを得る。 1H NMR (D6-DMSO): δ9.83 (s, 1H), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H9, 4.56 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 1.88 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
アセトン(40 mL)および水(5 mL)中の4-アリルオキシベンズアルデヒド (1.0 g, 6.17 mmol)の溶液に、tert. ブタノール(1.25 mL)中のOsO4の2.5%溶液、続いてN-メチルモルホリン-N-オキシド (867 mg, 7.4 mmol)を添加する。 この淡黄色の溶液を室温で6時間撹拌し、 EA(250 mL)で稀釈し、10%のクエン酸水溶液(100 mL)および水 (2×100 mL)で洗浄する。洗浄物をEA(150 mL)で抽出する。 一緒にした有機抽出物を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製して表題化合物(731 mg)の混濁油を得る。 この表題化合物は放置すると可逆的に重合する。 LC-MS: tR= 0.58 min, [M+1+CH3CN]+ = 238.
DMF/THF 1:3 (120 mL)の3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (5.0 g, 31.9 mmol)の溶液にNaH(1.67g、鉱油中の分散度55%, 38.3 mmol)を4つに分けて添加する。 この混合物を室温で1時間撹拌してから、臭化アリル(9.66 g, 79.8 mmol)を添加する。 この反応混合物を65℃にまで18時間加熱し、 水(250 mL)で稀釈し、ジエチルエーテル(3×250 mL)で抽出する。 この有機抽出物を水(250 mL)で洗浄し、 一緒にし濃縮する。 残留油をヘプタン/EA 4:1のシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製して、4-アリルオキシ-3-クロロベンズアルデヒド (5.37 g)のほとんど無色の油を得る。 LC: tR = 0.95 min.
上記4-アリルオキシ-3-クロロ-ベンズアルデヒド (5.37 g, 27.3 mmol)をアセトン (100 mL)および水(10 mL)に溶解し、tert.-ブタノール中のOsO4の2.5%溶液 (1.71 mL, 0.137 mmol OsO4)で処理する。 N-メチルモルホリン-N-オキシド (3.87 g, 32.8 mmol)を加え、反応混合物を室温で20時間撹拌してから、EA(300 mL)で稀釈し、10%のクエン酸水溶液(200 mL)と水(2×150 mL)で洗浄する。洗浄物をEA(300 mL)で抽出し、一緒にした有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して表題化合物(6.02 g)のベージュ色の泡状物質を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。 LC: tR= 0.67 min.
脱気したトルエン(100 mL)中の3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (4.21 g, 27 mmol)の溶液に、((4R)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール (5.35 g, 40.5 mmol)、 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジド (13.63 g, 54 mmol)、続いてトリブチルホスフィン (10.93 g, 54 mmol)を添加する。 この混合物はわずかに温かくなり沈殿物ができる。 この反応混合物を脱気したトルエン(500 mL)で稀釈し、室温で2時間、 次に60℃でさらに18時間撹拌した後、1NのNaOH水溶液(3×150 mL)と水(150 mL)で洗浄する。 有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、暗褐色の油状物を残し、これをヘキサン/EA (4:1)で溶出するシリカゲルでクロマトグラフィーにかけて表題化合物(4.30 g)の黄色油を得る。 1H NMR (CDC3):δ 9.82 (s, 1H), 7.89 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
溶媒としてTHFを用い、3-クロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (500 mg, 3.20 mmol)、 ((4S)-2,2-ジメチル-[1,3]ジオキソラン-4-イル)-メタノール (633 mg, 4.79 mmol)、 1,1'-(アゾジカルボニル)ジピペリジド (1.61 g, 6.39 mmol)、およびトリブチルホスフィン (1.29 g, 6.39 mmol)から出発して上記(R)-エナンチオマーについて記載した方法により、表題化合物(174 mg)の淡黄色油を得る。
DMF(70 mL)中の3,4-ジヒドロキシベンズアルデヒド (3.20 g, 23.2 mmol)の冷却溶液(5°C)に、NaH(1.96 g、鉱油中に55%, 48.5 mmol)を数回に分けして注意深く添加する。 温度が12℃にまで上昇する。 添加が完了したら、冷却を取り除き、DMF(3 mL)中の2-クロロメチル-オキシラン(2.57 g, 27.7 mmol)の溶液を添加する。この反応混合物を室温で一晩撹拌する。 この混合物を1NのNaOH水溶液(150 mL)で稀釈し、EA(2×200 mL)で抽出する。 有機抽出物を1MのNaOH水 (2×200 mL)と水(200 mL)で洗浄し、 一緒にし、 MgSO4で乾燥、濾過、濃縮する。 残存する残留物をヘプテン/EA(5:1〜1:1)で溶出するシリカゲルでカラムクロマトグラフィーにかけて精製して、表題アルデヒド(0.53 g)の固体を得る。 LC: tR = 0.69 min. 1H NMR (D6-DMSO): δ 9.77 (s, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 交換可能), 4.37 (dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 7.6, 11.1 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m, 2H).
