TWI323659B - Novel thiazolidin-4-one derivatives - Google Patents

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TWI323659B
TWI323659B TW093135720A TW93135720A TWI323659B TW I323659 B TWI323659 B TW I323659B TW 093135720 A TW093135720 A TW 093135720A TW 93135720 A TW93135720 A TW 93135720A TW I323659 B TWI323659 B TW I323659B
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ethoxy
phenyl
ylidene
hydroxy
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TW093135720A
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Martin Bolli
Michael Scherz
Claus Muller
Boris Matthys
Christoph Binkert
Oliver Nayler
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Actelion Pharmaceuticals Ltd
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    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一般式（I)之新穎，塞唑烷_4_綱衍生物，及 其在製備醫藥組合物中作為活性成分之用途。本發明亦關 於包含製備該化合物之方法、含一或多種_般式⑴化合物 之醫藥組合物，及其單獨或與其他抑制免疫療法結合作為 抑制免疫劑之用途。 【先前技術】 免疫系統會以與對抗感染或癌症相同之方式對抗移植与 官。在未使用抑制免疫之醫藥抑制免疫系統作用下，移植 之器官會被快速的排斥且停止功能。器官移植接受者即使 已經服用抑制免疫之藥物’亦會有部分器官排斥之經驗。 排斥最常發生在移植後之前數週，但排斥之情形亦會在移 植後出現數個月甚至數年。一般使用多至三或四種醫藥之 .-•σ &物，使之對排斥之保護為最大，同時使副作用最小。 目前用於治療移植器官排斥之標準藥物會干擾Τ_型或Β型 白血球細胞中之不連續細胞内路徑。該藥物之實例為會干 擾細胞素之釋出或示訊之拒絕反應抑止藥、達可如美 (daclizumab)、備西理美（basiliximab)、伊芙理目 (everolimus)或FK506 ;抑制核甘酸合成之硫唑比茶 (azathiopirene)或理芙羅麥（leflunomide);或白血球變異抑 制劑之15-脫氧派谷林（i5-deoxyspergualin)。此等療法有利 之作用與其廣泛之抑制免疫之作用有關；然而此等藥物產 生之廣義抑制免疫亦會削弱免疫系統對抗感染及惡性腫瘤 97374.doc 之防禦。再者’標準之抑制免疫藥物通常以高劑量使用， 且本身會在器官自身移植上或在移植受體之其他目標器官 上造成器官加速損壞。 【發明内容】 本發明提供-種藉由減少使τ及B_淋巴球循環及渗透之 數目，而不會影響其化膿、記憶或膨脹達成之具有強效且 持久之抑制免疫作用之化合物。因此，本發明化合物可單 獨使用或與標準之T-細胞活化抑制藥物倂用，以提供與標 準抑制免疫療法相比較，具有低感染或惡性腫瘤傾向之新 的抑制免疫療法。再者，本發明之化合物可與傳統抑制免 疫劑療法之降低劑量倂用，以提供一方面有效地抑制免疫 活性，而另一方面降低因較高劑量之標準抑制免疫藥物造 成之末端器官受損。 【實施方式】 生物分析 本發明化合物之抑制免疫活性可如下列般藉由測量老鼠 之全部血液中循環淋巴球之數目證明。 將血壓正常之雄性Wistar鼠圈養在12小時明/暗循環之控 制天候環境中’且自由取用正常老鼠之食物及飲水。投藥 前及投藥後3及6小時以眼窩後取樣收集血液（〇_5毫升）。使 用 Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro裂殖子計（cytometer) 測量全部血液中之血液細胞數。使用複合式比較用之 Statistica (StatSoft)及 Student-Newman-Keuls程序，藉由變 異分析（ANOVA)進行淋巴球數量之統計分析。 97374.doc 1323659 因此’本發明化合物與前醫藥價值比較，可降低全血中 淋巴球之循環數。 表1顯示相較於僅以載體處理之動物群組，對血壓正常 之雄性Wistar鼠口服投藥10毫克/公斤之本發明化合物6小 時後淋巴球數量之影響。 表1 實例之化合物 淋巴球數[%] 4 -32 7 -67 24 -54 42 -23 46 -37 75 -47 76 -58 77 -55 84 -68 85 -63 86 -30* 91 -35 95 -53 100 -53 103 -47 110 -30 130 -26 *3毫克/公斤量 以下段落定義組成本發明化合物，且除非開始另有明確 的定義以提供廣泛定義，否則在說明書及請求項中一致的 使用之各種化學基團。 97374.doc *低、及烷基—碣單獨或與其他基團倂用意指具有一至七個 反原子’較好-至四個碳原子之飽和、直鏈或支鏈基。低 級烧基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、第二丁農、笛-丁甘 - 丞弟二丁基、正戊基、正己基或正庚 基。 低級烷氧基一詞意指R_0基，其中R為低級烷基。低級 烷氧基之較佳實例為甲氧基、乙氡基、丙氧基、異丙氧 基、異丁氧基、第二丁氧基或第三丁氧基。 單-或一-低級烷基胺基一詞意指r，_nh_4R|_nr"_基其 中R及R各獨立為低級烷基。單_或二-低級烷基胺基之較 佳實例為曱基胺基、乙胺基、N，N_二甲基胺基或N_甲基· N-乙基-胺基。 低級烯基一詞單獨或與其他基倂用意指包括烯烴鍵及三 至七個碳原子’較好三至五個碳原子之直鏈或支鏈基。低 級烯基之實例為烯丙基、（E)-丁-2-烯基、（Z)-丁-2-烯基戋 丁-3-烯基。 鹵素一詞意指氟、氯、溴或埃。 環烷基一詞單獨或倂用意指具有3至7個碳原子，較好三 至六個碳原子之飽和環狀烴環系統。環烷基之實例為環丙 基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基。 表現之醫藥可接受性鹽包含與對有生命之有機體無毒之 無機酸或有機酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、 f酸、乙酸、馬來酸、酒石酸、苯甲酸、甲烷磺酸、等之 鹽。若一般式（I)或一般式（II)之化合物性質為酸性，則該 97374.doc - 9 - 1323659 表現包含對有生命之有機體亦無毒之與無機鹼如鹼或鹼土 鹼，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣，或與有機鹼如 苄星（benzathine)、膽鹼（choline)、美魯明（meglumine)等之 鹽（S.M. Berge，L. D_ Bighley 及 D. C. Monkhouse，醫藥用
鹽（Pharmaceutical salts)，醫藥科學期刊（J 66 (1977), 1-19 . P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, int. /· b (1986)，2〇1·217) o 一般式（I)及一般式（II)之化合物可含一或多種不對稱碳 原子，且可以光學純對映體、對映體之混合物如消旋體、 非立體異構物、非立體異構物之混合物、非立體異構消旋 體、非立體異構消旋體之混合物之形式及内旋形式製備。 本發明包括所有此等形式。 本發明之第一目的包含包括至少一種一般式⑴之噻唑 烧-4-酮衍生物之新穎醫藥組合物：
一般式（I) 其中 R1代表低級烷基，低級烯基，環烷基’ 5,6,7,8-四氫萘_ 1-基’ 5,6’7,8-四氫萘-2-基，苯基，以低級烷基、鹵素、 低級烧氧基或-CF3獨立單·、二_或三取代之苯基； 97374.doc -10- R2代表低級烷基、烯丙基、環丙基、環丁基、環戊基、 單-或二-低級烷基胺基； R3代表-NR5R6、-O-CW-CI^RW-CCRnRUVO-R13 ; R4代表氫、羥基、低級烷氧基、低級烷基、鹵素、或 R3及R4—起可形成視情況以羥基曱基進一步取代之甲二 氧基或乙二氧基環； R及R各獨立代表低級烧基； R7代表氩、低級烷基或羥基曱基； R8、R9、R11及R12各獨立代表氫或曱基； R1()代表氫或低級烷基；若η代表整數1，則r1g另代表低 級炫氧基、經基、-NH2、-NHR5或-NR5R6 ; R13代表氫、低級烷基、羥基羰基_低級烷基、丨_甘油基 或2 -甘油基； η代表整數〇或1 ; 及其結構異構物、光學純對 體、非立體異構物、非立體 消旋體、非立體異構消旋體 藥可接受性鹽、溶劑錯合物 物質。 映體、對映體之混合物如消旋 異構物之混合物、非立體異構 之混合物及内旋形式，以及醫 、及型態之形式，及惰性載劑 -般式(I)之化合物及其醫藥可接受性鹽可以例如經腸 這、非經腸胃、或局部投藥之形式㈣醫^其可以例如 錠劑、包衣錠、糖錢、硬f及軟f膠囊、溶液 懸浮液形式經口投藥，以例如拾劑形式直腸投藥，= 注射溶液或注入溶液之形式非經腸胃投藥，或以敕膏例: 97374.doc 1323659 霜或油之形式局部投藥。 醫藥製劑之製造可以任何熟習本技藝者習知之方式（例 如見Mark Gibson, Editor，醫藥預調配物及調配物 (Pharmaceutical Preformulation and Formulation), IHS Health Group, Englewood, CO，USA，2001 ; Remington，製 藥科學及實務（The Science and Pratice of Pharmacy), 20th
Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science)( 藉由使所述之一般式（I)化合物及其醫藥可接受性鹽視情況 φ 與其他治療上有價值之物質結合，與適用之無毒、惰性、 治療上可相容之固體或液體載劑物質及若需要之慣用醫藥 佐藥一起形成醫藥投藥形式進行》
適用之惰性載劑物質不僅為無機載劑物質，亦可為有機 載劑物質。因此，例如乳糖、玉米澱粉或其衍生物，清 石、硬脂酸或其鹽均可用作錠劑、包衣錠、糖衣錠及硬質 膠囊之載劑物質。適用作軟質膠囊之載劑物質為例如植物 油、蠟、脂肪及半固態及液態多元醇（然而對於軟質膠囊 需要依不含載劑之活性成分性質而定）。適用之製造洛浪 及糖漿用載劑物質為例如水、多元醇、蔗糖、轉化糖等° 適用之注射溶液用載劑物質為例如水、多元醇、甘油及植 物油。適用之栓劑用載劑物質為例如天然或硬化油、蠟及 半液態或液態多元醇。適用之局部製劑用載劑物質為甘油 趟、半合成及合成甘油醚、氫化油、液態織、液態破嫁、 液態脂肪醇、固醇、聚乙二醇及纖維素衍生物。 慣用之安定劑、保存劑、潤濕劑及乳化劑、黏稠度改良 97374.doc •12·. 1323659 劑、味道改良劑、改變滲透壓之鹽、緩衝 調色劑及掩蓋劑與抗氧化劑均可考慮用作醫藥用Γ举劑、 舨式（I)化合物之劑量可依欲控制之疾病 及個別症狀與投藥模式廣泛u 年齡 個案之單獨需求。針對成年人病患 口各特殊 之活化免疫系統造成之疾病可老# — 珉叫 k取乙疾病可考慮母曰劑量約〇。毫 約1000毫克，尤盆县的A E认广 尤/、疋約1¾克至約500毫克。依劑量，每曰 劑量可以許多劑量單元方便投藥者。 醫藥製劑-般含約〇·5至5〇〇毫克，較好⑴別毫克之一 般式（I)化合物β 依本發明較佳具體例，上述醫藥組合物包括一般式⑴之 嘧唑烷-4-酮衍生物之（ζ，ζ)_異構物。 上述醫藥組合物可用於預防及治療因活化之免疫系統造 成之疾病。 該疾病或障礙係選自由以下組成之群組：移植器宫或組 織之排斥、因移植造成之接枝對宿主之疾病、自我免疫併 發症包含風濕症關節炎、全身性紅斑狼瘡、橋本氏 (Hashimoto’s)甲狀腺炎、淋巴球甲狀腺炎、多發性硬化、 重症肌無力、第I型糖展病、葡萄膜炎、臀部葡萄膜炎、 因貝克氏(Behcet’s)症造成之葡萄膜炎、葡萄腦膜炎徵候 群、過敏性腦脊髓炎、曼性同種異體移植金管病變、感染 後之自我免疫疾病包含風濕熱及感染後之腎絲球腎炎、發 炎性及增生性皮膚疾病、牛皮癖、過敏性皮膚炎、骨髓 炎、接觸性皮膚炎、濕療性皮膚炎、月旨漏性皮膚炎、扁平 97374.doc 1323659 苔癬、天疱瘡、大疱（bullous)天疱瘡、大疱性表皮鬆懈 症、蓴麻疹、血管性水腫、紅斑、皮膚之嗜伊紅血球瘤、 粉刺、禿頭症、角膜結膜炎、青春型結膜炎、角膜炎、皰 療性角膜炎、角膜上皮營養不良、角膜白斑、眼睛天皰 瘡、默蘭氏（Mooren’s)潰瘍、潰瘍性角膜炎、鞏膜炎 (scleritis)、格拉弗（Graves，）眼肌麻痒、小柳原田（v〇gt_ Koyanagi-Harada)综合徵候群、花粉過敏症、逆阻塞性呼 吸道疾病、支氣管性氣喘、慢性氣喘、遺傳性氣喘、非遺 傳性氣喘、粉塵性氣喘、慢性或長年性氣喘、晚期氣喘及 呼吸道過度反應、支氣管炎、胃潰瘍、出金性腸道症、發 炎性腸道症、壞死小腸結腸炎、因發燒造成之腸受損、腹 腔疾病、直腸炎、嗜伊紅腸胃炎、肥大細胞增生病 (mastocytosis)、科隆式（Crohn’s)症、潰瘍性結腸炎、因缺 血性疾病及血栓形成造成之血管受損、動脈硬化、心臟肥 大、心肌炎、心臟梗塞、動脈硬化症、主動脈炎徵候群、 因病毒疾病引發之精神不振、血管之血拴形成、偏頭痛、 鼻炎、濕疹、空胞性腎炎、IgA引發之腎病、古德佩斯提 (Goodpasture’s)徵候群、溶血性尿毒症徵候群、糖尿病腎 病、腎絲球硬化症、腎絲球腎炎；多發性肌炎、神經性發 炎（Guillain-Barre)徵候群、麥伲氏（Meniere，s)症多神鲈 炎、多發性神經炎、單神經炎 '神經根病^ (radiCul0pathy)、曱狀腺機能抗奮、貝斯朵氏（Based〇y^ 症、f狀腺毒症、赤芽球癆、組織無法再生性貧血、發育 不全貧血、特發性血小板減少性紫斑病、自我免疫溶血性 97374.doc .-14- 1323659 貧血、粒性白血球缺乏症、惡性貧血、巨赤芽球性貧血、 紅細胞發生不能、骨質疏鬆、肉狀瘤病 '纖維瘤肺、原發 性空胞性肺炎、皮膚肌炎、白斑疣、魚鱗癣疣、光過敏、 皮膚τ細胞淋巴瘤、皮膚結節性動脈外層炎、亨丁頓氏 (Huntington's)舞蹈症、欣迪罕氏（Sydenham’s)舞蹈症、心肌 衰弱、硬皮症、威格内氏（Wegener’s)内芽腫、鳩格蘭氏 (Sjogren’s)徵候群、脂肪瘤；尋常性天瘡、牙齦受損、齒 根膜、齒槽骨、牙根部表面牙質層、男性禿頭症或高齡禿 頭症、肌肉萎縮症、濃皮症、謝查理氏（Sezary，s)徵候群、 慢性腎上腺不足、艾迪生（八化“⑽…症、保存時造成之器 官缺血再充血受損、内毒性休克、擬薄膜結腸炎' 因藥物 或輻射造成之結腸炎、缺血性急性腎臟不全、慢性腎臟不 王肺癌、淋巴源之惡性腫瘤、急性或慢性淋巴球白血 病、淋巴瘤、牛皮癬、肺氣腫、白内障、鐵沉著肺病、視 網膜色素變性、老年性黃斑部退化、vitreal scarring、角 膜鹼液灼傷、皮膚炎紅斑、大疱性皮膚炎、水泥性皮膚 炎、齒齦炎、齒骨膜病、敗毒病、胰臟炎、癌症、癌之轉 移、低氣壓病、自我免疫性肝炎、初期膽汁硬化、硬化膽 官炎、部分肝臟切除、急性肝臟壞死、肝硬化、酒精性肝 硬化、肝臟衰竭、猛爆型肝臟衰竭、後發性肝臟衰竭、 "急慢性"肝臟衰竭。 最佳之疾病包括由器官或組織移植排斥、移植造成之接 枝對抗宿主之疾病、自我免疫徵候群包含風濕性關節炎、 多發性硬化、重症肌無力、花粉過敏症、第〗型糖尿病、 97374.doc :15. 1323659 牛皮癖之預防、科隆氏症、感染後之自我免疫症包含風濕 熱及感染後之腎絲球腎炎及癌轉移。
再者，一般式（I)之化合物亦可與一或數種抑制免疫之藥 劑倂用’以治療因活化之免疫系統造成且選自以上所列之 疾病。依據本發明較佳具體例，該抑制免疫藥劑係選自由 環普林（cyclosporin)、達可如美（daclizumab)、備西理美 (basiliximab)、伊芙理目（everolimus)、塔可理目 (tacrolimus)(FK506)、硫唾比荼（azathiopirene)或理芙羅麥 (leflunomide)，15-脫氧派谷林（15-deoxyspergualin)或其他 抑制免疫之藥物組成之群組。 本發明另一目的係關於預防或治療因活化之免疫系統造 成之疾病之方法，包括對病患投予含一般式⑴化合物之醫 藥組合物。醫藥組合物中一般式⑴化合物之適用劑量為每 天〇·5毫克至1〇00毫克。依本發明較佳具體例該劑量包 括每天1毫克至500毫克，且更好每天5毫克至2〇〇毫克。 本發明另一目的為以下一般式（π)之新穎嘧唑烷_4_酮衍 生物：
97374.doc 一般式（II) * 16 - 1323659 其中 R14為低級烷基、低級婦基、環烷基、5,6,7,8-四氫萘-1-基、5,6,7,8 -四鼠奈-2 -基、苯基、獨立以低級烧基、齒 素、低級烷氧基或-CF3取代之單-、二-或三取代之苯基； R15代表低級烷基、烯丙基、環丙基、環丁基、環戊 基、單-或二-低級烷基胺基； R16代表氫、羥基、低級烷氧基、低級烷基或函素；
R17代表氫、低級烷基或羥基甲基； R18、R19、R21及R22各獨立代表氫或甲基； R2Q代表氫或低級烷基；且若m代表整數1，則R2〇另代表 低級烷氧基、羥基、_NH2、-NHR5或-NR5R6 ; 2 3 R代表氫、低級烷基、羥基羰基-低級烷基' 甘油 基、2-甘油基； m代表整數〇或1 ; 及其結構異構物、光學純對映體、對映體之混合物如消旋 體、非立體異構物、非立體異構物之混合物、非立體異構 $ 消旋體 '非立體異構消旋體之混合物及内旋形式，以及醫 藥可接受性鹽。 身又式（II)之較佳p塞嗤院-4-酮衍生之為一般式（η)之 (z，z)異構物。 ·- 依較佳具體例，R14代表未經取代、單-或二-取代之苯 基。 依另一較佳具體例，R14代表未經取代、以曱基或鹵素 單-或二-取代之苯基。 97374.doc 依另一較佳具體例，R15代表低級烷基β 依另一較佳具體例，R16代表鹵素或曱基。 依另一較佳具體例，m代表整數〇 ;且、rU、r19及 R2Q代表氫。 依又另一較佳具體例，m代表整數1 ; R丨7、RW、ri9、 R21、H22代表氫，且R2〇代表羥基。 依最佳具體例，R23代表氫。 依另一最佳具體例，〇1代表整數〇 ; R17、R18、R19、r2〇 及R23代表氫。 依另一最佳具體例，m代表整數1 ; Rl7、pu、Rl9、 R 、R及r23代表氫，且R2。代表羥基。 依另一較佳具體例，R14代表未經取代、以甲基或鹵素 單-或二-取代之苯基，且R15代表低級烷基。 依另一較佳具體例，R14代表未經取代、以曱基或鹵素 單-或二-取代之笨基，m代表整數〇 ; R17、R18、R19、R2〇 及R23代表氫。 依另一較佳具體例’ R14代表未經取代、以曱基或鹵素 單或二-取代之苯基，m代表整數1 ; R17、R18、Ri9、 R21、R22及R23代表氫，且R2G代表羥基。 依最佳具體例，R14代表未經取代、以曱基或鹵素單-或 二·取代之笨基，R15代表低級烷基，R16代表鹵素或甲基， m代表整數〇 ’且尺17、r18、r19、r2G及r23代表氫。 依另一最佳具體例，R14代表未經取代、以甲基或鹵素 單_或二·取代之笨基，R15代表低級烷基，R16代表函素或 97374.doc •18· 1323659 曱基’ m代表整數i ; 、r18、Rl9、r21、R22及r23代表 . 氫’且R2G代表經基。 · 式（II)之特定噻唑烷-4-酮衍生物為： Μ 5-[4-(2-羥基-乙氧基笨并[ζ]亞基卜2_([ζ]_異丙基亞胺 基）-3-笨基-n塞β坐烧_4·_， ' {2-[4-(2-([Ζ]-異丙基亞胺基）_4_氧代-3-苯基-違》坐烷-5- [Z]-亞基曱基）·笨氧基]_乙氧基}•乙酸， 消旋-5-{4-[2-(2,3·二羥基-丙氧基）_乙氧基]-苯并[Z]亞 基}-2-([乙]-異丙基亞胺基）_3_苯基塞唑烷_4_酮， 胃 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-2-([Ζ]-異丙基 亞胺基）·3 -苯基-u塞唾烧-4 -鋼， 5-[3-氟-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[Ζ]亞基]-2-([Ζ]-異丙基 亞胺基）-3 -苯基-Ρ塞。坐烧-4-綱， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-曱基-苯并[Ζ]亞基]-2-([Ζ]-異丙 基亞胺基）-3-苯基-π塞唾烧-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異 | 丙基亞胺基）-3 -苯基-p塞。坐院-4-酬， 5-[4-(3-羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺 基）-3-苯基塞。坐烧-4-_， 消旋-5-[4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異 .· 丙基亞胺基）-3-苯基-p塞。坐烧-4-嗣， .， 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-2- - ([Z] -異丙基亞胺基）-3 -苯基-n塞ί坐烧- 4-1¾， . 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[ζ]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺 97374.doc -19- 1323659 基）-3-鄰-甲苯基p塞唑烷-4-酮， ’ 消旋-5-{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）_乙氧基]-苯并[z]亞 -基}-2-([乙]-異丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-n塞。