ES2352555T3 - Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores. - Google Patents

Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores. Download PDF

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Claus Mueller
Oliver Nayler
Michael Scherz
Christoph Binkert
Boris Mathys
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Abstract

Composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I) **(Ver fórmula)** en la cualR1 representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo independientemente mono-, di- o tri-sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o -CF3; R2 representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; mono- o di-alquilamino inferior; R3 representa -O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13; R4 representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno; R5 y R6 representa cada uno independientemente alquilo inferior; R7 representa hidrógeno, alquilo inferior o hidroximetilo; R8, R9, R11 y R12 representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo; R10 representa hidrógeno o alquilo inferior; y en caso que n represente el número entero 1, R10 representa además alcoxi inferior, hidroxi, -NH2, -NHR5 o -NR5R6; R13 representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo; n representa el número entero 0 o 1; e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diaesteroméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables, complejos con solventes y formas morfológicas, y material vehículo inerte; y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados: "alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono; "alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior; "mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y "alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono.

Description

Derivados de 5-(benc-(z)-iliden)tiazolidin-4-ona como agentes inmunosupresores.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de tiazolidin-4-ona de la Fórmula General (I) y a su uso como componentes activos en la preparación de composiciones farmacéuticas. La invención se refiere asimismo a aspectos relacionados que incluyen procesos para la preparación de los compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula General (I) y su uso como agentes inmunosupresores, ya sea solos o combinados con otros tratamientos inmunosupresores.
Antecedentes de la invención
El sistema inmunológico trata de combatir un órgano trasplantado del mismo modo que combate una infección o un cáncer. Sin medicación inmunosupresora para inhibir la acción del sistema inmune, un órgano trasplantado es rechazado rápidamente y detiene su funcionamiento. Los receptores de trasplantes de órganos pueden sufrir algún rechazo de órganos aún cuando se les administre medicamentos inmunosupresores. El rechazo ocurre con mayor frecuencia en las primeras semanas luego del trasplante, pero también pueden presentarse episodios de rechazo meses o años después del trasplante. Comúnmente se usan combinaciones de hasta tres o cuatro medicamentos para brindar un máximo de protección contra el rechazo minimizando a la vez efectos colaterales. Los medicamentos estándar corrientes empleados para tratar el rechazo de los órganos trasplantados interfieren con vías intracelulares discretas en la activación de glóbulos blancos del tipo T o B. Son ejemplos de tales medicamentos la ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus o FK506, que interfieren con la liberación o la señalización de citoquinas; azatiopirena o leflunomida, que inhiben la síntesis de nucleótidos; o la 15-desoxispergualina, un inhibidor de la diferenciación de los leucocitos. Los efectos beneficiosos de tales terapias están relacionados con sus amplios efectos inmunosupresores; de todos modos, la inmunosupresión generalizada que producen estos medicamentos también disminuyen las defensas del sistema inmunológico contra las infecciones y los tumores malignos. Por lo demás, los fármacos inmunosupresores estándar frecuentemente son administrados en altas dosis y pueden por sí mismos causar o acelerar daños orgánicos, tanto en el propio órgano trasplantado, como en otros órganos blancos del receptor trasplantado.