方法Aを用い、o-トリルイソチオシアネート (3.0 g, 20.10 mmol)、 イソプロピルアミン(1.19 g, 20.10 mmol)、 およびブロモ酢酸メチル(3.08 g, 20.1 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR= 0.67 min, [M+1]+ = 249;1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
方法 Aを用い、m-トリルイソチオシアネート (3.0 g, 20.10 mmol)、 イソプロピルアミン(1.19 g, 20.10 mmol)、 およびブロモ酢酸メチル(3.08 g, 20.1 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR= 0.65 min, [M+1]+ = 249;1H NMR (CDCl3): δ 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
方法Aを用い、2,4-ジメチルイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 18.38 mmol)、 イソプロピルアミン(1.64 g, 27.57 mmol)、 およびブロモ酢酸メチル(2.81 g, 18.38 mmol)から出発して2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(2,4-ジメチルフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1]+ = 263;1H NMR (CDCl3): δ 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
方法Aを用い、2,6-ジメチルイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 18.38 mmol)、 イソプロピルアミン(1.09 g, 18.38 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(2.81 g, 18.38 mmol)から出発して2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(2,6-ジメチルフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.80 min, [M+1]+= 263;1H NMR (CDCl3): δ7.24-7.10 (m, 3H), 4.00 (s, 2H), 3.48 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14 (s, 6H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
方法Aを用い、2-クロロイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 17.68 mmol)、 イソプロピルアミン(1.04 g, 17.68 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(2.70 g, 17.68 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(2-クロロフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.81 min, [M+1]+ = 269;1H NMR (CDCl3): δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H), 3.48 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
方法Aを用い、2-メトキシイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 18.16 mmol)、 イソプロピルアミン(1.08 g, 18.16 mmol)、 およびブロモ酢酸メチル(2.78 g, 18.16 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(2-メトキシフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 265;1H NMR (CDCl3): δ 7.42-7.35 (m, 1H), 7.19-7.14 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.42 (m, 1H), 1.11 (t, 5.9 Hz, 6H).