坐院-4-綱， 5-[3 _氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并⑷亞基]_2-([Z]-異丙基 亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， / 5-[3-氟-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并⑷亞基]_2-([z]-異丙基 亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-_， 5·[4-(2-羥基-乙氧基）·3 -甲氧基·笨并亞基]_2-([2]_異 丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-p塞》坐烧_4-嗣， 5-[4-(3-羥基-丙氧基）-苯并[z]亞基]_2-([Z]-異丙基亞胺 基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 消旋-5·[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）·苯并亞基]_2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-3-鄰-甲笨基《^塞^坐烧_4•酿j， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[2]亞基]_2_([2：；|_異丙基亞胺 基）-3-間-曱苯基塞。坐院-4 -銅， 5-[3-氯·4·(2-羥基-乙氧基）-笨并亞基]_2·([ζ卜異丙基鲁 亞胺基）-3-間-甲苯基塞唾燒-4-綱， 消旋-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基·丙氧基）_苯并[z]亞基]_2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-3-間-曱苯基”塞吨烧_4·酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[z]亞基]_2·([ζ卜異丙基亞胺 ·- 基）-3 -對-曱笨基-ρ塞嗤烧-4-鋼， · * 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）_笨并[z]亞基]_2_([ζ]·異丙基 . 亞胺基）-3-對-甲苯基塞唑院， 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二羥基·丙氧基苯并[z]亞基]_2_ 97374.doc •20- 1323659 ([Z]-異丙基亞胺基）-3-對-甲苯基-嘍唑烷-4-酮， 3-(2,3-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[Z]亞 基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）-p塞唑烷-4-酮， 消旋-5·{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧基]-苯并[z]亞 基}-3-(2,3-二甲基-苯基）-2-([2]-異丙基亞胺基）-17塞11坐统_4- 酮， 5-[3 -氣-4-(2-經基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2,3-二曱基-苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-u塞唾院-4-酮， 3-(2,3-二曱基-笨基）-5-[3-說-4-(2-^基-乙氧基）_苯并[ζ] 亞基]-2-([Z]·異丙基亞胺基）-u塞唑烷-4-酮， 3-(2,3-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-笨并 [Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）-嶁唑烷-4-酮， 3-(2,3-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯 弁[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）->»塞β坐炫>-4 -酿I，
消旋-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-笨并[Ζ]亞基]_3_ (2,3-二甲基苯基）-2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-嘍唑烷-4-酮， 3-(2,4-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞 基]·2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-ρ塞。坐院-4 -嗣’ 5-(2,3-二氫-苯并[1，4]二崎烷-6-[Ζ]_基亞甲基）_3_(2,6_二 甲基-苯基）-2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 3-(2,6-二曱基-笨基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞 基]-2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-嘍唑烷-4-酮， 3-(2-氣-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]_2_ ([Ζ]-異丙基亞胺基）-嘍唑烷-4-酮， 97374.doc .-21 1323659 5-[3-氯-4-(2-經基-乙氧基）-笨并[Z]亞基]-3-(2-氣-苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）·苯并[Z]亞基]-3-(2-氣-苯 基）-2-([Z] -異丙基亞胺基）-p塞唾院-4 -酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺 基）-3-(2-甲氧基-苯基）-p塞。坐烧-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]-2-([Ζ]-異丙基 亞胺基）-3-(2-曱氧基-苯基）-Ρ塞σ坐院_4_酮， 5·(2,3·二氫-苯并Π，4]二号院-6-[Ζ]-基亞曱基）-2-([Ζ]-異 丙基亞胺基）-3-(曱氧基-苯基）-ti塞嗤院_4_酿j， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[^]亞基]_2-([2]-異丙基亞胺 基）-3-(4-甲氧基-苯基）-ρ塞哇烧_4_酿j， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并亞基]異丙基 亞胺基）-3-(4-甲氧基-苯基）-υ塞。坐烧_4_酮， 3-烯丙基-5-[4-(2-羥基-乙氧基苯并[z]亞基]異 丙基亞胺基）->*塞唾烧-4 -嗣， 3-烯丙基-5-[3 -氣-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[z]亞基]_2· ([Z]-異丙基亞胺基）-p塞唾烧-4-酮， 消旋-3-烯丙基-5-[3-氣-4-(2，3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z] 亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）_p塞唾烧_4_酮， 5-[4-(2-經基-乙氧基）-笨并[2]亞基]_3_苯基_2_([2：]_異丙 基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基苯并[z]亞基]_3_苯基 丙基亞胺基）-p塞唾烧-4-_， 97374.doc -22· 1323659 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-曱基-苯并[Z]亞基]-3-苯基-2-([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 消旋-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-苯 基-2-([Z]-丙基亞胺基）-ι»塞唾烧-4-嗣， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(3-羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞 胺基）-3-鄰-曱苯基-嘍唑烷-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基 亞胺基）-3-鄰·甲苯基-嘍唑烷-4-酮， 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二經基·丙氧基）_苯并[z]亞基]·2_ ([Ζ] -丙基亞胺基）-3-鄰-甲笨基-u塞唾烧-4-嗣， (R) -5-[3-氣-4-(2,3-二經基-丙氧基）-笨并[z]亞基]_2-([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰·甲苯基-p塞。坐烧-4-嗣， (S) -5-[3-氣-4-(2,3-二經基-丙氧基）·苯并[ζ]亞基]_2·([ζ]- 丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-塞唾烧-4-嗣， 3-(2,3 -二甲基-苯基）-5-[4-(2 -羥基-乙氧基）_苯并[z]亞 基]-2·([Ζ]-丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮， 消旋-5-{4-[2-(2,3-二經基-丙氧基）·乙氧基]_苯并[ζ]亞 基卜^-^一-二甲基-本基彡-之-^乙卜丙基亞胺基广峰啥院-心 酮， 5-[3-氣-4-(2-經基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]_3-(2,3-二甲基_ 97374.doc •23- 1323659 本基）-2-([Z]-丙基亞胺基）-d塞》坐炫-4-酮， 3-(2,3-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-苯并 [Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-»塞唑烷-4-酮， 3-(2,3-二甲基-笨基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基-苯 并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-〃塞唑烷-4-酮， 消旋-5-[4-(2,3-二經基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2,3-二 甲基-苯基）-2-([Z]-丙基亞胺基）-p塞°坐烧-4-酿I， 消旋-5-[3-氯-4·(2,3-二羥基-丙氧基）-笨并[Ζ]亞基]-3-(2,3-二甲基-苯基）-2-([Ζ]-丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮， 2-([Ζ]-第三丁基亞胺基）-5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-笨 并[Z]亞基]-3-苯基塞<»坐烧-4-酮， 2-(二甲基-聯胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）·苯并[ζ]亞基]· 3-苯基塞°坐烧-4-綱， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-2·(二甲基-聯 胺基）-3 -苯基·ρ塞峻烧-4 -嗣， 2-([Ζ]-乙基亞胺基）-5-[4-(2-羥基·乙氧基）_苯并[ζ]亞基]_ 3-苯基塞。坐烧-4-酮， 5-[3-氯-4-(2，羥基-乙氧基）-苯并[2]亞基]-2-([2]-乙基亞 胺基）-3 -苯基-1»塞。坐炫-4 -嗣’ 2- ([Z] -乙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）·苯并[ζ]亞基]_ 3-鄰-甲苯基-嘍唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基_乙氧基）-苯并[2]亞基]_2-([2]-乙基亞 胺基）-3-鄰-甲苯基-噻唑烷-4-酮， 3- (2,3-二甲基-苯基）-2-([乙]-乙基亞胺基）_5_[4_(2_羥基_ 97374.doc •24- 1323659 乙氧基）-苯并[Z]亞基]-嘧唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基·乙氧基）·苯并[Z]亞基]-3-(2,3·二曱基-苯基）-2-([Ζ]-乙基亞胺基）-，塞唑烷-4-酮， 2-([Ζ]-丁基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[ζ]亞基]-3-苯基-嘧唑烧-4-酮， 2-([Ζ]- 丁基亞胺基）-5-[3 -氣-4-(2-經基-乙氧基）·苯并[ζ] 亞基]-3-苯基-喳唑烷-4-酮， 2-([Z]-丁基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[Z]亞基]_ 3-鄰-甲苯基塞嗤烧-4-酮， 2-([Z]- 丁基亞胺基）-5-[3 -氣-4-(2-經基-乙氧基）_苯并[z] 亞基]-3-鄰-甲苯基-u塞唑烷-4-酮， 2-([Z]- 丁基亞胺基）-3-(2,3-二甲基-苯基）巧_ [4-(2-經基· 乙氧基）-苯并[Z]亞基]-嘧唑烷-4-酮， 2-([Z] - 丁基亞胺基）-5-[3 -氣_4-(2-經基-乙氧基）_苯并[z] 亞基]-3-(2,3-二甲基-苯基）-<»塞唾燒-4-酮， 2-([Z] -第二丁基亞胺基）-5-[3 -氯-4-(2-經基-乙氧基）_苯 并[Z]亞基]-3-苯基-嘧唑烷-4-酮， 2- ([乙]-環丙基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[2]亞 基]-3-苯基-p塞β坐烧-4-銅， 3- 環己基-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[z]亞基]_2_([z]異 丙基亞胺基）-邊峻烧-4-嗣， 5·[3-氯-4·(2-羥基-乙氧基）·笨并[z]亞基環己基_2_ ([Z] -異丙基亞胺基）-p塞σ坐烧_4•酮， 5-[4·(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]_3·異丙基_2([ζ]異 97374.doc -25- 1323659 丙基亞胺基）-4唑烷-4-酮， 5-[3 -氣-4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[z]亞基]-3 -異丙基_2. ([Z]-異丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮， 消旋- 5-[3-氣-4-(2,3-二經基-丙氧基）_苯并[2]亞基]_3_異 丙基-2-([Z]-異丙基亞胺基）-»»塞唾炫-4-嗣， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[z]亞基]_2-([Z]-異丙基 亞胺基）-3-苯基嘧唑烷-4-酮， 2-([Z]-稀丙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）_苯并[z]亞 基]-3 ·苯基-〃塞σ坐烧-4 ·嗣， 2-([Ζ]-稀丙基亞胺基）-5-[3-氣-4-(2-經基-乙氧基）_苯并 [Z]亞基]-3-苯基-嘍唑烷-4-酮， 3-稀丙基-2-([Z]-稀丙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）_ 苯并[Z]亞基]-噻唑烷-4-酮， 3-稀丙基- 2-( [Z]-稀丙基亞胺基）-5-[3 -氯-4-(2-經基-乙氧 基）-苯并[Z]亞基]-嘧唑烷-4-酮，
5-[3 -氣-4-(2-經基-乙氧基）-苯并[乙]亞基]-2-([2]-曱基亞 胺基）-3 -苯基-p塞。坐烧-4 -嗣’ 5-[3-氣-4-(2-經基-乙氧基）-苯并[2]亞基]-3-(2,3-二曱基· 苯基）-2-([Z]-甲基亞胺基）-p塞°坐院-4-酮。 更特定之式（II)噻唑烷-4-酮衍生物為： 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[2]亞基]-2-([乙]-異丙基亞胺 基）-3 -苯基-ρ塞°坐烧-4 -嗣’ 。 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-2-([Ζ]-異丙基 亞胺基）-3-苯基-嘧唑烷-4-酮， 97374.doc -26- 1323659 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二羥基·丙氧基）-苯并[z]亞基]_2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-3·鄰-甲苯基-嘍唑烷_4·酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]_3_(2,3_二甲基_ 苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-嘍唑烷_4_酮， 消旋-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[z]亞基]_3_ (2,3- —甲基·苯基）-2-([Z] -異丙基亞胺基）·ρ塞唾烧_4_酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[2]亞基]-3-苯基-2-([2]- 丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3 -甲基-苯并[ζ]亞基]-3 -苯基-2- ([Z] -丙基亞胺基）-1Τ塞β坐烧-4-嗣， 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_笨并[Ζ]亞基]_3-苯 基-2-([Z]-丙基亞胺基）-p塞唾烧-4-酮， 消旋-5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_苯并[z]亞基]_2_ ([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-嘍唑烷-4-酮， (R) -5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）·苯并[z]亞基]_2_([z]· 丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-p塞〇坐烧-4-酮， (S) -5-[3-氣-4-(2,3-二羥基·丙氧基）_苯并亞基]_2_([ζ]· 丙基亞胺基）-3-鄰-甲本基-1»塞〇坐烧-4 -嗣， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2,3-二甲基_ 笨基）-2-([Z]-丙基亞胺基）-p塞峻烧-4-酿J， 消旋-5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_苯并[z]亞棊]_3_ (2,3-二甲基-苯基）-2-([Z]-丙基亞胺基）_噻唑烷_4·酮， 2-(二甲基-聯胺基）-5-[4·(2-羥基·乙氧基）_苯并[z]亞基]-3-苯基-嘧唑烷-4-酮， 97374.doc ••27- 1323659 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-乙基亞 胺基）-3-苯基-u塞〇坐烧-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2,3-二曱基-本基）·2-([Ζ] -乙基亞胺基）-u塞嗤烧-4 -酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[z]亞基]-3-異丙基-2- ([Z]·異丙基亞胺基）-p塞β坐烧_4_酿I。 一般式（I)及一般式（II)之化合物均適用做醫藥。
本發明又另一目的為依先前已知之方式，藉由將一或多 種活性成分與惰性賦型劑混合，製備包括一般式⑴化合物 或一般式（II)化合物之醫藥組合物之方法。 一般式（I)及（II)化合物可藉由以下提供之方法、實例中 提供之方法或類似之方法製造。最適之反應條件可隨著所 用之特殊反應物或溶劑而變，但該等條件可由熟習本技藝 者以慣用之最佳化程序決定。
本發明之一般式（I)及—般式（π)化合物可依據以下所列 反應之一般程序製備。如反應圖1中之概述，僅敘述少數 產生一般式（I)及一般式（Π)化合物之合成可能性。 97374.doc 28- 1323659 反應圊1