Descripción de la invención
La presente invención brinda compuestos con un potente efecto inmunosupresor de larga duración que se logra al reducir la cantidad de linfocitos T y B que circulan y se infiltran, sin afectar su maduración, memoria o expansión. En consecuencia, los compuestos de la presente invención pueden utilizarse solos o combinados con drogas estándar inhibidoras de la activación de las células T, para ofrecer una nueva terapia inmunosupresiva con una propensión reducida a las infecciones o tumores malignos en comparación con la terapia inmunosupresora estándar. Además, los compuestos de la presente invención pueden usarse combinados con dosis reducidas de terapias inmunosupresoras tradicionales, para brindar por una parte, una efectiva actividad inmunosupresora, reduciendo por la otra el daño orgánico final asociado con dosis más elevadas de fármacos inmunosupresores estándar. Tonghui Ma et al., J. Biol. Chem., 277(40), 37235-41 (2002) da a conocer en la figura 3 B el compuesto CFTR_{act}-04 (es decir, 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmetilen-3-etil-2-etilimino-tiazolidin-4-ona) que se describe por ser útil como compuesto principal en el desarrollo de fármacos para tratar la fibrosis quística. El documento EP-A-1 219 612 A1 da a conocer 2-imino-1,3-tiacinas y 2-imino-1,3-tiazolidinas como agentes inmunosupresores entre otros. Sin embargo, los compuestos dados a conocer en el documento EP-A-1 219 612 A1 difieren en estructura de los compuestos de la presente invención. Carter Percy H. et. al., PNAS, 98(21), 11879-11884 (2001) dan a conocer tiazolidin-4-onas que son inhibidores de TNF-\alpha útiles para el tratamiento de enfermedades autoinmunes humanas. El documento WO 2004/007491 A1 da a conocer derivados de benceno condensado con azolidinona-vinilo que se describe por útil, entre otros, para tratar trastornos autoinmunes.
Ensayo Biológico
La actividad inmunosupresora de los compuestos de la invención puede demostrarse midiendo la cantidad de linfocitos circulantes en la sangre completa de ratas, de la siguiente manera:
Se alojan ratas macho Wistar normotensas en condiciones climáticas controladas con un ciclo de 12 horas de claridad/oscuridad, teniendo libre acceso a alimento normal para ratas y agua para beber. Se recolecta sangre (0,5 ml) mediante un muestreo retro-orbital previo a la administración del fármaco y 3 y 6 h después de ello. Se efectúa el recuento de las células sanguíneas en sangre completa utilizando un citómetro Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro. Se realizan análisis estadísticos de los recuentos de linfocitos mediante el análisis de varianza (ANOVA) utilizando Statistica (StatSoft) y el procedimiento Student-Newman-Keuls para comparaciones múltiples.
Así, los compuestos de la invención reducen la cantidad de linfocitos circulantes en la sangre completa en comparación con los valores previos a la administración del fármaco.
En la Tabla 1 se muestra el efecto en el recuento de linfocitos 6 horas después de la administración oral de 10 mg/kg de un compuesto de la presente invención a ratas Wistar macho normotensas en comparación con un grupo de animales tratados solamente con el vehículo.
TABLA 1
1
En los siguientes párrafos se brindan definiciones de los diferentes radicales químicos que conforman los compuestos según la invención y se pretende aplicarlos de modo uniforme a lo largo de la memoria descriptiva y las reivindicaciones, salvo que una definición más amplia sea expresamente indicada de otro modo.
El término alquilo inferior, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono, preferentemente uno a cuatro átomos de carbono. Son ejemplos de grupos alquilo inferior metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, ter-butilo, n-pentilo, n-hexilo o n-heptilo.
El término alcoxi inferior significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior. Son ejemplos preferidos de grupos alcoxi inferior metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, isobutoxi, sec-butoxi o ter-butoxi.
El término mono- o di-alquilamino inferior significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior. Son ejemplos preferidos de grupos mono- o di-alquilamino inferior metilamino, etilamino, N,N-dimetilamino, o N-metil-N-etil-amino.
El término alquenilo inferior, solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono, preferentemente tres a cinco átomos de carbono. Son ejemplos de alquenilo inferior alilo, (E)-but-2-enilo, (Z)-but-2-enilo, o but-3-enilo.
El término halógeno significa fluoro, cloro, bromo o yodo.
El término cicloalquilo solo o en combinación, significa un sistema de anillo de hidrocarburo cíclico saturado con 3 a 7 átomos de carbono, preferentemente tres a seis átomos de carbono. Son ejemplos de cicloalquilo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo.
La expresión sales aceptables para uso farmacéutico incluye sales con ácidos inorgánicos o ácidos orgánicos tal como ácido clorhídrico o ácido bromhídrico, ácido sulfurico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido benzoico, ácido metansulfonico, y similares que no son tóxicos para organismos vivos. En caso de que el compuesto de Fórmula General (I) o Fórmula General (II) sea de naturaleza ácida, la expresión incluye sales con una base inorgánica tal como una base alcalina o alcalino-térrea, p. ej. hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de calcio, o con una base orgánica, tal como benzatina, colina, meglumina, y similares que tampoco son tóxicas para los organismos vivos (S.M. Berge, L. D. Bighley y D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201-217).