方法 Aを用い、3-メトキシイソチオシアン酸フェニル(3.0 g, 18.16 mmol)、 イソプロピルアミン(1.08 g, 18.16 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(2.78 g, 18.16 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(3-メトキシフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 265;1H NMR (CDCl3): δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
方法Aを用い、4-メトキシイソチオシアン酸フェニル (3.0 g, 18.16 mmol)、 イソプロピルアミン(1.08 g, 18.16 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(2.78 g, 18.16 mmol)から出発して2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(4-メトキシフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 265;1H NMR (CDCl3): δ 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
方法Aを用い、アリルイソチオシアネート (5.95 g, 60 mmol), イソプロピルアミン(3.55 g, 60 mmol)、 およびブロモ酢酸メチル(9.18 g, 60 mmol)から出発して、2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-アリル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.55 min, [M+1]+ = 199;1H NMR (CDCl3): δ 5.82-5.69 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.39 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
方法Bに記載した方法で3-フェニル-2-[(Z)-プロピルイミノ]-チアゾリジン-4-オンを調製する。 LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+= 235, 1H NMR (CDCl3): δ 7.51-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
方法 Bを用い、トルイジン (2.21g, 20.6 mmol)、 塩化クロロアセチル(2.32 g, 20.6 mmol)およびn-プロピルイソチオシアネート (1.62 g, 16.0 mmol)から出発して2-[(Z)-プロピルイミノ]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR= 0.68 min, [M+1]+ = 249. 1H NMR (CDCl3): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (hept, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
方法Bを用い、2,3-ジメチルアニリン(3.36 g, 27.8 mmol)、塩化クロロアセチル(3.14 g, 27.7 mmol)およびn-プロピルイソチオシアネート(2.05 g, 20.2 mmol)から出発して2-[(Z)-プロピルイミノ]-3-(2,3-ジメチルフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.71 min, [M+1]+= 263. 1H NMR (CDCl3): δ 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.94 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.57 (hex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
方法Aを用い、イソチオシアン酸フェニル (5.0 g, 37.0 mmol)、 tert. ブチルアミン(2.71 g, 37.0 mmol)、およびブロモ酢酸メチル(5.66 g, 37.0 mmol)から出発して、2-[(Z)-tert.-ブチルイミノ]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン(6.79 g)の灰色がかった白色の結晶粉末を得る。 LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+= 249, 1H NMR (CDCl3): δ 7.46-7.31 (m, 3H), 7.24-7.19 (m, 2H), 3.98 (s, 2H), 1.26 (s, 9H).
LC-MS: tR= 1.06 min, [M+1]+ = 367.
1H NMR (CDCl3): δ 7.70 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
骨格1(19 mg, 0.08 mmol)および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド (26 mg, 0.16 mmol)から出発し、方法Eに従って5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチ-(Z)-イリデン)-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オンを得る。
LC-MS: tR= 1.05 min, [M+1]+ = 381.
骨格1(19 mg, 0.08 mmol)および4-ジメチルアミノ-ベンズアルデヒド(24 mg, 0.16 mmol)から出発し、方法Eに従って5-(4-ジメチルアミノ-ベンズ-(Z)-イリデン)-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR= 1.09 min, [M+1]+ = 379.
方法Dに記載した方法により、5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ-(Z)-イリデン]-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オンを調製する。
LC-MS: tR= 0.94 min, [M+1]+ = 383.
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01 (s br, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
DMF(2 mL)中の5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ-(Z)-イリデン]-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン(75 mg, 0.196 mmol, 実施例 4)、 K2CO3 (81 mg, 0.588 mmol)、およびクロロ酢酸メチル(250 L)の混合物を60℃で96時間撹拌した後、EA(75 mL)で稀釈し、10%のクエン酸水 (50 mL)および水(2×50 mL)で洗浄する。この有機層を蒸発させ、その結果として得られる残留物を分取TLC (ヘプタン/EA 1:1)で精製し、続いて少量のメタノールから結晶化して{2-[4-(2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-4-オキソ-3-フェニル-チアゾリジン-5-イリデン-メチル)-フェノキシ]-エトキシ}-酢酸を得る。 LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+ = 441. 1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
骨格 1(150 mg, 0.640 mmol)および4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズアルデヒド (173 mg, 0.960 mmol)から出発して、方法Dに従い、5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ-(Z)-イリデン]-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+= 397. 1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 7H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.09 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 7.20-7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.58 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.59 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
実施例23
1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
実施例24
1H NMR (CDCl3): δ 7.63 8s, 1H), 7.59 8d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.13 (m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.57 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.74 (s br, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 5.9 Hz, 3H).
骨格3から出発して、 下記の実施例を調製する:
1H NMR (CDCl3) δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 3H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75 (s br, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (s br, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
骨格4から出発し、 下記の実施例を調製する:
1H NMR (CDCl3): δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.19 (m, 4H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.59 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.50 (hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s br, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ7.57 (s, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.49 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 1.07 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 5H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.58 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s br, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.73 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.57 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (s br, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.41-7.32 (m, 3H), 7.04-7.00 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.58 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01 (s br, 1H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
骨格9(53 mg, 0.200 mmol)および2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-カルバルデヒド(49 mg, 0.300 mmol)から出発し、方法Cに従って、5-(2,3-ジヒドロ-ベンゾ[1,4]ジオキシン-6-イルメチ-(Z)-イリデン)-2-[(Z)-イソプロピルイミノ]-3-(2-メトキシフェニル)-チアゾリジン-4-オンを得る。 LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 411.