結構VIII
♦ M^hod A 結構IX
結構X
BsMes.〇Xs/CI,Br Method A 結搆XI
結構π
MeihodC,D或 Ε 結構I
R
R4
MethodB 結構ΧΐίΓ
或Bf 結構XII
rV.NH2 Method B 結構XIV 1 依據反應圖1，可藉由使結構I之化合物與結構II之化合 物在例如乙酸中及高溫下，且在鹼如乙酸鈉存在下反應製 備一般式（I)之化合物。該反應亦可在非極性溶劑如甲苯或 苯中，於胺如吡咯啶或哌啶存在下進行。 同樣的，可藉由使結構III之化合物與結構IV之化合物反 應製備一般式（Π)之化合物（反應圖2)。 97374.doc -29- 1323659 反應圖2
結構III
依據R23之性質，藉由先使結構III之化合物與結構V之化 合物反應，形成結構VI之化合物製備一般式（II)之化合物 可能較有利。結構VI之化合物再於鹼如K2C03、NaH或三 乙胺存在下，在溶劑如THF、DMF、丙酮或DMSO中，以 結構VII之化合物（其中X代表離去基如氣、溴或碘原子， 或磺酸酯基）處理。 97374.doc 30· 1323659 反應圊3
結構VII iR23不為(H> M
如反應圖1中所列，可藉由使結構νιπ之化合物與結構 IX之化合物反應，形成結構X之中間物’接著以結構XI之 溴-或氣乙酸酯環化成結構I之化合物，製備結構I之化合 物。該反應理想上應依二步驟一缸程序，在室溫下使用醇 如甲醇或乙醇作為溶劑進行。第二步驟可藉由添加吡啶催 化。 或者，亦可藉由使結構XII之化合物與結構XIII之化合物 97374.doc -31 - 1323659 在鹼如NaH存在下，於溶劑如THF或DMF中反應製備結構I 之化合物。結構XII之化合物係藉由在溶劑如THF、DMF 或DCM中，在鹼如三乙胺、乙基二異丙基胺存在下，於-60至+50°C之溫度下，以氣乙酸氣化物或溴乙酸溴化物處 理結構XIV之化合物製備（反應圖4)。 反應圖4
結構XIV
CkXc_ 或
EtjN.THF
-60*〇<T<+50"C
結構XII _.轉轉.X_III
R， 結構I 如製備結構I之化合物般製備結構III之化合物。 實例 以下實例說明本發明，但並不用於限制本發明之範圍。 所有溫度均以°c表示。化合物係以以下特性化：4-NMR(300MHz)或 13C-NMR(75MHz)(Varian Oxford;化學轉 移係以相對於所用溶劑之ppm表示；多價：s=單一峰，d= 二重峰，t=三重峰，p=五重峰，hex=六重♦，hept=七重 峰，m=多重峰，br=寬峰，偶合常數係以Hz提供）；以LC- 97374.doc -32- 1323659 MS(具有 HP 1100雙相泵浦及DAD 之 Finnigan Navigator， 管柱：4.6x50毫米，Zorbax SB-AQ，5 m，120A，梯度：5-95%乙腈/水，1分鐘，含0.04%三氟乙酸，流速：4.5毫升/ 分鐘），tR以分鐘表示；TLC(Merck之TLC-盤，矽膠60 F254);或熔點。化合物係以置備用HPLC(管柱：Grom Saphir Rp-C18，110A，5公尺，30x30毫米，梯度：10-95% 乙腈/水，含0.5%甲酸，2分鐘，流速：75毫升/分鐘），或 MPLC (Labomatic MD-80-100泵浦，Linear UVIS-201 偵測 器，管柱：350x18 毫米，Labogel-RP-18-5s-100，梯度： 10%甲醇/水至100%曱醇）。 簡寫 aq 水溶液 atm 大氣壓 DCM 二氣曱烷 DMF 二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基硫醚 EA 乙酸乙酯 h 小時 Hex 己烧 HV 高真空條件 min 分鐘 THF 四氫吱喃 rt 室溫 sat 飽和 97374.doc -33- 1323659 tR 反應時間 TLC 薄層層析 製備2_亞胺基-噻唑烷_4_酮scaff〇id之一般程序（方法a) 於含異丙基胺（1.31克，22.19毫莫耳）之甲醇（25毫升）溶 液中滴加苯基異硫代氰酸酯（3.0克，22.19毫莫耳）^添加 過程中變得稍溫熱之溶液在rt下攪拌4 h，接著添加吡咬
(2.63克，33_29毫莫耳）及溴乙酸甲酯（3.39克，22.19毫莫 耳）。混合物在rt下再攪拌16 h，接著倒入1 N HC1水溶液 (100毫升）中’且以乙醚（150毫升）萃取。水層添加飽和 NaHC03水溶液中和，且以乙醚（4x1 50毫升）萃取。有機萃 取液以MgS〇4脫水且蒸發。剩餘之固體懸浮在乙醚/庚燒 中’經過濾，以額外之乙醚/庚烷洗滌，且乾燥獲得3-苯 基-2-[(Z)-異丙基胺基]塞唑烷-4-酮。
製備亞胺基-«»塞嗅炫-4_明scaffold之一般程序（方法b) a)將含苯胺（9.31克，100毫莫耳）及三乙胺（15.2克，150 毫莫耳）之THF(150毫升）溶液冷卻至-40°C，接著逐步緩慢 添加氯乙酸氣化物（11.3克，100毫莫耳），使溫度不上升超 過〇°C。添加完成後’在rt下攪拌棕色懸浮液丨h。將深紫 色混合物倒入水（300毫升）中，且以EA(300毫升）萃取二 次。有機萃取液以飽和NaHC〇3水溶液、〇.5 N HC1水溶液 洗務，接著以水洗滌且蒸發。棕色殘留物懸浮在乙鱗中， 經過濾，以額外之乙醚洗滌且高度真空乾燥，獲得2·氯· N-苯基-乙酿胺。LC-MS: tR = 0.75 min, [M+l]+ = 17〇，1h NMR (CDC13): δ 8_22 (s br，1H)，7.56-7.51 (m，2H)，7.40- 97374.doc -34· 1323659 7.24 (m，2H)，7.20-7.14 (m，1H)，4.20 (s，2H)。
b)在rt下，將NaH(154毫克，礦物油中55%分散液，3.54 毫莫耳）逐步添加於含正丙基異硫代氰酸酯（596毫克，5.90 毫莫耳）及上述2-氣-N-苯基-乙醯胺（1〇〇〇毫克，5.90毫莫 耳）之DMF(30毫升）溶液中。添加完全後持續攪拌2 h。將 混合物倒入EA(150毫升）中，且以1 n HC1水溶液（200毫升） 萃取二次。添加3N Na〇H接著添加NaHC03水溶液中和水 層’且以EA(200毫升）萃取二次。有機萃取液以水（2〇〇毫 升）洗條且蒸發，獲得淡黃色結晶固體。將該物質懸浮於 小量1:1乙醚/己烷中’經過濾且以額外乙醚/己烷洗滌，且 高度真空乾燥，獲得3_苯基丙基亞胺基]_噻唑烷_4· 嗣0 導入亞苄基取代基之一般程序（方法〇 使含3-苯基-2_[(Z)-異丙基亞胺基]-嘧唑烷-4-酮（150毫 克’ 0·64毫莫耳）、胡椒醛（192毫克，1.28毫莫耳）及乙酸鈉
(105毫克’ 1.28毫莫耳）之乙酸（3毫升）溶液在u〇〇c下攪拌4 h。將深黃色至棕色之溶液冷卻至rt，以EA(75毫升）稀釋， 以飽和NaHC〇3水溶液洗滌，接著以水洗滌且蒸發。粗產 物自小量甲醇（約5毫升）結晶純化，獲得5_苯并[1，3]二哼. 茂-5-基甲-(z)-亞基-2-[(Z)-異丙基亞胺基]_3-苯基-嚙唑烷-4 -嗣0 導入苯并-(Z)-亞基取代基之一般程序（方法D) 使含3-苯基·2·[(ζ)_異丙基亞胺基]塞唑烷_4_酮（15〇毫 克，〇.64毫莫耳）、4-(2-羥基乙氧基）笨甲醛（213毫克， 97374.doc -35, 1323659 1.28毫莫耳）及乙酸鈉（丨05毫克，丨.28毫莫耳）之乙酸（3毫 升）溶液在110 °C下攪拌3 h。將棕色溶液冷卻至rt，以 EA(75毫升）稀釋，以飽和NaHC03水溶液洗滌，接著以水 洗滌且蒸發。殘留物溶於曱醇（20毫升）中，且添加曱基化 納（150毫克）。使所得溶液在rt下靜置4〇分鐘，接著以ea稀 釋’以10%擰檬酸水溶液洗滌，且以水洗滌二次。蒸發有 機萃取液，且使殘留物自甲醇.結晶，獲得（2z，5Z)-3-苯基-5-[4-(2-經基-乙氧基苯并·(ζ)_亞基]_2_[(z)_異丙基亞胺 基]-p塞唑烧-4-酮。 導入苯并-(Z)-亞基取代基之一般程序（方法E) 使含3-(2-甲基苯基）-2-[(Z)-異丙基亞胺基]·噻唑烷_4_酮 (50毫克’ 0.200毫莫耳）、2,3-二氫-苯并[1，4]二噚烷-6-羧 醛（49毫克’ 0.300毫莫耳）及乙酸鈉（33毫克，0.400毫莫耳） 之乙酸（1毫升）溶液在11〇它下攪拌5 h。反應混合物冷卻至 rt，且進行製備性HPLC純化。蒸發含溶離份之產物且乾 燥，獲得5-(2,3-二氫-笨并[ι，4]二呤烷_6_基甲亞基）·2· [(Ζ) -異丙基亞胺基]-3-鄰-曱苯基塞嗤烧酮。 導入苯并-(Ζ)-亞基取代基之一般程序（方法F) 使含3-(2-甲基苯基）_2-[(z)_丙基亞胺基]_嚙唑烷_4_酮（87 毫克，0.351 毫莫耳）、3-氣-4-((4R)-2,2-二曱基-[1，3]二吟 茂-4-基甲氧基）-苯甲醛（19〇毫克，〇·7〇2毫莫耳）及乙酸鈉 (58¾克，0.702毫莫耳）之乙酸（4毫升）溶液在11〇β(：下攪拌4 h。加水（50微升）且在11(rc下持續攪拌i h。將反應混合物 冷部至rt，以EA(75毫升）稀釋，以飽和NaHC〇3水溶液洗 97374.doc •36· 1323659 蘇，接著以水洗滌且蒸發。殘留物溶於甲醇（2〇毫升）中， 且添加甲基化鈉（1 5〇毫克）^使所得溶液在rt下靜置4〇分 鐘’接著以EA稀釋，以1〇%擰檬酸水溶液洗滌，且以水洗 務二次。蒸發有機萃取液，且使殘留物在製備性TLC板上 使用1:3甲笨/EA純化，獲得淡黃色發泡體5_[3_氯·4·((2ΙΙ)_ 2,3-二經基_丙氧基）_笨并_(ζ)·亞基]_2_[(ζ)_丙基亞胺基]_3_ 鄰-甲苯基-嘍唑烷-4-酮（98毫克）。 消旋-4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）_乙氧基卜苯甲醛之製備 於含4-(2-羥基乙氧基苯甲醛（2.5〇克，15.0毫莫耳）之 THF(l〇〇毫升）溶液中以二部分添加NaH(722毫克礦物油中 55%分散液’ 16.5毫莫耳）。使混合物在rt下擾拌分鐘， 且添加烷基溴（2.18克，18.0毫莫耳）。在^下攪拌丨h後， 以DMF(20毫升）稀釋黏稠混合物，且持續再授摔2 h β混合 物以ΕΑ(300^：升）稀釋，以飽和NaHC03水溶液（150毫升）及 水（2x 150毫升）洗滌且濃縮。殘留物在；5夕膠上以3:2庚烧/eA 溶離層析’獲得幾乎無色之油狀4-(2-烯丙基氧基-乙氧基）_ 本甲路（2.11 克）。LC-MS: tR = 0.88 min，[M+l]+ = 207。 將上述物質（1.5克，7.27毫莫耳）溶於丙酮（4〇毫升）中， 且以含2.5% Os〇4之第三丁醇溶液（1 48毫升，〇 146毫莫 耳）處理。添加N-甲基嗎琳-N·氧化物（103克，8.73毫莫 耳），接著加水（1毫升），且使所得黃色至綠色溶液在^下 攪拌4.5 h，接著以EA(250毫升）稀釋，且以1〇%檸檬酸水 溶液（100毫升）及水（2x200亳升）洗滌。洗滌液以£八(2〇〇毫 升）逆萃取一次。濃縮合併之有機萃取液，獲得棕色油狀 97374.doc -37- 1323659 消旋-4 - [2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧基]-笨曱酸（1.26克）β 靜置時可逆聚合之物質可不需進一步純化用於下一步_ 中。LC-MS: tR = 0.62 min，[M+l]+ = 241。 3-氣-4-(2-乙醯氧基-乙氧基）-苯甲醛之製備
使含3-氣-4-羥基苯曱醛（10克，63.9毫莫耳）、 反2(：03(26.5克，191.6毫莫耳）及乙酸2-溴乙酯（26.7克， 159.7毫莫耳）之丙酮（250毫升）混合物回流18 h，接著以己 醚（200毫升）稀釋，且以水（3x200毫升）洗滌。洗滌液以乙 醚（200毫升）萃取。合併之有機萃取液以MgS〇4脫水且濃 縮。剩餘之殘留物在矽膠上以1:1庚烷/EA溶離之管柱層析 純化’獲得無色固態標題化合物（6.44克）' 咕NMH (CDC13): δ 9.85 (s, 1H9, 7.91 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.49 (m, 2H)，4.35-4.31 (m，2H), 2.12 (s，3H)。 4-(2-乙酿氧基-乙氧基）_3_氟_苯甲醛之製備
使含3-氟-4-羥基苯甲醛（2 〇克，14.3毫莫耳）、 K2C03(5.92克，42·8毫莫耳）及乙酸2-漠乙g旨（4·77克，28.5 毫莫耳）之丙酮（30毫升）混合物在55°c下攪拌24 h，接著以 乙輕（150毫升）稀釋，且以水（3χ5〇毫升）洗滌。有機萃取液 以MgS〇4脫水且濃縮。剩餘之殘留物在矽膠上層析，獲得 無色油狀標題醛（1.65 克）。4 NMR (CDC13): δ 9.85 (s， 1Η), 7.64-7.58 (m, 2H), 7.07 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49-4.45 (m, 2H), 4.35-4.30 (m, 2H), 2.10 (s, 3H) ° 4-(2-乙醯氧基-乙氧基）_3_甲基苯甲醛之製備 97374.doc •38· 1323659 使含4-羥基-3-甲基-苯甲醛（7.0克，51.4毫莫耳）、 K2C03(21.32克，154.2毫莫耳）及乙酸2-溴乙酯（25.8克， 154.2毫莫耳）之丙酮（250毫升）混合物回流18 h，接著以乙 鍵（300毫升）稀釋’且以水（3x250毫升）洗蘇。洗務液以乙 醚（200毫升）萃取。合併之有機萃取液以MgS04脫水且濃 縮。剩餘之殘留物在矽膠上以1:1庚烷/EA溶離之管柱層析 純化’獲得無色固態標題化合物（11.14克）。4 NMR (CDC13): δ 9.85 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 6.92-6.88 (m, 1H), 4.51-4.46 (m, 2H), 4.29-4.25 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.11 (s，3H) 〇 4-(2-乙醯氧基-乙氧基）_3_甲氧基_苯甲醛之製備 使含4-羥基-3-甲氧基-笨甲醛（2_5克，16.4毫莫耳）、 〖2〇：〇3(6.81克’49.3毫莫耳）及乙酸2-溴乙酯（5.49克，32.9 毫莫耳）之丙酮（50毫升）混合物回流48 h，接著以乙醚（250 毫升）稀釋，且以水（2x200毫升）洗滌。洗滌液以乙醚（2〇〇 毫升）萃取。合併之有機萃取液以MgS04脫水且濃縮《剩 餘之殘留物在矽膠上以1:1庚烷/EA溶離之管柱層析純化， 獲得無色固態標題化合物（2.94克）。4 NMR (CDC13): δ 9.85 (s, 1H), 7.45-7.41 (m, 2H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 4_ (3-經基-丙氣基）-苯甲搭之製備 於含3-(4-羥基甲基苯氧基）丙酸（4_〇〇克，20.40毫莫耳） 之THF(20毫升）溶液中添加含LiA1H4溶液（1〇毫升，THF中1 97374.doc -39- 1323659 Μ)。1及2小時後，添加二其他部分之LiA1H4(2}cl〇毫升， THF中1 M) »使混合物回流隔夜，冷卻至rt且加水（1 ·2 克）、15%NaOH水溶液（12克）及水（3 2克）。過濾白色沉澱 · 物，蒸發濾液且乾燥，獲得3_(4-羥基甲基-苯氧基）-丙-1- · 醇。1H NMR (D6-DMSO): δ 7.21-7.15 (m，2H)，6.86-6.81 ' (m, 2H), 5.00 (t5 J = 5.9 Hz, 1H), 4.51 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.50 (m，2H), 1.83 (p，J 〇 6,4 Hz, 2H)。 於含上述3-(4-羥基甲基_笨氧基）_丙_卜醇（i 5〇克，8 23 ^ 毫莫耳）之乙腈（25毫升）懸浮液中添加n-甲基嗎啉_N_氧化 物（1.50克，12.38毫莫耳），接著添加過釕酸四丙基銨（14〇 毫克’ 0.43毫莫耳）。使深色溶液在rt下搜拌2 h，接著真空 移除溶液。粗產物在石夕膠（庚烧/EA)管柱層析純化，獲得4_ (3-羥基-丙氧基）-苯甲醛。NMR (D6-DMSO): δ 9.83 (s， 1Η), 7.85-7.81 (m, 2H), 7.12-7.07 (m, 2H9, 4.56 (t, J = 5.3
Hz, 1H), 4.14 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.51 (m, 2H), 1.88 · (p, J = 6,4 Hz, 2H)。 消旋-4-(2,3-二經基-丙氧基）_苯甲路 於含4-烯丙基氧基苯曱醛（1〇克617毫莫耳）之丙酮（4〇毫 升）及水（5毫升）溶液中添加含2.5〇/〇 〇s〇4之第三丁醇（丨25 毫升）溶液，接著添加N-甲基嗎啉_N_氧化物（867毫克，74 · 毫莫耳）。淡黃色溶液在rt下攪拌6h，以EA(25〇毫升）稀 . 釋，且以ίο%擰檬酸水溶液（100毫升）及水（2χ2〇〇毫升）洗 ’ 滌。洗滌液以ΕΑ(150毫升）萃取。濃縮合併之有機萃取 — 97374.doc •40· 叫3659 液，且在梦膠上管柱層析純化，獲得渾濁油狀標題化合物 ， (731毫克）。該標題化合物靜置時會逆聚合。[e-MS: tR ：= . 0.58 min, [M+1+CH3CN]+ = 238。 消旋-4-(2,3-二羥基_丙氧基）_3_氣_苯甲醛之製備 •’ 於含3-氣-4-羥基苯甲醛（5 〇克，319毫莫耳）之丨3 •’ DMF/THF(120毫升）溶液中分四次添加NaH(1.67克，確物 油中55°/。分散液’ 38.3毫莫耳）。混合物在rt下攪拌1 h，接 著添加烯丙基溴（9.66克’ 79.8毫莫耳）。反應混合物加熱 至65°C 18h，以水（250毫升）稀釋且以乙醚（3x250毫升）萃 Θ 取。有機萃取液以水（25 0毫升）洗蘇，合併且濃縮。剩餘之 油狀物在矽膠上以4:1庚烷/EA層析，獲得幾乎無色之油狀 4-烯丙基氧基-3-氣苯甲醛（5.37克）。LC: tR = 0.95 min。將 上述4-烯丙基氧基氯-苯甲醛（5.37克，27.3毫莫耳）溶於 丙酮（100毫升）及水（1〇毫升）中，且以含2.5% 〇s〇4之第三 丁醇溶液（1.71毫升’ 0.137毫莫耳〇s〇4)處理。添加N_甲基 嗎琳-N-氧化物（3.87克，32.8毫莫耳），且使反應混合物在 g rt下攪拌20 h ’接著以EA(300毫升）稀釋，且以1〇%檸檬酸 水’/谷液（200毫升）及水（2χι 50毫升）洗滌。洗滌液以ea(3〇〇 毫升）萃取，合併之有機萃取液以MgS04脫水，經過濾且 浪縮’獲得米色發泡狀標題化合物（6.02克），其可不需進 J 一步純化用於下一步驟中。LC: tR = 0.67 min。 ， 3-氣-4-((4R)-2,2·二甲基_[1，3】二噚茂-4·基甲氧基）_苯甲醛 之製備 於含3-氣·4-羥基苯甲醛（4.21克，27毫莫耳）之除氣甲苯 97374.doc -41- 1323659 (⑽笔升)’令液中添加((4R)22·二甲基_[i3]二$茂·4·基)· f胃（5‘351 4()·5毫莫耳）、1，1'-(偶氮雙幾基）二α底啶^ (13.63克，54毫莫耳），接著添加三丁基膦（10.93克，54毫 < 莫耳）/t& 0物邊得稍溫熱且形成沉澱物。反應混合物以 · 除氣之甲苯（5〇〇毫升）稀釋，且在ft下擾拌2 h，接著在6(TC · 下再授掉18h’再以1N NaOH水溶液（3x150毫升）及水（150 毫升）洗滌。有機相以MgSai脫水，經過濾且濃縮，留下 深棕色油狀物，在矽膠上以4:1庚烷/EA層析純化，獲得黃 色油狀標題化合物（4·3〇克）。iH NMR (CDC3): δ 9.82 (s， 1Η), 7.89 (d, J = 1.8Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56-4.43 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.14-4.08 (m, 1H), 4.06-4.00 (m, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H)。 3-氣-4-((4S)-2,2-二甲基-μ，]】二哼茂_4_基甲氧基）_苯甲醛 之製備 依循上述（R)-對映體提供之程序，但使用THF作為溶 $ 劑’自3-氣-4-羥基苯甲醛（5〇〇毫克，3 2〇毫莫耳）、（(4S)_ 2,2-二曱基-[1，3]二》号茂·4_基）_甲醇（633毫克，4·79毫莫 耳）、1，1'-(偶氮二羰基）二哌啶（1.61克，6.39毫莫耳）及三 丁基膦（1.29克，6.39毫莫耳）起始製備標題化合物（174毫 * 克）。 j 消旋-2·羥基甲基-2,3-二氫-苯并[1，4】二呤烷-6-羧醛之製備 於含3,4-二羥基苯甲醛（3.20克，23.2毫莫耳）之〇]\^(70 - 毫升）冷卻（5 °C )溶液中逐步小心添加NaH( 1.96克，礦物油 97374.doc •42· 中55%，48·5毫莫耳）。溫度上升至12t。添加完全後，移 開冷卻，且添加含2-氯甲基-環氧乙烷（2 57克，27 7毫莫 耳）之DMF(3毫升）溶液。反應混合物在rt下攪拌隔夜。混 合物以1 N Na〇H水溶液（150毫升）稀釋，且以ΕΑ(2χ2〇〇毫 升）萃取。有機萃取液M NaOH水溶液（2x200毫升）及水 (200毫升）洗滌，經合併，以MgS〇4脫水，經過濾且濃縮。 剩餘殘留物在矽膠上以5 ·丨至1:丨庚烷/E A溶離管柱層析純 化’獲得固態標題之醛（〇 53克）。LC: tR = 0.69 min.咕 NMR (D6-DMSO): δ 9.77 (s，1H)，7.41 (dd，J = 2.3, 8.2 Hz， 1H), 7.36 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10 (t, J- 5.9 Hz, 1H, D20 exchangeable), 4.37 (dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.30-4.23 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 7.6, 11.1 Hz, 1H), 3.67-3.60 (m，2H)。