Los compuestos de Fórmula General (I) y Fórmula General (II) pueden incluir uno o más átomos de carbono asimétricos y pueden prepararse en forma de enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros, tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diastereoméricos, mezclas de racematos diastereómericos y mesoformas. La presente invención incluye todas estas formas.
Un primer aspecto de la invención consiste en una nueva composición farmacéutica que comprende al menos un derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I):
2
en la cual
R^{1} representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo independientemente mono-, di- o trisustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, o -CF_{3};
R^{2} representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; o mono- o di-alquilamino inferior;
R^{3} representa -O-CR^{7}R^{8}-CR^{9}R^{10}-(CR^{11}R^{12})_{n}-O-R^{13};
R^{4} representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno;
R^{5} y R^{6} representa cada uno independientemente alquilo inferior;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior o hidroximetilo;
R^{8}, R^{9}, R^{11} y R^{12} representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R^{10} representa hidrógeno o alquilo inferior; y en caso que n represente el número entero 1, R^{10} representa además alcoxi inferior, hidroxi, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6};
R^{13} representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo o 2-glicerilo;
n representa el número entero 0 o 1;
e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diaesteroméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables, complejos con solventes y formas morfológicas, y material vehículo inerte.
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Los compuestos de Fórmula General (I) y sus sales aceptables para uso farmacéutico pueden usarse como medicamentos, p. ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para administración entérica, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía oral, p. ej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones, en forma rectal, por ej. en forma de supositorios, en forma parenteral, p. ej. en forma de soluciones inyectables o soluciones de infusión, o en forma tópica, p. ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
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La producción de las preparaciones farmacéuticas puede realizarse de un modo que resulte familiar a cualquier persona especializada en la técnica (véase, por ejemplo Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation y Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science) al llevar los compuestos descriptos de Fórmula General (I) y sus sales aceptables para uso farmacéutico, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, en una forma de administración galénica junto con materiales vehículo adecuados, no tóxicos, inertes, terapéuticamente compatibles, sólidos o líquidos, y si se desea, con adyuvantes farmacéuticos usuales.
Los materiales vehículo inertes adecuados no sólo son materiales vehículo inorgánicos, sino también materiales vehículo orgánicos. Así, por ejemplo, puede usarse lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales como materiales vehículo para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas y cápsulas de gelatina dura. Son materiales vehículo adecuados para cápsulas de gelatina blanda, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas y polioles semisólidos o líquidos (dependiendo de la naturaleza del componente activo, de todos modos no se requieren vehículos en el caso de cápsulas de gelatina blanda). Son materiales vehículo adecuados para la producción de soluciones y jarabes, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido y similares. Los materiales vehículo aceptables para soluciones inyectables son, por ejemplo, agua, alcoholes, polioles, glicerol y aceites vegetales. Son materiales vehículo adecuados para supositorios, por ejemplo, aceites naturales y endurecidos, ceras, grasas, polioles semilíquidos o líquidos. Los materiales vehículo adecuados para preparaciones tópicas son glicéridos, glicéridos semisintéticos y sintéticos, aceites hidrogenados, ceras líquidas, parafinas líquidas, alcoholes grasos líquidos, esteroles, polietilenglicoles y derivados de celulosa.
Se incluyen como adyuvantes farmacéuticos estabilizantes, conservantes, agentes humectantes y emulsionantes, agentes que aumentan la consistencia, agentes que incrementan el sabor, sales para variar la presión osmótica, sustancias tampón, solubilizantes, colorantes y agentes de enmascaramiento, así como antioxidantes usuales.
La posología de los compuestos de Fórmula General (I) puede variar en un amplio rango dependiendo de la enfermedad a ser controlada, la edad, el estado individual del paciente y la forma de administración y deberá, por supuesto, ser adecuada a las necesidades individuales en cada caso particular. Para pacientes adultos, se estima una dosis diaria de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, especialmente alrededor de 1 mg a alrededor de 500 mg, para el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmunológico activado para pacientes adultos. Dependiendo de la dosis, puede ser conveniente administrar la dosis diaria en varias dosis individuales.