骨格9から出発し、下記の実施例を調製する:
1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H), 4.15-4.11 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.08 (s br, 1H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
1H NMR (D6-DMSO): δ 7.55 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 2H), 4.36-4.27 (m, 2H), 3.50 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H), 1.16 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.96-5.83 (m, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.55 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 1.24 (d, J = 5.9 Hz, 6H).
骨格13から出発し、下記の実施例を調製する:
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (s br, 1H), 1.72-1.59 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.72 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (t br, J = 6 Hz, 1H), 1.67 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H-NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s br, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H), 0.92 (t, J = 7.6 HZ, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 3H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.63 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.93 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.70-1.55 (m, 2H), 0.92 8t, J = 7.6 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.67-1.57 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.6 Hz, 3H).
骨格17から出発し、下記の実施例を調製する:
1H NMR (CDCl3): δ 7.68 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.05 (s, 2H), 2.60 (s, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 5H), 7.15-7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 4H), 2.58 (s, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.74 (s, 1H), 7.58-7.35 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.62 (s, 6H), 2.00 (s br, 1H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (s br, 1H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s br, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.25-1.19 (m, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.07-7.02 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.43-4.30 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
骨格24から出発し、下記の実施例を調製する:
実施例120
1H NMR (CDCl3): δ 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.32 (hex, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15 (s br, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz, 3H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.60 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.49 (tt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50-2.35 (m, 2H), 1.99 (s br, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 6H), 1.25 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 3H), 3.94-3.81 (m, 2H), 3.53 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.72 (s br, 1H), 2.09 (s br, 1H), 1.50 (d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 6.4 Hz, 6H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01-5.88 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.12-4.08 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3): δ 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06-5.85 (m, 2H), 5.33-5.15 (m, 4H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 2.13 (s br, 1H).