Scaffold 1
如方法A中所述般製備2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-噻 嗤烧-4-酮。LC-MS: tR = 0.58 min，[M+l]+ = 235. 4 NMR (CDC13): δ 7.50-7.36 (m, 3H), 7.29-7.24 (m, 2H), 3.98 (s, 2H)，3.51 (hept，J = 6.4 hz，1H), 1·14 (d，J = 5.9 Hz, 6H)。
Scaffold 2 97374.doc -43- 1323659
如方法A中所述，且自鄰-甲苯基異硫代氰酸酯（3.0克， 20· 10毫莫耳）、異丙基胺（1.19克，20.10毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（3.08克，20.1毫莫耳）起始製備2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-鄰-甲苯基生烧-4-酮》LC-MS: tR = 0.67 min, [M+l] + =249; *H NMR (CDC13): δ 7.34-7.26 (m, 3H), 7.14-7.08 (m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.4 Hz，3H)，1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
Scaffold 3
如方法A中所述，且自間-甲苯基異硫代氰酸酯（3.0克， 20.10毫莫耳）、異丙基胺（丨.19克，20.10毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（3.08克，20_1毫莫耳）起始製備2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-間-甲笨基塞吹烧-4-_。LC-MS: tR = 0.65 min，[M+l]+ =249; *H NMR (CDC13): δ 7.37-7.30 (m, 1H), 7.21-7.17 (m, 1H), 7.08-7.03 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s，3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。
Scaffold 4 97374.doc 1323659
依循方法A，且自對-甲苯基異硫代氰酸酯（3〇克，2〇·1〇 毫莫耳）、異丙基胺（1· 19克，20.10毫莫耳）及溴乙酸甲酯 (3.08克，20.1毫莫耳）起始製備2_[(ζ)_異丙基亞胺基]_3_對_ 曱苯基-遠唑烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.64 min，[M+l]+ = 249; !H NMR (CDC13): δ 7.28-7.24 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1·14 (d，J = 6·4 Hz，6H) 〇
Scaffold 5
依循方法A，且自2,3-二甲基苯基異硫代氰酸酯（3.0克， 18.38毫莫耳）、異丙基胺（1〇9克，！8.38毫莫耳）及溴乙酸 甲醋（2.81克，18.38毫莫耳）起始製備2-[(Z)-異丙基亞胺 基]-3-(2,3-二甲基苯基）·噻唑烷 _4·酮。LC-MS: tR = 0.74 min, [M+l]+ = 263; lH NMR (CDC13): δ 7.22-7.14 (m, 2H), 6.98-6.93 (m5 1H), 3.98 (s, 2H), 3.48 (hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32 (s，3H), 2.02 (s，3H); 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 〇
Scaffold 6 97374.doc -45* 1323659
依循方法A，且自2，4-二甲基苯基異硫代氣酸醋（3.0克， 18.38毫莫耳）、異丙基胺（1.64克’ 27.57毫莫耳）及溴乙酸 曱酯（2.81克，18.38毫莫耳）起始製備2·[(Ζ)-異丙基亞胺 基]-3-(2,4-二曱基苯基）-嘍唑烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.75 min, [M+l]+ = 263; NMR (CDC13)： δ 7.12-7.06 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.49 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.12 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H) °
Scaffold 7
依循方法A ’且自2,6-二曱基苯基異硫代氰酸酯（3 〇克， 18.38毫莫耳）、異丙基胺（1〇9克，18 38毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（2.81克，18_38毫莫耳）起始製備2_[(2)_異丙基亞胺 基]-3-(2,6-二甲基苯基）_噻唑烷_4_酮。1^_]^3:4 = 〇8〇 min, [M+l]+ = 263; !H NMR (CDC13)： δ 7.24-7.10 (m, 3H), 4.00 (s，2H)，3.48 (hept, J = 6.4 Hz，1H), 2.14 (s，6H), 1.10 (d，J = 6.4 Hz，6H)。
Scaffold 8 97374.doc •46· 1323659 依循方法A，且自2-氯苯基異硫代氰酸酯（3〇克，pm 毫莫耳）、異丙基胺（1.04克，17.68毫莫耳）及溴乙酸甲酯 (2·7〇克，17.68毫莫耳）起始製備2似)_異丙基亞胺基]小 (2-氯笨基）-,塞唾烧 _4_ 酮。LC_MS: tR = 〇81 _，[μ+1]+ = 269, H NMR (CDC13): δ 7.53-7.48 (m, 1H),7.40-7.34 (m, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 4.07-3.93 (m, 2H)5 3.48 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.11 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
Scaffold 9 依循方法A，且自2-甲氧基苯基異硫代氰酸酯（3〇克， 18.16毫莫耳）、異丙基胺（ι·〇8克，18.16毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（2.78克’ 18.16毫莫耳）起始製備2_[(2)_異丙基亞胺 基]-3-(2-曱氧基苯基）-嘍唑烷_4_酮。lc_ms: tR = 0.62 min， [M+l]+ = 265; 'H NMR (CDC13)： δ 7.42-7.35 (m, 1H), 7.19- 7.14 (m, 1H), 7.06-6.98 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.55-3.42 (m，1H)，1.11 (t，5.9 Hz，6H)。
Scaffold 10 97374.doc 47· 1323659 d OCHj 依循方法A，且自3-甲氧基苯基異硫代氰酸酯（3.0克， 18.16毫莫耳）、異丙基胺（1.08克，18.16毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（2.78克，18.16毫莫耳）起始製備2-[(Ζ)-異丙基亞胺 基]-3-(3 -甲氧基苯基）-ρ塞嗤炫-4-酮。LC-MS: tR = 〇.65 min， [M+l]+ = 265; *H NMR (CDC13): δ 7.35 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 6.87-6.83 (m, 1H), 6.82-6.80 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.82 (s,3H), 3.54-3.45 (m, 1H), 1.13 (d, J = 5.9 Hz, 6H)。
Scaffold 11
依循方法A，且自4-曱氧基苯基異硫代氰酸酯（3 〇克， 18_16毫莫耳）、異丙基胺（1.08克，18·16毫莫耳）及溴乙酸 曱酯（2.78克，18.16毫莫耳）起始製備2-[(ζ)-異丙基亞胺 基]_3-(4·甲氧基苯基）-遠σ坐烧-4-酮。LC-MS: tR = 0.62 min [M+l]+ = 265; !H NMR (CDC13)： δ 7.20-7.14 (m, 2H), 7.00-6.94 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz，1H)，1.14 (d，J = 6·4 Hz，6H) o
Scaffold 12 97374.doc -48- 1323659
依循方法A ’且自烯丙基異硫代氰酸酯（5 %克，60毫莫 耳）、異丙基胺（3.55克，60毫莫耳）及溴乙酸甲酯（9.18克， 60毫莫耳）起始製備2·[(Ζ)_異丙基亞胺基]_3_烯丙基-噻唑 烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.55 min，[M+l]+= 199; 4 NMR (CDC13): δ 5.82-5.69 (m, 1H), 5.10-5.02 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.01 (Sj 2H), 3.39 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10 (d, J = 5.9 Hz，6H)。
Scaffold 13
如方法B中所述般製備3-苯基-2-[(Z)-丙基亞胺基]-嘧唑 烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.60 min，[M+l]+ = 235，4 NMR (CDC13): δ 7.51-7.36 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.27 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60 (hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91 (t, J = 7.6 Hz，3H)。
Scaffold 14
依循方法B，且自甲苯胺克’ 20.6¾莫耳）、氣乙酿 97374.doc -49· 1323659 氣（2.32克，20.6毫莫耳）及正丙基異硫代氛酸酷（1.62克， 16.0毫莫耳）起始製備2_[(2)_丙基亞胺基鄰-甲苯基嘍 °坐院-4-酮。LC-MS: tR = 〇·68 min，[M+l]+ = 249. 4 NMR (CDC13): δ 7.34-7.26 (m, 3Η), 7.14-7.09 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.58 (hept, J = 7.0
Hz, 2H)，0.88 (t，J = 7.0 Hz, 3H)。
Scaffold 15
依循方法B，且自2,3-二曱基苯胺（3.36克，27.8毫莫 耳）、氣乙醯氯（3.14克，27.7毫莫耳）及正丙基異硫代氰酸 酯（2.05克，20.2毫莫耳）起始製備2-[(Z)-丙基亞胺基]-3-(2,3-二甲基苯基）-噻唑烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.71 min， [M+l]+ = 263. lU NMR (CDC13): δ 7.22-7.16 (m, 2H), 6.98-6.94 (τη, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.34-3.18 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), % 2.05 (s, 3H), 1.57 (hex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
Scaffold 16
X 依循方法A，且自苯基異硫代氰酸酯（5.0克’ 37.0毫莫 耳）、第三丁基胺（2.71克’ 37.0毫莫耳）及溴乙酸曱酯（5.66 97374.doc -50· 1323659 克，37‘0毫莫耳）起始製備灰白色結晶粉末狀2_[(z)_第三丁 基亞胺基]-3-鄰-甲笨基-嘧唑烷-4-酮（6.79克）。LC-MS: tR 0.69 mm, [M+l]+ = 249, *H NMR (CDC13): δ 7.46-7.31 (m，3H)，7.24-7.19 (m，2H), 3·98 (s，2H)，1.26 (s，9H)。
Scaffold 17
依循方法A，且自苯基異硫代氰酸酯（4〇5克，3〇〇毫莫 耳）、二甲基聯胺（不對稱）（1.80克，30_0毫莫耳）及溴乙酸 甲醋（4_59克，30.0毫莫耳）起始製備2·[(ζ)_(二曱基-聯胺 基）]-3-苯基-嘍唑烷 _4,。LC-MS: tR = 0.69 min，[M+l]+ = 236, *Η NMR (CDC13): δ 7.50-7.36 (m, 3Η), 7.32-7.28 (m, 2H)，3.82 (s, 2H)，2.48 (s，6H)。
Scaffold 18
依循方法B’且自2-氯-N-苯基-乙醯胺（7.50克，44.2毫 莫耳）及乙基異硫代氰酸酯（3 85克，44 2毫莫耳）起始製備 灰白色粉末狀2-[(Z)-乙基亞胺基]_3_苯基-嘧唑烷_4_酮
(1.02克）。LC-MS: tR = 0.48 min，[M+l]+ = 221. !H NMR (CDCI3)： δ 7.52-7.37 (m, 3H), 7.29-7.27 (m, 2H), 4.01 (s, 97374.doc 51 1323659 2H)，3.37 (q，J = 7.6 Hz，2H)，1·20 (t，J = 7.6 Hz, 3H)。 Scaffold 19
依循方法B，且自鄰-甲苯基胺基、氣乙酿氯及乙基異硫 代氰酸酯起始製備2-[(z)-乙基亞胺基]_(2_曱基苯基） 0坐烧-4-酮。LC-MS: tR = 0.59 min，[M+l]+ = 235，4 NMR (CDC13)： δ 7.36-7.28 (m, 3Η), 7.15-7.10 (m, 1H), 4.01 (s, 2H)，3.41-3.30 (m, 2H)，2.19 (s，3H)，1.20-1.13 (m，3H)。 Scaffold 20
依循方法B ’且自2,3_二曱基笨胺、氣乙醯氣及乙基異 硫代氰酸醋起始製備2-[(Z)-乙基亞胺基]-3-(2,3-二甲基苯 基）-違唾烧-4,。[e-MS: tR = 0.66 min，[M+l]+ = 249, 4 NMR (CDC13): δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.00-6.96 (m, 1H)，4.01 (s, 2H), 3.45-3.27 (m5 2H), 2.34 (s, 3H), 2.05 (s, 3H)} 1.16 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。
Scaffold 21 97374.doc -52- 1323659
依循方法B，且自2-氯-N-苯基-乙醯胺（7.50克’ 44·2毫 莫耳）及正丁基異硫代氰酸酯（5.09克，44.2毫莫耳）起始製 備淡米色粉末狀2-[(Z)-正丁基亞胺基]-3-苯基-4唑烷-4-酮
(1.80克）。LC-MS: tR = 0.69 min，[M+l]+ = 249. NMR (CDC13)： δ 7.51-7.37 (ms 3H), 7.29-7.25 (m, 2H), 4.〇〇(s> 2H), 3.31 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.52 (m, 2H), 1.41-1.28 (m, 2H)，0.92 (t，J = 7.0 Hz，3H)。
Scaffold 22
依循方法B，且自鄰·甲苯基胺基、氯乙醯氣及正丁基異
Scaffold 23
97374.doc -53- 1323659 依循方法B’且自2,3_二甲基苯胺、氣乙醯氯及正丁基 異硫代氰酸酯起始製備2-[(Z)-正丁基亞胺基]·3-(2,3-二曱 基苯基）-嘍唑烷-4-酮。lc.MS: tR = 〇·80 min，[M+l]+ = 277, H NMR (CDC13)： δ 7.23-7.16 (m, 2H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 1.59-1.49 (m, 2H), 1.38-1.25 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.0
Hz, 3H)。
Scaffold 24
依循方法A，且自第二丁基胺（2 ·7〇克，36.98毫莫耳）、 苯基異硫代氰酸酯（5.00克，36.98毫莫耳）及溴乙酸曱酯 (5.66克’ 36.98毫莫耳）起始製備消旋_2-[(Z)-第二丁基亞胺 基]-3-苯基·ρ塞唾烧-4-酮（6.98克）。LC-MS: tR = 0.68 min， [M+l]+ = 249, *H NMR (CDC13): δ 7.48-7.33(m, 3H), 7.28-7.23 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.21 (hex, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82 (t, J = 7.3 Hz, 3H)。
Scaffold 25
97374.doc -54· 1323659 依循方法A，且自環丙基胺（0·84克’ 14.8毫莫耳）、苯基 異硫代氰酸酯（2.00克’ 14.8毫莫耳）及溴乙酸甲酯（2 26 克，14.8毫莫耳）起始製備2-[(Z)-環丙基亞胺基]_3_苯基塞 唑烷-4·_’（1·62克）。LC-MS: tR = 0.64 min，[M+l]+ = 233, *H NMR (CDC13)： δ 7.47-7.33 (m, 3Η), 7.24-7.20 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 2.67 (hept, J = 3.5 Hz, 1H), 0.82-0.75 (m,2H), 0.64-0.59 (m，2H)。
Scaffold 26
依循方法B，自環己基胺基、氯乙醯氣及異丙基異硫代 氰酸酯起始製備3-環己基-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-嘍唑烷_4_ 酮。LC-MS: tR = 0.83 min，[M+l]+ = 241，4 NMR (CDCI3)： δ 4.30 (tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.37 (hep，J = 6.4 Hz, 1H)，2.40-2.25 (m，2H)，1.84-1.75 (m, 2H)，1.64-1.50 (m，2H)，1.40-1.20 (m，4H), 1.14 (d，J = 6.4 Hz，6H)。
Scaffold 27
依循方法A，且自異丙基胺（1.17克’ 19.8毫莫耳）、異丙 97374.doc •55- 1323659 基異硫代氰酸酯（2.00克’ 19.8毫莫耳）及溴乙酸甲酯（3.〇2 克，19.8毫莫耳）起始製備無色油狀2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-異丙基-嘧唑烷-4-酮（2.68克）。LC-MS: tR = 0.61 min， [M+l]+ = 201, [Η NMR (CDC13): δ 4.73 (hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.40 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.0 Hz，6H)，1,17 (d, J = 6.0 Hz，6H)。
Scaffold 28
依循方法A，且自異丙基胺（1.98克，33.5毫莫耳）、2-乙 基笨基異硫代氰酸酯（5.0克，30.8毫莫耳）及溴乙酸甲酯 (5.12克’ 33.5毫莫耳）起始製備灰白色粉末狀2-[(Z)-異丙基 亞胺基]-3-(2-乙基笨基）-嘍唑烷-4-酮（5.07克）。1^(：-]^8:4 =0.90 min, [M+l]+ = 223, !H NMR (CDC13)： δ 7.41-7.26 (m, 3H), 7.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.48 (hept, · J = 6.4 Hz, 1H), 2.49 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19 (t, J = 7.6 Hz, 3H)，1.09 (d，J = 6.4 Hz, 6H)。