Las preparaciones farmacéuticas convenientemente contienen alrededor de 0,5 a 500 mg, preferentemente de 1 a 250 mg de un compuesto de Fórmula General (I).
En una forma de realización preferida conforme la invención, la composición farmacéutica previamente mencionada comprende los (Z,Z)-isómeros de los derivados de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I).
La composición farmacéutica previamente mencionada es útil para la prevención y el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmunológico activado.
Tales enfermedades o trastornos son seleccionados del grupo formado por rechazos de órganos o tejido trasplantado; enfermedades injerto versus huésped producidas por trasplantes; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoidea; lupus eritematoso sistémico; tiroiditis de Hashimoto; tiroiditis linfocítica; esclerosis múltiple; miastenia grave; diabetes tipo I; uveítis; uveítis posterior; uveítis asociada a la enfermedad de Behcet; síndrome de uveomeningitis; encefalomielitis alérgica; vasculopatía crónica de aloinjerto; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; enfermedades de la piel inflamatorias e hiperproliferativas; psoriasis; dermatitis atópica; osteomielitis; dermatitis por contacto; dermatitis eczematosa; dermatitis seborreica; liquen plano; pénfigo; penfigoide bulloso; epidermólisis bullosa; urticaria; angioedema; vasculitis; eritema; eosinofilia cutánea; acné; alopecia areata; queratoconjuntivitis; conjuntivitis vernal; queratitis; queratitis herpética; distrofia epitelial de la córnea; leucoma corneal; pénfigo ocular; úlcera de Mooren; queratitis ulcerativa; escleritis; oftalmopatía de Graves; síndrome de Vogt-Koyanagi-Harada; sarcoidosis; alergias contra el polen; enfermedad obstructiva reversible de las vías respiratorias; asma bronquial; asma alérgico; asma intrínseco; asma extrínseco; asma causado por polvo; asma crónico o inveterado; asma tardío e hiperrespuesta de las vías respiratorias; bronquitis; úlceras gástricas; enfermedades del intestino isquémico; enfermedades inflamatorias del intestino; enterocolitis necrotizante; lesiones intestinales asociadas con quemaduras por calor; enfermedades celíacas; proctitis; gastroenteritis eosinofílica; mastocitosis; enfermedad de Crohn; colitis ulcerativa; daño vascular causado por enfermedades isquémicas y trombosis; ateroesclerosis; corazón graso, miocarditis; infarto del miocardio; arteriosclerosis; síndrome de aortitis; caquexia debido a enfermedades virales; trombosis vascular; migraña; rinitis; eczema; nefritis intersticial; nefropatía inducida por IgA; síndrome de Goodpasture; síndrome hemolítico-urémico; nefropatía diabética; glomeruloesclerosis; glomerulonefritis; miositis múltiple; síndrome de Guillain-Barre; enfermedad de Meniere; polineuritis; neuritis múltiple; mononeuritis; radiculopatía; hipertiroidismo, enfermedad de Basedow; tirotoxicosis; aplasia pura de glóbulos rojos; anemia aplásica; anemia hipoplásica; púrpura trombocitopénica idiopática; anemia hemolítica autoinmune; agranulocitosis; anemia perniciosa; anemia megaloblástica; aneritroplasia; osteoporosis; sarcoidosis; pulmón fibroide; neumonía idiopática intersticial; dermatomiositis; leucodermia vulgar; ictiosis vulgar; sensibilidad fotoalérgica; linfoma cutáneo de células T; poliartritis nodosa; corea de Huntington; corea de Sydenham; miocardosis; escleroderma; granuloma de Wegener, síndrome de Sjogren, adiposis; fascitis eosinofílica; lesiones gingivales, de periodontio, hueso alveolar, sustancia ósea dental; alopecia típica masculina o alopecia senil; distrofia muscular; pioderma; síndrome de Sezary; insuficiencia crónica adrenal; enfermedad de Addison; lesión de reperfusión isquémica de órganos que se produce debido a la conservación; shock endotóxico; colitis seudomembranosa; colitis causada por medicamentos o radiación; insuficiencia renal grave isquémica; insuficiencia renal crónica; cáncer de pulmón; tumores malignos de origen linfoide; leucemias linfocíticas crónicas o graves; linfoma; psoriasis; enfisema pulmonar; cataratas; siderosis; retinitis pigmentosa; degeneración macular senil; cicatrizacion vítrea; quemadura alcalina de la córnea; eritema dermatitis; dermatitis bullosa; dermatitis de cemento; gingivitis; periodontitis; sepsis; pancreatitis; carcinogénesis; metástasis de carcinoma; hipobaropatía; hepatitis autoinmune; cirrosis biliar primaria; colangitis esclerosante; resección parcial de hígado; necrosis hepática grave; cirrosis; cirrosis alcohólica; disfunción hepática; disfunción hepática fulminante; disfunción hepática de comienzo tardío; disfunción hepática "grave a crónica".