Claims (46)
- 少なくとも一つの一般式(I)のチアゾリジン-4-オン誘導体および不活性担体物質を含む医薬組成物:
R1は、低級アルキル、低級アルケニル;シクロアルキル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル;フェニル基;低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、または-CF3で独立してモノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル基を表す;
R2は、低級アルキル;アリル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;モノ-またはジ-低級アルキルアミノを表す;
R3は、-NR5R6;-O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13を表す;
R4は、水素;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルキル;ハロゲンを表す;またはR3とR4は、共に、ヒドロキシメチル基でさらに任意に置換されたメチレンジオキシまたはエチレンジオキシ環を形成してもよく;
R5およびR6は、それぞれ独立して低級アルキルを表す;
R7は、水素、低級アルキル、またはヒドロキシメチルを表す;
R8、R9、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素またはメチルを表す;
R10は、水素または低級アルキルを表す;nが整数1を表す場合は、R10は、さらに、低級アルコキシ、ヒドロキシ、-NH2、-NHR5または-NR5R6を表す;
R13は、水素;低級アルキル;ヒドロキシカルボニル-低級アルキル;1-グリセリルまたは2-グリセリルを表す;
nは、整数0または1を表す;
および医薬品として許容可能な塩類、溶媒コンプレックスおよび形態学的形状と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形。
- 前記チアゾリジン-4-オン誘導体は、請求項1の一般式(I)に基く(Z,Z)-異性体である請求項1記載の医薬組成物。
- 活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療のための請求項1または2に基づく医薬組成物。
- 臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病の予防または治療のための請求項1乃至3のいずれかに基づく医薬組成物。
- 関節リウマチを含む自己免疫性症候群;全身性エリテマトーデス;橋本甲状腺炎;リンパ球性関節炎;多発性硬化症;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;慢性アレルギー性血管症;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;炎症性および過増殖性皮膚疾患;乾癬;アトピー性皮膚炎;骨髄炎;接触皮膚炎;湿疹性皮膚炎;脂漏性皮膚炎;扁平苔癬;天疱瘡;水疱性類天疱瘡;表皮水疱症;蕁麻疹;血管性浮腫;脈管炎;紅斑;皮膚好酸球増加;アクネ(瘡);円形脱毛症;角結膜炎;春季カタル性結膜炎;角膜炎;ヘルペス性角膜炎;角膜上皮性ジストロフィー;角膜白斑;眼部天疱瘡;モーレン潰瘍;潰瘍性角膜炎;強膜炎;グレーブス眼症;フォークト・小柳・原田症候群;類肉腫症;花粉アレルギー;可逆性閉塞性気道疾患;気管支喘息;アレルギー喘息;内因性喘息;外因性喘息;塵埃喘息;慢性または難治性喘息;遅発性喘息および気道過敏症;気管支炎;胃潰瘍;虚血性腸疾患;炎症性腸疾患;壊死性腸炎;熱傷関連腸病変;小児脂肪便症;直腸炎;好酸球性胃腸炎;肥満細胞症;クローン病;潰瘍性大腸炎;虚血性疾患および血栓症により惹起された血管損傷;アテローム性動脈硬化症;脂肪心;心筋炎;心筋梗塞;動脈硬化;大動脈症候群;ウイルス性疾患による悪液質;血管血栓症;偏頭痛;鼻炎;湿疹;間質性腎炎;IgA誘発腎障害;グッドパスチャー症候群;溶血性尿毒症症候群;糖尿病性腎障害;糸球体硬化;糸球体腎炎;多発筋炎;ギラン・バレ症候群;メニエール病;多発神経炎;多発性神経炎;単神経炎;神経根障害;甲状腺機能亢進症;バセドウ病;甲状腺中毒症;真性赤血球系無形成症;再生不良性貧血;低形成貧血;特発性血小板減少性紫斑病;自己免疫性溶血性貧血;顆粒球減少;悪性貧血;巨赤芽球性貧血;赤血球形成不全;骨粗しょう症;類肉腫症;肺線維症;特発性間質性肺炎;皮膚筋炎;尋常性白斑;尋常性魚鱗癬;光線過敏症;皮膚T細胞リンパ腫;結節性多発性動脈炎;ハンチントン舞踏病;シデナム舞踏病;心筋症;強皮症;ウェーゲナー肉芽腫;シェーグレン症候群;脂肪過多;好酸球性筋膜炎;歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変;若はげまたは老年性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;慢性副腎機能不全;アジソン病;保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷;エンドトキシンショック;偽膜性結腸炎;薬物または放射線による結腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ起源の悪性腫瘍;急性または慢性リンパ球性白血病;リンパ腫;乾癬;肺気腫;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年性黄斑変性;硝子体瘢痕化;角膜アルカリ熱傷;紅斑性皮膚炎;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;発癌;癌転移;山酔い;自己免疫肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆道炎;部分肝切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発性肝不全;「慢性期急性」肝不全からなる群から選ばれる活性化された免疫系に関連する障害・疾患の予防または治療のための請求項1乃至4のいずれかに基づく医薬組成物。