Scaffold 29
依循方法B’且自5,6,7,8-四氫-萘-l-基胺、氣乙醯氯及 97374.doc -56·
丄J 異丙基異硫代氰酸醋. 起始製備黃色固態2-[(Z)-異丙基亞胺 土]·3-(5,6,7,8-四氫 _ 萃 _ 1 不基）-噻唑烷_4_酮。LC-MS: tR = 0.81 min，[M+l]+ = 2SQ Ιτ H NMR (CDC13): δ 7.23-7.13 (m, 2H), 6.96-6.91 (m itr\ -, Λ ，H)，3.99 (s，2H)，3.50 (hept，J = 6.4 Hz, 1H), 2.86-2.80 ， (5 2H), 2.52-2.45 (m, 2H), 1.84-1.74 (m, 4H), 1.13(d,J = 6.4 HZj 6H)〇
Scaffold 30
依循方法A，且自異丙基胺（129克，218毫莫耳）、3_ 氣-2-甲基苯基異硫代氰酸酯（4〇克，218毫莫耳）及溴乙酸 甲酯（3.33克，21.8毫莫耳）起始製備2-[(2：)_異丙基亞胺基]_ 3-(3-氣-2-曱基苯基）-嘍唑烷·4·酮（2.7克）。LC-MS: tR = 086 min, [M+l]+ = 283, NMR (CDCI3)： δ 7.48-7.44 (m, 1Η), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 3.51 (hept, J =6.2 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), I.15 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13 (d，J = 6.2 Hz, 3H)。
Scaffold 31
97374.doc -57- 1323659 依循方法A，且自異丙基胺（1.72克，29.0毫莫耳）、3-氣-4-曱基苯基異硫代氰酸酯（5.33克，29.0毫莫耳）及溴乙 酸甲酯（4.44克’ 29.0毫莫耳）起始製備淡黃色固態2-[(Z)·異 丙基亞胺基]-3-(3-氯-4-甲基笨基）-嘧唑烷-4-酮（4.0克）。 LC-MS: tR = 0.80 min, [M+l]+ = 283, NMR (CDC13): δ 7.33 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.49 (hept, J =6.4 Hz，1H)，2.40 (s, 3H)，1.14 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 Scaffold 32
依循方法A，且自異丙基胺（1.5〇克，25.4毫莫耳）、3·三 氟甲基苯基異硫代氰酸酯（5.17克，25.4毫莫耳）及溴乙酸 甲Sa(3.89克’ 25.4毫莫耳）起始製備油狀2-[(2)-異丙基亞胺 基]-3-(3-三氟甲基笨基）_遠唑烷_4_酮（2.77克）。LC-MS: tR =0.88 min, [M+l]+ = 303, lU NMR (CDC13)： δ 7.65-7.46 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.13 (d, J = 6.4 Hz, 6H) »
Scaffold 33
97374.doc 58- 1323659 依循方法A，且自異丙基胺（1.67克，28.3毫莫耳）、3 -氯 苯基異硫代氰酸酯（4.80克，28.3毫莫耳）及溴乙酸甲酯 (4.33克，28.3毫莫耳）起始製備油狀2-[(Z)-異丙基亞胺基]· 3-(3-氯苯基）-嘍唑烷·4-酮（1.0克）。LC-MS: tR = Ct.77 min， [M+l]+ = 269, !H NMR (CDC13): δ 7.41-7.28 (m53H), 7.20- 7.15 (m, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.53-3.44 (m, 1H), 1.13 (d, 5.9 Hz, 6H) 〇
Scaffold 34
依循方法B’且自苯胺、氣乙醯氯及烯丙基異硫代氰酸 酯起始製備2-[(Z)-烯丙基]-3-苯基-噻唑烷_4·酮。1^-]\^·· tR = 0.63 min, [M+l]+ = 233, lH NMR (CDC13): δ 7.52-7.38 (m, 3H), 7.31-7.25 (m, 2H), 5.96-5.82 (m, 1H), 5.20-5.06 (m，2H)，4.01 (s，2H)，3.99-3.95 (m，2H)。
Scaffold 35
依循方法A，且自烯丙基胺（1.15克，20.2毫莫耳）、烯丙 基異硫代氰酸酯（2.0克，20.2毫莫耳）及溴乙酸甲酯（3.08 克，20.2毫莫耳）起始製備淡黃色油狀2_[(2)-烯丙基亞胺 97374.doc -59- 1323659 基]-3-烯丙基-嘍唑烷-4-酮（3.12克）。1(：-]\48:4 = 0.66 1^11， [1^1+11+=197^11^11(00013):3 6.02-5.79 (111,211),5.29-5.25 (m, 1H), 5.22-5.18 (m, 1H), 5.17-5.09 (m, 2H), 4.38-4.35 (m, 2H), 3.95 (dt, Jd = 5.3 Hz, Jt = 1.7 Hz, 2JH), 3.83 (s, 2H) 〇
Scaffold 36
依循方法B，且自苯胺、氯乙醯氣及甲基異硫代氰酸酯 起始製備2-[(Z)-甲基亞胺基]-3-苯基->»塞唑烷-4-酮。1^· MS: tR = 0.37 min, [M+l]+ = 207, *H NMR (CDC13): δ 7.52-7.38 (m, 3H), 7.28-7.24 (m, 2H), 4.01 (s, 2H), 3.13 (s, 3H)。
Scaffold 37
依循方法B，且自2,3-二曱基苯胺、氣乙醯氯及甲基異 硫代氰酸酯起始製備2-[(Z)-甲基亞胺基]-3-(2,3-二甲基笨 基）-噻唑烷-4-酮。LC-MS: tR = 0.59 min，[M+l]+ = 235, NMR (CDC13)： δ 7.24-7.19 (m, 2H), 7.00-6.95 (m, 1H), 4.04 (s，2H)，3.12 (s，3H)，2.33 (s，3H)，2.06 (s，3H)。 97374.doc -60- 1323659 實例1
如方法C中所述般製備5-苯并[1，3]二呤茂-5-基甲-(z)-亞 基-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-p塞唾烧_4-酮。LC-MS: tR =1.06 min，[M+l]+ = 367。 H NMR (CDC13): δ 7.70 (s, 1H), 7.52-7.32 (m, 5H), 7.12- 7.07 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.61 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.21 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 〇 實例2
0.08毫莫耳）及2,3.二 0.16毫莫耳）製備5_ -(Z)-亞基）-2-[(z)_異丙 依循方法E，自Scaffold 1(19毫克， 氫-苯并[l，4]二，号烷-6-羧醛（26毫克， (2,3-二氫-笨并[1，4]二呤烷-6-基甲 基亞胺基]-3 -苯基塞11 坐烧-4-酮。 LC-MS: tR = 1.05 min, [M+l]+ = 381 〇 實例3 97374.doc
1323659 依循方法E，自Scaff〇ld 1(19毫克，〇.〇8毫莫耳）及4·二 甲基胺基-苯甲醛（24毫克，0.16毫莫耳）製備5_(4_二甲基胺 基-本并-(Ζ) -亞基）_2-[(Ζ) -異丙基亞胺基]-3 -苯基-υ塞唾烧_ 4-酮。 LC-MS: tR = 1.09 min, [M+l]+ = 379 〇 實例4
如方法D中所述般製備5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并-(Ζ)-亞 基]-2-[(Ζ)-異丙基亞胺基]-3-苯基-嘧唑烷-4-酮。 LC-MS: tR = 0.94 min, [M+l]+ = 383。 *H NMR (CDC13): δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.44 (m5 4H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.17-4.13 (m, 2H), 4.03-3.97 (m, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01 (s br, 1H), 1,19 (d, J = 6.4 Hz，6H)。 實例5 97374.doc •62-
1323659 使含5-[4-(2-羥基-乙氧基）-笨并_(ζ)·亞基]_2_[(ζ)·異丙基 亞胺基]-3-笨基·喧唾烧_4-酮（75毫克，〇.196毫莫耳，實例 4)、1^(：〇3(81毫克，〇.5 88毫莫耳）及氣乙酸甲酯（25〇升）之 DMF(2毫升）混合物在60°C下攪拌96 h，接著以ΕΑ(75毫升） 稀釋’且以10%檸檬酸水溶液（50毫升）及水（2x50毫升）洗 務°洛發有機層且所得殘留物以製備性TLC(庚烷/ΕΑ 1:1) 純化’接著自小量甲醇結晶’獲得{2_[4_(2_[(ζ)_異丙基亞 胺基]-4-氧代-3-苯基·噻唑烷_5_亞基-甲基）_苯氧基]_乙氧 基}-乙酸。LC-MS: tR = 1.06 min，[M+l]+ = 441. 4 NMR (CDC13): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.44 (m, 4H), 7.42-7.32 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.29-4.25 (m5 2H), 3.83 (s, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例6
97374.doc 1323659 在製備性TLC板上，依循方法D，自Scaffold 1(150毫 克’ 0.604毫莫耳）及消旋_4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧 基]-苯甲搭（290毫克，1.208毫莫耳）起始，獲得淡米色發 泡狀消旋·5-{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）·乙氧基]-苯并-(Z)· 亞基}-2-[(ζ)-異丙基亞胺基]·3·苯基·嘧唑烷_4-酮。LC-MS: tR = 0.99 min, [M+l]+ = 471; *H NMR (CDC13)： δ 7.73 (s, iH), 7.55-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H)，7.04-6.98 (m, 2H)，4.20 (t，J = 4.7 Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 3H), 3.77-3.55 (m, 5H), 2.65 (s br, 1H), 2.19 (s, 3H), 2 〇8 (s br, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz，3H)。 實例7
依循方法D，自3-氯-4-(2-乙醯氧基-乙氧基）-苯曱醛（3u 毫克’ 1.28毫莫耳）及Scaffold 1(150毫克，0.64毫莫耳）起 始’獲得淡黃色粉末狀5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并_ (Z)-亞基]-2-[(Z)-異丙基亞胺基]_3_苯基·,塞唑烷_4_綱。Lc_ MS: tR = l.oi minj [M+l]+ = 417; NMR (CDC13): δ 7.654 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 97374.doc -64 - 1323659 3.60 (hept，J = 6.4 Hz, 1H)，2.15 (s br，1Η)，1·ΐ9 (d，j = 6 4
Hz，6H)。 實例8
依循方法D ’自4-(2 -乙酿氧基-乙氧基）-3 -氟-笨甲路（390 毫克，1.7毫莫耳）及Scaffold 1(200毫克，0.85毫莫耳）起 始’製備5·[3-氟-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并-(Z)-亞基]_2_ [(Z) -異丙基亞胺基]-3 -苯基-u塞β坐烧-4 -嗣。LC-MS: t；R = 0.98 min, [M+l]+ = 401; ln NMR (CDC13)： δ 7.66 (s, 1H), 7.51-7.28 (m，7H)，7.06 (t，J = 8.2 Hz，1H)，4.24-4.20 (m， 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11 (t br, 1H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H) ° 實例9
依循方法D，自4-(2-乙醯氧基-乙氧基）·3-曱基苯甲酸 (284毫克，1.28毫莫耳）及scaff〇id 1(150毫克，0.64毫莫 97374.doc •65- 耳）起始，製備灰白色粉末狀5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-曱基- 笨并-(Z)-亞基]-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基塞唑烷-4- 酮。LC-MS: tR = 0.98 min，[M+l]+ = 397; 4 NMR(CDC13): δ 7·69 (s, 1Η), 7.49-7.30 (m, 7H), 6.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.12 (m，2H)，4.03-3.98 (m，2H)，3·59 (hept, J = 6,4
Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 1.95 (s br, 1H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 〇 實例10
依循方法D，自4-(2-乙醯氧基-乙氧基）-3-甲氧基-笨甲醛 (305毫克’ 1.28毫莫耳）及Scaffold 1(15〇毫克，0‘64毫莫 耳）起始，製備淡黃色粉末狀5_[4_(2_羥基_乙氧基）_3_甲氧 基·苯并-(Z)-亞基]_2_[(ζ)_異丙基亞胺基]_3_笨基-嘧唑烷_ 4 m LC-MS: tR = 0.95 min, [M+l]+ = 413; *Η NMR (CDC13): δ 7.72 (s, 1H), 7.51-7.45 (m, 2H), 7.42-7.39 (m, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00 (dj j = 8.2 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.06-3.98 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz’ 1H)，1.22 (d，J = 6_4 Hz，3H)，1 19 (d，j = 6 4 Hz 3H) 〇 ’ 97374.doc 1323659 實例11
依循方法D ’自Scaffold 1(150毫克，0.640毫莫耳）及4-(3-羥基-丙氧基）-苯甲醛（173毫克，0.960毫莫耳）起始，獲 得5-[4-(3-羥基-丙氧基）_笨并_(Ζ)·亞基]_2·[(ζ)·異丙基亞胺 基]-3-苯基-嘍唑烷-4-酮。LC-MS: tR 0.97 min，[M+l]+ = 397.^ NMR (CDC13): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.33 (m, 7H), 7.02-6.97 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.09 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 6.4 Hz, 6H) 〇 實例12
依循方法D ’自消旋·4_(2,3_二羥基-丙氧基笨甲醛（335 毫克’ 1.70毫莫耳）&Scaff〇ld i(200毫克，0.85毫莫耳）起 始’獲得灰白色粉末狀消旋-5-[4-(2,3-二羥基-丙氧基）_苯 97374.doc •67· 1323659
并-(Z)-亞基]-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-鄰·甲苯基-嘧唑烷_ 4·嗣。LC-MS: tR = 0.86 min, [M+l]+ = 413. 4 NMR (CDC13)： δ 7.73 (s, 1Η), 7.55-7.45 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.03-6.99 (m5 2H), 4.16-4.10 (m, 3H), 3.91-3.84 (m, 1H), 3.81-3.74 (m, 1H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56 (s br，1H)，1.95 (s br，1H); 1·19 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例13
依循方法D ’自消旋_4_(2,3_二羥基—丙氧基）_3_氣_苯甲 越（295毫克，1.28毫莫耳）及scaffold 1(150毫克，0.64毫莫 耳）起始，獲得淡撖欖色粉末狀消旋_5_[3_氣_4_(2,3-二羥 基-丙氧基）-苯并-(Z)-亞基]_2·[(Ζ)-異丙基亞胺基]-3-苯基_ 喧唾院-4-酮。LC-MS: tR = 0.94 min，[M+l]+ = 447. 4 醒R (CDC13): δ 7.64 (s，iH)，7.59 (d，J = 2.3 Ηζ，1Η)， 7.50-7.30 (m, 6H), 7.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.13 (m, 3H), 3.92-3.80 (m, 2H), 3.59 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.70 (s br, 1H), 2.05 (s br, 1H), l.i8 (d, J = 6.4 Hz, 6H) » 實例14 97374.doc 68- 1323659
依循方法D ’自消旋-2-羥基曱基-2,3-二氫-苯并[1，4]二 吟烷-6-羧醛（210毫克，1.08毫莫耳）及scaff〇id 1(150毫 克，0.64毫莫耳）起始，獲得幾乎無色結晶（EA/甲醇）之消 旋-5-(3-羥基曱基-2,3-二氫-苯并[M]二嘮烷-6-基甲-(Z)-亞 基）-2-[(Z)-異丙基亞胺基]-3-苯基-4唑烷-4-酮。LC-MS: tR =0.97 min, [M+l]+ = 411. *H NMR (CDC13)： δ 7.58 (s, 1H), 7.42-7.35 (m, 2H), 7.33-7.24 (m, 3H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.92-6.89 (m, 1H), 4.42-4.35 (m, 1H), 4.30-4.23 (m, 3H), 4.03 (dd, J = 7.0，11.1，ih), 3.51 (hept，J = 6.4 Hz, 1H)， 1.10 (d，J = 6.4 Hz，6H)。 實例15至25 自Scaffold 2起始製備以下實例：
實例 R 15 方法 C 0.604 量(毫莫耳) LC-MS tR [M+l]+ 1.10 381 97374.doc -69- 16 1 E 0.200 1.09 395 17 $ C 0.604 1.03 380 18 fH D 0.400 0.98 397 19 了 D 0.604 0.91 471 20 η^Ο» D 0.604 1.04 431 21 D 0.604 1.02 411 22 γτ^οη D 0.604 0.98 427 23 D 0.604 1.01 411 24 Ck^L OH D 0.604 0.96 461 25 i D 0.650 1.01 425 1323659 實例15 lU NMR (CDC13)： δ 7.69 (s, 1H), 7.34-7.27 (m, 3H), 97374.doc -70- 1323659 7.20- 7.14 (m, 1H), 7.12-7.07 (m, 2H), 6.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.58 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.19 (s, 3H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H). 實例20 !H NMR (CDC13)： δ 7.65 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.29 (m, 3H),