Las enfermedades de preferencia particular comprenden el grupo formado por rechazo de órganos o tejido trasplantado, enfermedades injerto versus huésped producidas por trasplantes; síndromes autoinmunes incluyendo artritis reumatoidea, esclerosis múltiple, miastenia grave, alergias por polen; diabetes tipo I; prevención de psoriasis, enfermedad de Crohn; enfermedades autoinmunes post-infecciosas incluyendo fiebre reumática y glomerulonefritis post-infecciosa; y metástasis de carcinoma.
Además, los compuestos de Fórmula General (I) también son útiles en combinación con uno o varios agentes inmunosupresores, para el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado y seleccionados de la lista antes mencionada. De acuerdo con una forma de realización preferida de la invención, dicho agente inmunosupresor se selecciona del grupo que comprende o consiste en ciclosporina, daclizumab, basiliximab, everolimus, tacrolimus (FK506), azatiopirena, leflunomida, 15-desoxispergualina u otros fármacos inmunosupresores.
Una cantidad adecuada del compuesto de Fórmula General (I) en la composición farmacéutica se ubica entre 0,5 mg y 1000 mg por día. En una forma de realización preferida de la invención, dicha dosis está comprendida entre 1 mg y 500 mg por día y con mayor particularidad entre 5 mg y 200 mg por día.
Un aspecto adicional de la invención son nuevos derivados de tiazolidin-4-ona de la siguiente Fórmula General (II):
3
en la cual:
R^{14} representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo mono-, di- o tri-sustituido de manera independiente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, o -CF_{3};
R^{15} representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; o mono- o di-alquilamino inferior;
R^{16} representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno;
R^{17} representa hidrógeno, alquilo inferior, o hidroximetilo;
R^{18}, R^{19}, R^{21} y R^{22} cada uno representa de manera independiente hidrógeno o metilo;
R^{20} representa hidrógeno o alquilo inferior; y en el caso que m represente el número entero 1, R^{20} representa, además, alcoxi inferior, hidroxi, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6};
R^{23} representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo o 2-glicerilo;
m representa el número entero 0 o 1;
e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diasterómeros, mezclas de diasterómeros, racematos diasteroméricos, mezclas de racematos diasteroméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables.
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Los derivados de tiazolidin-4-ona preferidos de acuerdo con la Fórmula General (II) son isómeros (Z,Z) de Fórmula General (II).
En una realización preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido.
En otra realización preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno.
En una realización preferida adicional, R^{15} representa alquilo inferior.
En otra realización preferida, R^{16} representa halógeno o metilo.
En otra realización preferida, m representa el número entero 0; y R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan hidrógeno.
Incluso en otra realización preferida, m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21} y R^{22} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
En una realización particularmente preferida, R^{23} representa hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, m representa el número entero 0; R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} representa hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
En una realización preferida adicional, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, y R^{15} representa alquilo inferior.
En otra adicional realización particularmente preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 0; R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} representan hidrógeno.
En otra adicional realización particularmente preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
En una realización particularmente preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R^{15} representa alquilo inferior; R^{16} representa halógeno o metilo, m representa el número entero 0, y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} representan, cada uno, hidrógeno.