- 関節リウマチを含む自己免疫性症候群、多発性硬化症、重症筋無力症;花粉アレルギー;I型糖尿病;乾癬予防;クローン病;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;および癌転移からなる群から選ばれる疾患の治療または予防のための請求項5に基づく医薬組成物。
- 活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療のための請求項1の一般式(I)の一種またはそれ以上の化合物の使用。
- 臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病の予防または治療のための請求項1の一般式(I)の一種またはそれ以上の化合物の使用。
- 関節リウマチを含む自己免疫性症候群;全身性エリテマトーデス;橋本甲状腺炎;リンパ球性関節炎;多発性硬化症;重症筋無力症;I型糖尿病;ブドウ膜炎;後部ブドウ膜炎;ベーチェット病関連ブドウ膜炎;ブドウ膜髄膜炎症候群;アレルギー性脳脊髄炎;慢性アレルギー性血管症;リウマチ熱、感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;炎症性および過増殖性皮膚疾患;乾癬;アトピー性皮膚炎;骨髄炎;接触皮膚炎;湿疹性皮膚炎;脂漏性皮膚炎;扁平苔癬;天疱瘡;水疱性類天疱瘡;表皮水疱症;蕁麻疹;血管性浮腫;脈管炎;紅斑;皮膚好酸球増加;アクネ(瘡);円形脱毛症;角結膜炎;春季カタル性結膜炎;角膜炎;ヘルペス性角膜炎;角膜上皮性ジストロフィー;角膜白斑;眼部天疱瘡;モーレン潰瘍;潰瘍性角膜炎;強膜炎;グレーブス眼症;フォークト・小柳・原田症候群;類肉腫症;花粉アレルギー;可逆性閉塞性気道疾患;気管支喘息;アレルギー喘息;内因性喘息;外因性喘息;塵埃喘息;慢性または難治性喘息;遅発性喘息および気道過敏症;気管支炎;胃潰瘍;虚血性腸疾患;炎症性腸疾患;壊死性腸炎;熱傷関連腸病変;小児脂肪便症;直腸炎;好酸球性胃腸炎;肥満細胞症;クローン病;潰瘍性大腸炎;虚血性疾患および血栓症により惹起された血管損傷;アテローム性動脈硬化症;脂肪心;心筋炎;心筋梗塞;動脈硬化;大動脈症候群;ウイルス性疾患による悪液質;血管血栓症;偏頭痛;鼻炎;湿疹;間質性腎炎;IgA誘発腎障害;グッドパスチャー症候群;溶血性尿毒症症候群;糖尿病性腎障害;糸球体硬化;糸球体腎炎;多発筋炎;ギラン・バレ症候群;メニエール病;多発神経炎;多発性神経炎;単神経炎;神経根障害;甲状腺機能亢進症;バセドウ病;甲状腺中毒症;真性赤血球系無形成症;再生不良性貧血;低形成貧血;特発性血小板減少性紫斑病;自己免疫性溶血性貧血;顆粒球減少;悪性貧血;巨赤芽球性貧血;赤血球形成不全;骨粗しょう症;類肉腫症;肺線維症;特発性間質性肺炎;皮膚筋炎;尋常性白斑;尋常性魚鱗癬;光線過敏症;皮膚T細胞リンパ腫;結節性多発性動脈炎;ハンチントン舞踏病;シデナム舞踏病;心筋症;強皮症;ウェーゲナー肉芽腫;シェーグレン症候群;脂肪過多;好酸球性筋膜炎;歯肉、歯周靱帯、歯槽骨、セメント質の損傷・病変;若はげまたは老年性脱毛;筋ジストロフィー;膿皮症;セザリー症候群;慢性副腎機能不全;アジソン病;保存時に起る臓器の虚血・再灌流損傷;エンドトキシンショック;偽膜性結腸炎;薬物または放射線による結腸炎;虚血性急性腎不全;慢性腎不全;肺癌;リンパ起源の悪性腫瘍;急性または慢性リンパ球性白血病;リンパ腫;乾癬;肺気腫;白内障;鉄沈着症;網膜色素変性;老年性黄斑変性;硝子体瘢痕化;角膜アルカリ熱傷;紅斑性皮膚炎;水疱性皮膚炎;セメント皮膚炎;歯肉炎;歯周炎;敗血症;膵炎;発癌;癌転移;山酔い;自己免疫肝炎;原発性胆汁性肝硬変;硬化性胆道炎;部分肝切除;急性肝壊死;肝硬変;アルコール肝硬変;肝不全;劇症肝不全;遅発性肝不全;「慢性期急性」肝不全からなる群から選ばれる疾患を含む請求項7に基づく使用。
- 関節リウマチを含む自己免疫性症候群、多発性硬化症、重症筋無力症;花粉アレルギー;I型糖尿病;乾癬予防;クローン病;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;および癌転移からなる群から選ばれる疾患の治療または予防のための請求項7に基づく使用。
- 活性化された免疫系に関連する疾患の治療のための一種または複数種の免疫抑制化合物と併用する請求項1の一般式(I)の一種またはそれ以上の化合物の使用。
- 前記その他の免疫抑制化合物はシクロスポリン、ダクリズマブ、バシリキシマブ、エベロリムス、タクロリムス(FK506)、アザチオピレン、レフルノミド、15−デオキシスペルグアリン、またはその他の免疫抑制薬からなる群から選ばれる請求項11に基づく使用。
- 請求項1の一般式(I)の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を患者に投与することからなる活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療のための方法。
- 請求項1の一般式(I)の少なくとも一つの化合物を含む医薬組成物を患者に投与することならなる臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病の予防または治療のための方法。
- 請求項1の一般式(I)のチアゾリジン-4-オン誘導体の用量を一日当たり0.5 mgおよび1000 mgの間で患者に投与することからなる請求項13または14に基づく方法。
- 一般式(I)のチアゾリジン-4-オン誘導体の用量を一日当たり1mgおよび500mgの間で患者に投与することからなる請求項15に基づく方法。
- 一般式(I)のチアゾリジン-4-オン誘導体の用量を一日当たり5mgおよび200mgの間で患者に投与することからなる請求項16に基づく方法。
- 一般式(II)の新規チアゾリジン-4-オン誘導体
式中:
R14は、低級アルキル、低級アルケニル;シクロアルキル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-1-イル;5,6,7,8-テトラヒドロナフチ-2-イル;フェニル基;低級アルキル、ハロゲン、低級アルコキシ、または-CF3で独立してモノ-、ジ-またはトリ置換されたフェニル基を表す;