7.20- 7.15 (m, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 3.59 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.18 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.16 (d, J =5.9 Hz, 3H) 實例23
*H NMR (CDC13): δ 7.73 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.02-6.98 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 2.09 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 3H) 實例24 *H NMR (CDCI3)： δ 7.63 (s, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.01 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.13(m, 3H), 3.91-3.79 (m, 2H), 3.57 (hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.74 (s br, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.17 (d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.15 (d, J = 5-9 Hz, 3H) 實例26至31 97374.doc •71 · 1323659 自Scaffold 3起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 26 E 0.200 1.08 381 27 c? t E 0.200 1.08 395 28 $ E 0.200 1.01 380 29 D 0.400 0.97 397 30 ^〇H D 0.604 1.04 431 31 O^Y^OH cisTj0H D 0.604 0.97 461 實例31 *H NMR (CDC13) δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.33 (m, 1H), 7.23-7.19 (m, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25- 97374.doc -72- 1323659 4.15 (m, 3H), 3.93-3.80 (m, 2H), 3.60 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75 (s br, 1H), 2.41 (s, 3H), 1.85 (s br, 1H), 1.21 (d, J =6.4 Hz，6H) 實例32至36 自Scaffold 4起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 32 E 0.200 1.09 381 33 l E 0.200 1.09 395 34 r D 0.400 0.97 397 35 9^〇h 1 D 0.604 1.05 431 36 〇^Y>〇H oh D 0.604 0.98 461 實例35 *H NMR (CDC13)： δ 7.64 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 97374.doc -73· 1323659 1H),、7.44 (dd，J = 2.3, 8.2 Hz，1H)，7.30-7.19 (m，4H)，7.02 (d, J. = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.19 (m, 2H), 4.07-4.00 (m, 2H), 3.59 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.19 (d，J = 6_4 Hz, 6H)。 實例37至47 自Scaffold 5起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 37 ¢5° E 0.200 1.11 395 38 E 0.200 1.11 409 39 $ E 0.200 1.05 394 40 Γ D 0.763 0.99 411 41 D 0.572 0.93 485 97374.doc -74- 1323659 42 σ^〇Η j D 0.572 1.06 445 43 "0 D 0.572 1.03 429 44 1 D 0.572 1.03 425 45 D 0.572 1.00 441 46 cTY^OH CKA. OH D 0.572 0.98 475 47 〇r° ! D 0.650 1.00 439 實例40 lH NMR (CDC13): δ 7.73 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.24-7.18 (m, 2H), 7.06-7.00 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.50 (hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.00 (s br, 1H), 1.18 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17 (d, J = 6·4 Hz，3H)。 實例47 *H NMR (CDCI3): δ 7.57 (s, 1H), 7.17-7.00 (m, 4H), 6.97-6.85 (m, 2H), 4.30-4.18 (m, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 3.86-3.70 (m, 2H), 3.49 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 97374.doc -75- 1323659 3H)，1·95 (s，3H)，1.07 (d，J = 6.4 Hz, 6H)。 實例48及49 自Scaffold 6起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 48 E 0.200 1.12 409 49 D 0.762 1.00 411 實例48 lU NMR (CDC13)： δ 7.72 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.14-6.98 (m, 5H), 4.17-4.12(m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.58 (hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 2.04 (s br, 1H), 1.17 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J = 6.2 Hz, 3H)。 實例50至51 自Scaffold 7起始製備以下實例：
97374.doc -76- 1323659 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 50 1? 1 Ε 0.200 1.13 409 51 Γ D 0.762 1.02 411 實例51 'H NMR (CDC13)： δ 7.73 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.57 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.15 (s, 6H), 2.01 (s br, 1H), 1.16 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例52至57 自Scaffold 8起始製備以下實例： Λ
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 52 (f E 0.200 1.11 401 53 E 0.200 1.11 415 97374.doc •77- 1323659 54 $ E 0.200 1.09 400 55 D 0.744 0.99 417 56 D 0.558 1.05 451 57 CkX OH D 0.558 0.98 481 實例55 *Η NMR (CDC13)： δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.50 (m, 3H)j 7.41-7.32 (m，3H), 7.04-7.00(m, 2H)，4.18-4.13 (m，2H)， 4.04-3.98 (m，2H)，3.58 (hept，J = 6.1 Hz，1H)，2.01 (s br 1H)，1.17 (d，J = 5.9 Hz，3H)，1.16 (d，J = 6.4 Hz, 3H) 〇 實例58
依循方法C ’自Scaffold 9(53毫克，0.200毫莫耳）及2,3-二氫-笨并[1，4]二噚烷-6-羧醛（49毫克，0.300毫莫耳）起 始，獲得5-(2,3-二氫-苯并[1，4]二呤烷-6-基甲-(Z)-亞基）-2-[(Z)·異丙基亞胺基]-3-(2-曱氧基笨基）-,塞唑烷-4-酮。LC- 97374.doc -78 - 1323659 MS: tR = 1.03 min, [M+l]+ = 411。 實例58至60 自Scaffold 9起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 58 1 c 0.200 1.03 411 59 Γ D 0.378 0.92 413 60 J D 0.567 0.99 447 實例60 'H NMR (CDC13)： δ 7.55 (s, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.29 (m, 2H), 7.15 (dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.92 (m, 3H)，4.15-4.11 (m, 2H), 3.98-3.93 (m, 2H),3.72 (s, 3H), 3.50 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.08 (s br, 1H)，1.09 (d, J = 6·4 Hz，3H)，1.08 (d，J = 6.4 Hz，3H)。 實例61及62 自Scaffold 10起始製備以下實例： 97374.doc -79- 1323659
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 61 ! E 0.200 1.06 411 62 D 0.380 0.95 413 實例63至65 自Scaffold 11起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 63 1 E 0.200 1.05 411 64 Γ D 0.380 0.93 413 65 i D 0.567 0.99 447 97374.doc -80- 1323659 實例66至71 自Scaffold 12起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 66 if E 0.200 1.07 331 67 l E 0.080 1.05 345 68 $ C 20.0 0.99 330.2 69 D 0.757 0.94 347 70 CO s D 0.756 1.02 381 71 Q^Y^OH ck〇OH D 0.756 0.94 411 實例68 参 NMR (D6-DMSO): S 7.55 (s, 1H), 7.46-7.42 (m, 2H), 6.82-6.76 (m, 2H), 5.90-5.76 (m, 1H), 5.13-5.02 (m, 2H), 97374.doc -81 - 1323659 4.36-4.27 (m, 2H), 3.50 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99 (s, 6H)，1.16 (d，J = 5.9 Hz，6H)。 實例69 !H NMR (CDC13)： δ 7.66 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 5.96-5.83(m, 1H), 5.28-5.14 (m, 2H), 4.49-4.44 (m, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 4.03-3.96 (m, 2H), 3.55 (hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01 (t br, J = 5 Hz, 1H), 1.24 (d，J = 5.9 Hz, 6H)。 實例72至77 自Scaffold 13起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 72 C 0.640 1.06 367 73 ¢9 1 C 0.333 1.05 381 74 D 0.854 0.95 383 75 σ-ΟΗ * D 1.067 1.01 417 97374.doc -82- 1323659 76 D 1.067 0.97 397 77 (ΓΥ^ΟΗ ckAs 〇h V D 0.640 0.94 447 實例74 *H NMR (CDC13)： δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.44 (m, 4H), 7.43-7.32 (m, 3H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.18-4.13 (m, 2H), 4.04-3.96 (m, 2H), 3.38 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01 (s br, 1H), 1.72-1.59 (m，2H)，0.95 (t，J = 7.6 Hz，3H)。 實例76 lH NMR (CDCI3)： δ 7.72 (s, 1H), 7.53-7.33 (m, 7H), 6.93 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 2H), 4.06-4.00 (m, 2H), 3.40 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.98 (t br, J= 6 Hz, 1H), 1.67 (hex, J = 7.0 Hz, 2H)，0.96 (t, J = 7.0 Hz, 3H)。 實例78至86 自Scaffold 14起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 78 C 0.805 1.08 381 97374.doc -83- 1323659 79 ίΡ 1 c 0.805 1.08 395 80 fH D 0.805 0.96 397 81 0 1 D 0.427 0.99 411 82 D 0.805 1.03 431 83 D 0.604 1.01 411 84 〇H y D 0.604 0.96 461 85 σ^γ^ΟΗ T F 0.351 0.96 461 86 1 F 0.314 0.96 461 實例80 'H-NMR (CDCI3)： δ 7.74 (s, 1Η), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 2H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.04-3.98 (m, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.00 (s br, 1H), 1.68-1.56 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7·0 Hz，3H)。 實例81 97374.doc -84- 1323659 *H NMR (CDC13)： δ 7.74 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 7.20-7.15 (m, 1H), 7.03-6.98 (m, 2H), 4.20 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49-3.30 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 2H), 1.68-1.55 (m, 2H)，0.92 (t，J = 7·6 HZ，3H)。 實例86 lR NMR (CDCI3)： δ 7.66 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.28 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m,3H), 3.94-3.82 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 2H), 2.72 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.07 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.63 (hex，J = 7·0 Hz，2H)，0.93 (t，J = 7.0 Hz, 3H)。 實例87至95 自Scaffold 15起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 87 C 0.762 1.09 395 88 C 0.762 1.10 409 97374. doc -85- 1323659 89 r D 0.762 0.98 411 90 D 0.762 0.92 485 91 ai5 D 1.906 1.05 445 92 D 0.572 1.02 425 93 I D 0.762 0.99 441 94 D 0.762 0.90 441 95 O^Y^OH Ck^L OH v D 0.572 0.98 475 實例87 *H NMR (CDC13)： δ 7.69 (s, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.13-7.08 (m, 2H), 7.04-7.00 (m, 1H), 6.93-6.90 (m, 1H), 6.06 (s, 2H), 3.46-3.30 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.70-1.55 (m，2H)，0.92 8t, J = 7·6 Hz, 3H)。 實例89 'H NMR (CDCI3)： δ 7.74 (s, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.23-7.20 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 3H), 4.18-4.14 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 3.48-3.30 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (s, 97374.doc -86- 1323659 3H)，1.67-1.57 (m, 2H)，0.93 (t，J = 7·6 Hz，3H)。 實例96至97 自Scaffold 16起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 96 C 0.08 1.11 395 97 σ—°H ! D 0.604 1.08 431 實例98至101 自Scaffold 17起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 98 C 0.850 1.06 368 97374.doc •87- 1323659 99 E 0.08 1.04 382 100 Γ D 0.850 0.95 384 101 D 0.638 1.01 418 實例98 lH NMR (CDC13)： δ 7.68 (s, 1H), 7.53-7.35 (m, 5H), 7.14- 7.10 (m，2H), 6.92-6.88 (m，1H)，6.05 (s，2H)，2.60 (s， 6H)。 實例99 *H NMR (CDCI3)： δ 7.65 (s, 1H), 7.54-7.35 (m, 5H), 7.15- 7.09 (m, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35-4.29 (m, 4H)，2.58 (s, 6H)。 實例100 !H NMR (CDCI3)： δ 7.74 (s, 1H), 7.58-7.35 (m, 7H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.17-4.13 15 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.62 (s，6H), 2.00 (s br，1H)。 實例102及103 自Scaffold 18起始製備以下實例：
97374.doc •88· 1323659 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 102 丫. D 0.681 0.89 369 103 D 1.815 0.96 403 實例103 !H NMR (CDC13)： δ 7.67 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.33 (m, 6H), 7.04 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.09-4.02 (m, 2H), 3.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16 (s br，1H)，1.25 (t, J = 7.0 Hz，3H)。 實例104至108 自Scaffold 19起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 104 E 0.200 1.05 367 105 I E 0.200 1.05 381 97374.doc -89- 1323659 106 δ E 0.200 0.98 366 107 D 0.200 0.92 383 108 Ϊ D 0.640 1.00 417 實例109及110 自Scaffold 20起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 109 D 0.604 0.94 397 110 D 0.604 1.02 431 實例110 'H NMR (CDC13)： δ 7.67 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.19 (m, 2H), 7.07-7.01 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.55-3.43 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.15 (s br, 1H), 2.07 (s, 97374.doc -90- 1323659 3H)，1.25-1.19 (m，3H)。 實例111及112 自Scaffold 21起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 111 D 0.604 0.98 397 112 $ D 0.604 1.05 431 實例113及114 自Scaffold 22起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 113 D 0.572 1.01 411 97374.doc -91 - 1323659
4 NMR (CDC13): δ 7.67 (s，1H)，7.62 (d，J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.29 (m, 3H), 7.20-7.16 (m, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.07-7.02 (m, 2H), 3.51-3.35 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.14 (s br, 1H), 1.65-1.55 (m, 2H), 1.43-4.30 (m, 2H), 0.93 (t，J = 7_3 Hz, 3H)。 實例115及116 自Scaffold 23起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 115 D 0.543 1.03 425 116 ry-^〇H j D 0.543 1.09 459 實例117至120 自Scaffold 24起始製備以下實例： 97374.doc -92- 1323659
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 117 E 0.200 1.12 381 118 ¢9 E 0.200 1.10 395 119 $ E 0.200 1.02 380 120 J D 0.604 1.04 431 實例120 !H NMR (CDC13)： δ 7.65 (s, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.32 (m, 6H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 4.06-4.01 (m, 2H), 3.32 (hex, J = 6.4 Ηζ,ΙΗ), 2.15 (s br, 1H), 1.60-1.49 (m, 2H), 1.17 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.3 Hz，3H)。 實例121至123 自Scaffold 25起始製備以下實例：
97374.doc •93- 1323659 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 121 E 0.200 1.08 365 122 l E 0.200 1.08 379 123 0 D 0.200 0.96 381 實例124及125 自Scaffold 26起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 124 r D 0.283 1.08 389 125 D 0.283 1.14 423 實例124 !H NMR (CDC13)： δ 7.60 (s, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.01-6.96 (m, 2H), 4.49 (tt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.16-4.11 (m, 2H), 4.02-3.96 (m, 2H), 3.51 (hept, J = 6.4 Hz, 1H), 97374.doc • 94· 1323659 2.50-2.35 (m, 2H), 1.99 (s br, 1H), 1.90-1.80 (m, 2H), 1.70-1.35 (m, 6H)，1.25(d，J = 6.4 Hz, 6H)。 實例126至131 自Scaffold 27起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 126 1 E 0.200 1.12 333 127 l E 0.200 1.12 347 128 δ E 0.200 1.07 332 129 0 D 0.200 0.95 345 130 D 0.499 1.07 383 131 O^V^OH ΟΚγΛ. OH D 0.750 0.99 413 實例131 [H NMR (CDC13)： δ 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 97374.doc -95- 1323659 1H), 7.00 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.14 (m, 3H), =6.4 Hz, 1H), 2.72 (s br, 7.0 Hz, 6H), 1.26 (d, J = 1H), 7.40 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 4.91 (hept, J = 7.0 Hz, 3.94-3.81 (m, 2H), 3.53 (hept, J 1H), 2.09 (s br, 1H), 1.50 (d, J = 6.4 Hz, 6H)。 實例132至134 自Scaffold 28起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 132 E 0.200 1.11 409 133 $ E 0.200 1.06 394 134 rT^ CKp D 0.572 1.07 445 實例135及136 自Scaffold 29起始製備以下實例：
97374.doc -96- 1323659 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 135 E 0.160 1.14 421 136 1 E 0.160 1.14 435 實例137及139 自Scaffold 30起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 137 Ε 0.200 1.14 415 138 1 Ε 0.200 1.15 429 139 δ Ε 0.200 1.12 414 實例140至142 自Scaffold 31起始製備以下實例： 97374.doc -97- 1323659
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR _]+ 140 E 0.200 1.14 415 141 I E 0.200 1.15 429 142 $ E 0.200 1.10 414 實例143至145 自Scaffold 32起始製備以下實例： 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 143 E 0.200 1.14 435 97374.doc -98- 1323659 144 E 0.200 1.15 449 145 $ E 0.200 1.13 434 實例146至148 自Scaffold 33起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 146 E 0.200 1.12 401 147 ¢9 t E 0.200 1.12 415 148 $ E 0.200 1.09 400 實例149及150 自Scaffold 34起始製備以下實例：
97374.doc •99· 1323659 實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 149 Γ D 0.650 0.95 381 150 D 0.650 1.01 415 實例150 !H NMR (CDC13)： δ 7.69 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.34 (m, 4H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01-5.88 (m, 1H), 5.25-5.10 (m, 2H), 4.26-4.20 (m, 2H), 4.12-4.08 (m，2H), 4.07-4.02 (m, 2H)。 實例151至155 自Scaffold 35起始製備以下實例：
實例 R 方法 量(毫莫耳） LC-MS tR [M+l]+ 151 E 0.200 1.06 329 152 t E 0.200 1.07 343 97374.doc •100· 1323659 153 j E 0.200 1.05 328 154 r D 0.200 0.95 345 155 l D 0.764 1.01 379 實例155
*H NMR (CDC13)： δ 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.2 Hz, = 1H), 6.06-5.85 (m, 2H), 5.33-5.15 (m, 4H), 4.55-4.50 (m, 2H), 4.24-4.19 (m, 2H), 4.10-4.08 (m, 2H), 4.07-4.01 (m, 2H), 2_13 (s br，1H)。 實例156
依循方法D ’自Scaffold 36(150毫克，0·727毫莫耳）及3-氣-4-(2-乙醮氧基·乙氧基）_苯甲醛（353毫克，145毫莫耳） 起始，獲得灰白色粉末狀5_[3_氣_4_(2_羥基-乙氧基）-笨并_ (Z) -亞基]-2-[(Z)-甲基亞胺基]_3_苯基塞吐烧-4-嗣。 MS: tR = 0.91 min) [M+l]+ = 389. lU NMR (CDC13): δ 7.69 97374.doc -101 - 1323659 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.08-4.00 (m, 2H), 3.27 (s，3H)。 實例157
依循方法D，自Scaffold 37(150毫克，0.640毫莫耳）及3-氣-4-(2-乙醯氧基-乙氧基）-苯甲醛（311毫克，1.28毫莫耳） 起始，獲得淡黃色粉末狀5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-笨并-(Z)-亞基]-2-[(Z)-甲基亞胺基]-3-(2,3-二甲基苯基）-噻唑烷-4_ 酮。LC-MS: tR = 0.97 min，[M+l]+ = 417. 4 NMR (CDC13)： δ 7.69 (s, 1Η), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 7.06-7.01 (m, 2H), 4.25-4.20 (m, 2H), 4.07-4.02 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.35 (s, 3H)，2.07 (s，3H)。 97374.doc • 102-

Claims (1)

  1. R1代表低級烷基，低級烯基，環烷基，5,6,7,8_四氫 萘-1-基，5,6,7,8_四氫萘-2-基，苯基，或以低級烷基、 齒素、低級烷氧基或-CF3獨立單-、二-或三-取代之苯 基； R2代表低級烷基、烯丙基、環丙基、環丁基、環戊 基、或單-或二-低級烷基胺基； R3代表-O-CR7R8-CR9R10-(CR"R12)n-〇-R13 ; R4代表氫、羥基、低級烷氧基、低級烷基或鹵素； R5及R6各獨立代表低級烷基； R7代表氫、低級烷基或羥基甲基； R8、R9、R11及R12各獨立代表氫或甲基； R1Q代表氫或低級烷基；及若η代表整數1，則R1G另代 表低級烷氧基、羥基、-NH2、-NHR5或-NR5R6 ; R13代表氫、低級烷基、羥基羰基-低級烷基、1-甘油 97374.980720.doc 基或2-甘油基； η代表整數0或1 ; 及其結構異構物、光學純對映體、對映體之混合物如 消旋體、非立體異構物、非立體異構物之混合物、非立 體異構消旋體、非立體異構消旋體之混合物及内旋形 式，以及醫藥可接受性鹽、溶劑錯合物、及型態之形 式，及惰性載劑物質； 及其中，，低級烧基"、”低級烧氧基”、"單_或二_低級烷 基胺基”、"低級烯基”及”環烷基"用語具有以下意義： 低級院基”單獨或與其他基團倂用意指具有一至七個 碳原子之飽和、直鏈或支鏈基； "低級烷氧基"意指R-0基，其中R為低級烷基； 單-或二-低級烧基胺基’’意指R’-NH-或R'-NR"-基，其 中R·及R”各獨立為低級烷基； "低級烯基”單獨或與其他基倂用意指包括烯烴鍵及三 至七個碳原子之直鏈或支鏈基；及 環烷基”單獨或倂用意指具有3至7個碳原子之飽和環 狀煙壤糸統。 2.如求項1之醫藥組合物，其中該4。坐烧·4· _衍生物為 如請求項1中一般式（I)之（ζ，ζ)_異構物。 3· 一種一或多種如請求項1之一般式⑴化合物於製備供預 防或治療因活化之免疫系統造成之疾病之醫藥之用途。 4. 一種一般式^^之新穎噹唑烷-‘酮衍生物， 97374-980720.doc 1323659
    一般式（II) 其中 R14為低級烧基、低級烯基 '環烧基' 5,6,7,8-四氫萘-1-基、5，6,7,8 -四氫萘-2-基、苯基、或獨立以低級炫基、 鹵素、低級烧氧基或-CF3取代之單-、二-或三_取代之苯 基； Rl5代表低級烧基、稀丙基、環丙基、環丁基、環戊 基、或早-或二-低級院基胺基； R16代表氫、羥基、低級烷氧基、低級烷基或豳素； Rl7代表氫、低級烷基或羥基曱基； R18、R19、R21及R22各獨立代表氫或甲基； 2 0 R代表鼠或低級烧基；且若m代表整數1，則r2G另代 表低級烷氧基、羥基、_NH2、-NHR5或-NR5R6，其中R5 及R各獨立代表低級烧基； R23代表氫、低級烷基、羥基羰基_低級烷基、卜甘油 基或2-甘油基； 表整數0或1 ; 及其結構異構物、光學純對映體、對映體之混合物如 消旋體、非立體異構物、非立體異構物之混合物、非立 97374-980720.doc -3- 1323659 體異構消旋體、非立體異構消旋體之混合物及内旋形 式，以及醫藥可接受性鹽； 及其中”低級烷基"、”低級烷氧基”、”單-或二-低級烷 基胺基"、"低級烯基"及"環烷基"用語具有以下意義： ’’低級烷基"單獨或與其他基團倂用意指具有一至七個 碳原子之飽和、直鏈或支鏈基； "低級烷氧基"意指R-O基，其中R為低級烷基； '’單-或二-低級烷基胺基”意指R'-NH-或R'-NR"-基，其 中R'及R"各獨立為低級烧基； ”低級烯基"單獨或與其他基倂用意指包括烯烴鍵及三 至七個碳原子之直鏈或支鏈基；及 "環烷基"單獨或倂用意指具有3至7個碳原子之飽和環 狀烴環系統。 5. 如請求項4之p塞唾院_4_酮衍生物，其中該式（π)之》塞。坐 烧-4-酮衍生物為（z，z)-異構物。 6. 如凊求項4及5任一項之p塞唾烧·4-§同衍生物，其中r14代 表未經取代、或單-或二取代之苯基。 7. 如凊求項4及5任一項之Ρ塞唾炫_4-酮衍生物，其中r 14代 表未經取代、或以曱基或_素單-或二取代之苯基。 8. 如明求項4及5任一項之魂°坐烧-4-綱衍生物，其中r15代 表低級烧基。 9. 如請求項4及5任一項之嘧唑烷_4__衍生物，其中R〗6代 表鹵素或曱基。 10. 如請求項4及5任一項之噻唑烷_4_酮衍生物，其中m代表 97374-980720.doc -4- 整數Ο，且R17、、R丨9及R2G代表氫。 ，其中m代表 且r2G代表羥 11 ·如请求項4及5任一項之p塞唾烧-4- 衍生物 整數1，R17、R18、R19、R2〗及rU代表氯， 基。 12.如明求項4及5任一項之噻唑烷-4- _衍生物，其中R23代 表氫。 13. 如請求項4及5任一項之嘧唑烷-4-酿I衍生物，其中m代表 整數〇，且R]7、R18、R19 ' R2。及R23代表氫。 14. 如請求項4及5任一項之嘧唑烷_4_鲷衍生物，其中爪代表 整數i ’ R"、R2i、R22及R23代表氫、，且r2。代 表經基。 15.如請求項4或5任一項之噻唑烷_4·_衍生物，其中rM代 表未經取代、或以曱基或齒素單-或二_取代之苯基，且 R15代表低級炫•基® 1 6.如印求項4及5任一項之p塞唑烷_4_酮衍生物，其中r1 4代 表未經取代、或以甲基或鹵素單-或二_取代之苯基，m 代表整數0 ’且R17、R18、R19' r2〇及r23代表氫。 1 7.如印求項4及5任一項之嘧唑烷_4__衍生物，其中r1 *代 表未經取代、或以甲基或齒素單_或二_取代之苯基，m 代表整數1，R17、R18 R2()代表經基。 ' R21 ' R22及R23代表氫 R1 且 W·如請求項4及5任一項之噻唑烷酮衍生物，其中代 表未經取代、或以甲基或自素單_或二取代之笨基，r15 代表低級烧基、R16代表甲基或齒素，_表整數且 97374.98G720.d〇< -5- 1323659 R17、R18、R19、R2。及 R23代表氫。 19. 如請求項4及5任一項之，塞唑烷_4_酮衍生物，其中rM代 表未經取代、或以甲基或函素單_或二·取代之苯基，r1S 代表低級烷基，R16代表甲基或函素，m代表整數i，且 R17 ' R18 ' R19 ^ R21 >R22% Βΐ?23νΐΐΦ /- 〇(\ Κ Κ 及尺代表氫，且R2G代表羥 基。 20. 如請求項4及5任一項之喳唑烷_4_酮衍生物，其係選自由 以下組成之群組： 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]異丙基亞胺 基）-3 -苯基-P墓唾烧-4 -酮， {2-[4-(2-([2]-異丙基亞胺基）_4-氧代_3_苯基_嘧唑烷_5_ [Z]-亞基曱基）-苯氧基]-乙氧基乙酸， 5-{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧基]_苯并[2；]亞基卜2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-3-苯基-噻唑烷_4-_， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[2：]亞基]_2_([2]-異丙 基亞胺基）-3-苯基-噻唑烷-4-酮， 5-[3 -氟-4-(2-經基-乙氧基）-苯并[z]亞基]_2·([ζ]_異丙 基亞胺基）-3 -苯基-ρ塞嗤院-4 -酬， 5-[4-(2-經基-乙氧基）-3 -曱基-苯并[ζ]亞基]_2-([ζ] -異 丙基亞胺基）-3-苯基-ρ塞唑烷-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3 -曱氧基-笨并[z]亞基]_2-([Z]-異丙基亞胺基）-3 -苯基-塞。