R15は、低級アルキル;アリル;シクロプロピル;シクロブチル;シクロペンチル;モノ-またはジ-低級アルキルアミノを表す;
R16は、水素;ヒドロキシ;低級アルコキシ;低級アルキルまたはハロゲンを表す;
R17は、水素、低級アルキル,またはヒドロキシメチルを表す;
R18、R19、R21およびR22は、それぞれ独立して水素またはメチルを表す;
R20は、水素または低級アルキルを表し;そして、mが整数1を表す場合、R20は、さらに低級アルコキシ,ヒドロキシ,-NH2、-NHR5または-NR5R6を表す;
R23は、水素;低級アルキル;ヒドロキシカルボニル-低級アルキル;1-グリセリルまたは2-グリセリルを表す;
mは整数0または1を表す;
および医薬品として許容可能な塩類と同様に、立体配置異性体、光学的に純粋なエナンチオマー、ラセミ体などのエナンチオマーの混合物、ジアステレオマー、ジアステレオマーの混合物、ジアステレオマーラセミ体、ジアステレオマーラセミ体の混合物およびそのメソ形。
- 式(II)に基づく前記チアゾリジン-4-オン誘導体は、(Z,Z)異性体である請求項18に基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が、非置換、モノ-またはジ置換フェニル基を表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が、非置換、メチルまたはハロゲンで置換されたモノ-またはジ置換フェニル基を表す請求項18乃至20のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R15が低級アルキルを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R16がハロゲンまたはメチルを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- mが整数0を表し、R17、R18、R19およびR20が水素を表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- mが整数1を表し、R17、R18、R19、R21およびR22が水素を表し,R20ヒドロキシを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R23が水素を表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- mが整数0を表す、R17、R18、R19、R20およびR23は水素を表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- mが整数1を表し、R17、R18、R19、R21、R22およびR23は水素を表し、R20はヒドロキシを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が、非置換,メチルまたはハロゲンで置換されたモノ-またはジ置換フェニル基を表し、R15が低級アルキルを表す請求項18乃至23に基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が非置換,メチルまたはハロゲンでモノ-またはジ置換されたフェニル基を表し、mが整数0を表し、R17、R18、R19、R20およびR23が水素を表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が非置換,メチルまたはハロゲンでモノ-またはジ置換されたフェニル基を表し、mが整数1を表し、R17、R18、R19、R21、R22およびR23が水素を表し、R20がヒドロキシを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が非置換、メチルまたはハロゲンでモノ-またはジ置換されたフェニル基を表し、R15が低級アルキルを表し、R16がメチルまたはハロゲンを表し、mが整数0を表し、R17、R18、R19、R20およびR23はそれぞれ水素を表す請求項18および19にいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- R14が非置換,メチルまたはハロゲンでモノ-またはジ置換されたフェニル基を表し;R15が低級アルキルを表し、R16がメチルまたはハロゲンを表し、mが整数1を表し、R17、R18、R19、R21R22、R23が水素を表し、R20がヒドロキシを表す請求項18および19のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- 下記のグループから選ばれる請求項18乃至33のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体:
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
{2-[4-(2-([Z]-イソプロピルイミノ)-4-オキソ-3-フェニル-チアゾリジン-5-[Z]-イリデンメチル)-フェノキシ]-エトキシ}-酢酸、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-m-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-p-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[3-フルオロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,4-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-[Z]-イルメチレン)-3-(2,6-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,6-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2-クロロ-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2-クロロ-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2-クロロ-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(2-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