坐烧-4 -嗣， 5-[4-(3-羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]·2-([Ζ]_異丙基亞胺 基）-3 -苯基- ρ塞°圭烧-4 -酮， 97374-980720.doc -6- 5-[4-(2,3-二羥基·丙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]·異丙基 亞胺基）-3-苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[2]亞基]-2-([2]-異丙基亞胺基）-3-苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(2_經基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺 基）-3-鄰-甲苯基塞唑烷-4-酮， 5-{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧基]-苯并[z]亞基}-2-([Z]-異丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-P塞嗤烧_4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[2]亞基]-2-([2]-異丙 基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-噻唑烷-4-酮， 5-[4-(2-經基-乙氧基）-3 -甲氧基-苯并[z]亞基]_2-([Z]-異丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-嘧唑烷·4-酿）， 5-[4-(3-經基-丙氧基）-苯并[乙]亞基]_2-([：2]-異丙基亞胺 基）-3-鄰-甲苯基-ρ塞唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2,3-二經基-丙氧基）-苯并[z]亞基]_2_([z]_ 異丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-嘧唑烷_4-_， 5-[4-(2·羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]·2_([ζ]_異丙基亞胺 基）-3-間-曱苯基嘍唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基_乙氧基）-苯并[引亞基]_2_([2]_異丙 基亞胺基）-3-間-曱苯基-P塞唑烷-4-_， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[2]亞基]_2_([2]_ 異丙基亞胺基）-3-間-曱苯基-P塞唾院， 5-[4-(2-羥基-乙氡基）-苯并[Z]亞基卜2_([z]_異丙基亞胺 基）-3-對-曱苯基嘧唑烷-4-酮， 97374-980720.doc 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）·苯并[z]亞基異丙 基亞胺基）-3-對-曱苯基塞吐烧-4-酮， 5-[3 -氯-4-(2,3 -二經基-丙氧基）_苯并[z]亞基]_2_([z]_ 異丙基亞胺基）-3-對-曱苯基-p塞u坐烧_4_酮， 3-(2,3-二曱基-苯基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）-苯并[z]亞 基]-2-([Z] -異丙基亞胺基）-p塞唾院-4-嗣， 5-{4-[2·(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氧基；]·苯并[Z]亞基}_3_ (2,3 - 一曱基_本基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-p塞〇坐烧-4-嗣， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-3-(2,3-二曱 基-苯基）-2-([Z]·異丙基亞胺基）-p塞唑烷-4-酮， 3-(2,3-二甲基-苯基）-5-[3-氟-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并 [Z]亞基]-2-([Z] -異丙基亞胺基）-n塞。坐炫^4 -綱， 3-(2,3-二曱基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-曱基-苯 并[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 3-(2,3-二曱基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲氧基_ 苯并[Z]亞基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）·噻唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2,3-二 甲基苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 3-(2,4-二曱基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞 基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）·嘧唑烷-4-酮’ 3-(2,6-二甲基-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞 基]-2-([Z]-異丙基亞胺基）-噻唑烷-4-酮’ 3-(2-氣-苯基）-5-[4-(2-羥基-乙氡基）_苯并[Z]亞基]-2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 97374-980720.doc -8 - 1323659 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-3-(2-氯-苯 基）·2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-〇塞唑烧-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[ζ]亞基]_3_(2_氣-苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）-P塞唾烧_4-_， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）苯并[Z]亞基]_2·([ζ]_異丙基亞胺 基）-3-(2 -曱氧基-苯基）-υ塞β坐烧-4-酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]_2-([ζ]-異丙 基亞胺基）-3-(2-曱氧基-苯基）-υ塞嗤院_4-_， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]_2_([ζ]·異丙基亞胺 基）-3-(4-曱氧基-苯基）-u塞峻院_4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]_2_([z]·異丙 基亞胺基）-3-(4-曱氧基-苯基）-n塞唾炫鲷， 3-烯丙基-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[z]亞基]·2_([ζ]_ 異丙基亞胺基）-〇塞唑烧-4-酮， 3-烯丙基-5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[ζ]亞基]_2_ ([Ζ]-異丙基亞胺基）-ρ塞。坐统-4-酮， 3-烯丙基-5-[3 -氣-4-(2,3-二羥基·丙氧基）_苯并[ζ]亞 _ 基]-2-([Ζ]-異丙基亞胺基）-ρ塞唾院_4_酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]_3_苯基異 丙基亞胺基）-»塞唑烷-4-酮， 觚 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[ζ]亞基卜3_苯基-2_ ([Ζ]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-_， * 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-苯并[ζ]亞基]_3苯基·2· ([Ζ]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 97374-980720.doc -9- C S3 1323659 5-[3 -氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[z]亞基]_3苯基_ 2-([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 5-[4·(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺 基）·3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(3-羥基-丙氧基）-苯并[Ζ]亞基]_2-([Ζ] -丙基亞胺 基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[ζ]亞基]_2-([z]_丙基 亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基_苯并[2]亞基]_2-([2]-丙 基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘧唑烷-4-酮， 5-[3 -氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-笨并[z]亞基]_2_([z]_ 丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-ρ塞《•坐燒-4-酮， (R)-5-[3 -氯-4-(2,3 -二羥基-丙氧基）_苯并[z]亞基]·2· ([Ζ]-丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-u塞唑烷_4·酮， ⑻-5-[3 -氣-4-(2,3 -二羥基-丙氧基）_苯并[z]亞基]_2_ ([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-嘍唑烷-4-酮， 3-(2,3-二曱基-苯基）--5-[4-(2-羥基-乙氧基）_笨并[ζ]亞 基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-P墓吐烧-4-酮， 5-{4-[2-(2,3-二羥基-丙氧基）-乙氡基]-苯并[ζ]亞基}-3-(2,3 - 一曱基-本基）-2-([Z] -丙基亞胺基）-p塞〇坐烧-4-嗣， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]-3-(2,3-二甲 基-苯基）-2-([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 3_(2,3->一曱基-本基）-5·[4-(2-輕基-乙氧基）-3 -甲基-苯 并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 97374-980720.doc -10- Γ3) 1323659 3-(2，3 - 一甲基-苯基）-5-[4-(2-起基-乙氧基）-3 -曱氧基_ 苯并[Z]亞基]-2-([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]·3·(2,3_:甲 基-苯基）-2-([Ζ]-丙基亞胺基）-t»塞。坐院-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基 _丙氧基）-苯并[Ζ]亞基；|_3_(2,3·二 曱基-苯基）-2-([Ζ]-丙基亞胺基）-。塞唑烧-4-酮， 2-([Ζ]-第三丁基亞胺基）_5-[3_氯-4-(2-羥基-乙氧基）_苯 并[Z]亞基]-3-苯基-ο塞嗤烧-4-酮， 2-(二甲基-聯胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）·笨并[z]亞 鲁 基]-3 -苯基-p塞。坐院-4-酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-2-(二甲基-聯 胺基）-3 -苯基-p墓嗤炫-4-酮， 2_([Z]_乙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）·苯并[z]亞 基]-3-苯基塞η坐烧_4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]-2-([Ζ]-乙基 亞胺基）-3-苯基-遠唾烧-4-銅， 2- ([Z] -乙基亞胺基）-5-[4_(2·經基-乙氧基）_笨并[ζ]亞 基]-3-鄰-甲苯基-p塞嗤烧-4-_， 5-[3-氣-4-(2-羥基·乙氧基）-苯并[Z]亞基]_2-([z]-乙基 亞胺基）-3 -鄰-曱苯基-P基β坐烧-4-酮， （ 3- (2，3-一曱基-苯基）-2-([Z]-乙基亞胺基）-5-[4-(2-經基_ 4 乙氧基）·苯并[Z]亞基]-噻唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2-羥基·乙氧基）-笨并[Z]亞基]-3-(2,3-二甲 基-苯基）-2-([Z]-乙基亞胺基）-遠》坐烧_4-酿|， 97374-980720.doc -11 - 1323659 2-([Z]-丁基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-笨并[z]亞 基]-3-苯基塞唾烧_4-_， 2_([Z]-丁基亞胺基）-5-[3-亂-4-(2-經基-乙氧基）_笨并 [Z]亞基]-3-苯基-p墓嗓烧-4-酮， 2-([Z]-丁基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[z]亞 基]-3-鄰-曱苯基-嘍唑烷-4-酮， 2_([Z]-丁基亞胺基）-5-[3-氣-4-(2-經基-乙氧基）_苯并 [Z]亞基]-3-鄰-甲苯基-p塞唑烷-4-酮， 2·([Ζ]-丁基亞胺基）-3-(2,3-二曱基-苯基）_5-[4-(2-經基_ 乙氧基）-苯并[Z]亞基]-嘧唑烷-4-酮， 2-([Z]-丁基亞胺基）-5-[3-氣-4-(2-羥基·乙氧基）·苯并 [2]亞基]-3-(2,3-二曱基-苯基）-〇墓<1坐跪-4-酿1， 2-([Z]-第二丁基亞胺基）-5-[3 -氣-4-(2-經基-乙氧基）_苯 弁[Z]亞基]-3 -苯基-p塞α坐烧-4 -嗣， 2- ([Z]-環丙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）_苯并[z]亞 基]-3-苯基墓唑烧-4-酮， 3- 環己基-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[2]亞基]_2_([2]_ 異丙基亞胺基）-«»塞。坐烧-4 -酮， 5-[3-氯-4·(2-羥基-乙氧基）·苯并[z]亞基]_3_環己基_2_ ([Z]-異丙基亞胺基）-P塞唆烧-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]_3_異丙基_2_([z]_ 異丙基亞胺基塞嗤烧-4-鋼， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[z]亞基]_3異丙基 ([Z]-異丙基亞胺基）-n塞β坐燒_4__， 97374-980720.doc -12- 1323659 5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）-苯并[Z]亞基]-3_異丙 基-2-([Z]-異丙基亞胺基）-u塞β坐烧-4-酮， 2-([Ζ]-烯丙基亞胺基）-5-[4-(2-經基-乙氧基）-苯并[ζ]亞 基]-3-苯基-P塞哇烧-4-酮， 2-([Z]-烯丙基亞胺基）-5·[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并 [Z]亞基]-3-苯基-ν»塞β坐烧_4_銅， 3-.烯丙基-2·([Ζ]-烯丙基亞胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）_ 苯并[Ζ]亞基]-魂嗤烧-4-酮，
    3-烯丙基-2-([Ζ]-烯丙基亞胺基）-5-[3-氣-4-(2-羥基-乙 氧基）-苯并[Z]亞基]-違"坐院-4-酮， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]_2-([Ζ]-曱基 亞胺基）-3-苯基-嘧唑烧-4-酮，及 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]_3-(2,3-二甲 基-本基）-2-([Z]-甲基亞胺基）-遠α坐烧_4_酮。
    21.如請求項4及5任一項之噻唑烷_4-同衍生物，其係選自由 以下組成之群組： 5-[4-(2-羥基-乙氧基）_苯并[ζ]亞基]_2_([ζ]_異丙基亞胺 基）-3-苯基塞唾烧·4·酮， 5_[3-氣·4-(2-羥基-乙氧基）苯并[ζ]亞基]異丙 基亞胺基）-3-苯基塞唾烧-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基苯并[ζ]亞基] 異丙基亞胺基）-3-鄰·甲笨基-嘍唑烷·4·酮， 5-[3 -氣-4-(2-羥基-乙氧基）_笨并[ζ]亞基]_3_(2,3_二甲 基-苯基）-2-([Ζ]-異丙基亞胺基）_違D坐烧·4_酮， 97374-980720.doc -13- 1323659 5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_笨并[z]亞基]_3_(2,3_二 曱基-苯基）-2-([Z]-異丙基亞胺基）_p塞嗤烧_4_g同， 5-[3-氯_4_(2-羥基-乙氧基）_苯并亞基]_3_苯基_2_ ([Z]-丙基亞胺基）-嘧唑烷-4-酮， 5-[4-(2-羥基-乙氧基）-3-甲基-苯并亞基]_3_苯基_2_ ([Z]-丙基亞胺基）-p塞《坐烧-4-酮，
    5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_苯并闷亞基]_3_苯基-2-([Z]-丙基亞胺基）-p塞唑烷-4-酮， 5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_笨并[z]亞基卜2_([z]- 丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基-P塞t»坐烧_4_綱， (R) -5-[3-氯-4-(2,3-二羥基-丙氧基苯并[z]亞基]_2_ ([Z]-丙基亞胺基）-3-鄰-曱苯基-嘍唑烷_4_酮， (S) _5-[3-氯-4·(2,3-二羥基-丙氧基;)_苯并[z]亞基]-2-([Ζ] -丙基亞胺基）-3-鄰-甲苯基塞σ坐烧_4_酮，
    5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[ζ]亞基]-3-(2,3-二曱 基·苯基）-2-([Z]-丙基亞胺基）-P塞嗤院-4-酮， 5-[3-氣-4-(2,3-二羥基-丙氧基）_笨并[Z]亞基]-3-(2,3-二 甲基-苯基）·2-([Ζ] -丙基亞胺基）-«>塞β坐烧-4-酮， 2-(二曱基·聯胺基）-5-[4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞 基]-3 -笨基- ο塞。坐烧-4- _， 5-[3-氣-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Ζ]亞基]-2-([Ζ]-乙基 亞胺基）-3 -苯基-p塞唾炫-4-_， 5-[3-氯-4-(2-羥基-乙氧基）-苯并[Z]亞基]-3_(2,3-二甲 基-苯基）-2-([Z]-乙基亞胺基）-嘍唑烷-4-酮，及 97374-980720.doc -14- (3) 1323659 5·[3·氣-4-(2_羥基-乙氧基）_苯并[z]亞基卜3·異丙基_2_ ([Ζ]-異丙基亞胺基塞唑院_4•酮。 22. 如凊求項4之嘧唑烷-4-酮衍生物，其係（R)-5-[3-氣-4- (2,3_二羥基_丙氧基）_苯并[z]亞基]_2_([z]丙基亞胺基）_ 3-鄰-曱笨基-嘧唑烷_4_酮。 23. 如明求項4及5中任一項之p塞唑烷_4_酮衍生物，其係用作 醫藥。 〃 24‘ 一種如請求項4之一或多種通式（π)化合物用於製備供預 防或治療因活化之免疫系統造成之疾病之醫藥之用途。馨 Μ. 一種醫藥组合物’其包含至少一種如請求項斗中之一般 式（II)之化合物及惰性載劑物質。
    97374-980720.doc 15- t S3
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