-(2,3-ジヒドロベンゾ[1,4]ジオキシン-6-[Z]-イルメチレン)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-(4-メトキシ-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-3-アリル-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(3-ヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(R)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(S)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-{4-[2-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-エトキシ]-ベンズ[Z]イリデン}-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メトキシ-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-tert-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-sec-ブチルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-シクロプロピルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
3-シクロヘキシル-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-シクロヘキシル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-アリルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
2-([Z]-アリルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-2-([Z]-アリルイミノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
3-アリル-2-([Z]-アリルイミノ)-5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-メチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-メチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン。
- 下記のグループから選ばれる請求項18乃至33のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体:
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-3-メチル-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(R)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
(S)-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-プロピルイミノ)-3-o-トリル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
rac-5-[3-クロロ-4-(2,3-ジヒドロキシ-プロポキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-プロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
2-(ジメチル-ヒドラゾノ)-5-[4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-2-([Z]-エチルイミノ)-3-フェニル-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-(2,3-ジメチル-フェニル)-2-([Z]-エチルイミノ)-チアゾリジン-4-オン、
5-[3-クロロ-4-(2-ヒドロキシ-エトキシ)-ベンズ[Z]イリデン]-3-イソプロピル-2-([Z]-イソプロピルイミノ)-チアゾリジン-4-オン。
- 薬剤として使用する請求項18乃至35のいずれかに基づくチアゾリジン-4-オン誘導体。
- 活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療のための請求項18の一般式(II)の一種またはそれ以上の化合物の使用。
- 臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病の予防または治療のための請求項18の一般式(II)の一種またはそれ以上の化合物の使用。
- 請求項5で主張されたとおりのグループから選ばれる疾患の予防または治療のための請求項37に基づく使用。
- 請求項18の一般式(II)の化合物を少なくとも1種類および不活性担体物質を含む医薬組成物。
- 活性化された免疫系に関連する疾患の予防または治療のための請求項40に基づく医薬組成物。
- 臓器移植拒絶反応または移植片対宿主病の予防または治療のための請求項40に基づく医薬組成物。
- 請求項5で主張されたとおりのグループから選ばれる疾患の予防または治療のための請求項40に基づく医薬組成物。
- 関節リウマチを含む自己免疫性症候群、多発性硬化症、重症筋無力症;花粉アレルギー;I型糖尿病;乾癬予防;クローン病;リウマチ熱および感染後糸球体腎炎を含む感染後自己免疫疾患;および癌転移からなる群から選ばれる疾患の予防または治療のための請求項40に基づく医薬組成物。
- 請求項18乃至35のいずれか一つまたはそれ以上の活性成分を不活性賦形剤とそれ自体既知の方法で混合することを特徴とする請求項18の一般式(II)の化合物を含む医薬組成物の調製方法。
- 一般式(I)に基づく一種またはそれ以上の活性成分を不活性賦形剤とそれ自体既知の方法で混合することを特徴とする請求項1の一般式(I)の化合物を含む医薬組成物をの調製方法。
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