En otra realización particularmente preferida, R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R^{15} representa alquilo inferior; R^{16} representa halógeno o metilo, m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
Derivados de tiazolidin-4-ona específicos de acuerdo con la fórmula (II) son:
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidin-5-[Z]-ilidenmetil)-fenoxi]-etoxi}-acético,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-ona,
rac-5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-
ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-
ona,
2-([Z]-ter-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-(dimetil-hidrazono)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-Etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
3-ciclohexil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-ciclohexil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona y
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.
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Derivados de tiazolidin-4-ona más específicos de acuerdo con la fórmula (II) son:
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-
ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona y
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.
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Los compuestos de Fórmula General (I) y Fórmula General (II) son apropiados para usar como medicamento.
Incluso otro de los objetivos de la presente invención es un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula General (I) o un compuesto de Fórmula General (II) mezclando uno o más componentes activos con excipientes inertes de un modo conocido per se.
Los compuestos de Fórmulas Generales (I) y (II) pueden fabricarse a través de los procedimientos dados a continuación, por los procedimientos dados en los Ejemplos o por procedimientos análogos. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos particulares o los solventes usados, pero dichas condiciones puede determinarlas una persona experta en la técnica mediante procedimientos de optimización de rutina.
Los compuestos de Fórmula General (I) y Fórmula General (II) de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con la secuencia general de reacciones indicada más adelante. Sólo algunas de las posibilidades de síntesis que conducen a los compuestos de Fórmula General (I) y Fórmula General (II) se describen como se resume en el Esquema 1.
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Esquema 1
4 
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De acuerdo con el Esquema 1, los compuestos de Fórmula General (I) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura I con un compuesto de la Estructura II, por ejemplo, en ácido acético a temperaturas elevadas y en presencia de una base tal como acetato de sodio. La reacción puede llevarse a cabo, además, en un solvente no polar tal como tolueno o benceno en presencia de una amina tal como pirrolidina o piperidina.
Del mismo modo, los compuestos de la Fórmula General (II) pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura III con un compuesto de la Estructura IV (Esquema 2).
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Esquema 2
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5 
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Dependiendo de la naturaleza de R^{23},puede resultar beneficioso preparar los compuestos de Fórmula General (II) haciendo reaccionar primero un compuesto de la Estructura III con el compuesto de la Estructura V para formar un compuesto de la Estructura VI (Esquema 3). El compuesto de la Estructura VI se trata luego con un compuesto de la Estructura VII donde X representa un grupo saliente tal como un átomo de cloro, bromo o yodo, o un grupo éster sulfónico en presencia de una base tal como K_{2}CO_{3}, NaH, o trietilamina en un solvente tal como THF, DMF, acetona o DMSO.
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(Esquema pasa a página siguiente)
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Esquema 3
6 
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Como se define en el Esquema 1, los compuestos de la Estructura I pueden prepararse haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura VIII con un compuesto de la Estructura IX para formar el intermediario de la Estructura X que luego se cicla al compuesto de la Estructura I con un éster de ácido bromo- o cloroacético de la Estructura XI. Esta reacción se realiza de manera ideal en un procedimiento en un recipiente y en dos pasos a temperatura ambiente usando un alcohol tal como metanol o etanol como solvente. El segundo paso puede catalizarse mediante el agregado de piridina.
De manera alternativa, los compuestos de la Estructura I pueden prepararse, además, haciendo reaccionar un compuesto de la Estructura XII con un compuesto de la Estructura XIII en presencia de una base tal como NaH en un solvente tal como THF o DMF. Los compuestos de la Estructura XII se preparan por tratamiento de un compuesto de la Estructura XIV con el cloruro del ácido cloroacético o el bromuro del ácido bromoacético en un solvente tal como THF, DMF o DCM en presencia de una base tal como trietilamina, etildiisopropilamina a temperaturas que oscilan entre -60 y +50ºC (Esquema 4).
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Esquema 4
7
La preparación de los compuestos de la Estructura III es análoga a la preparación de los compuestos de la Estructura I.
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Ejemplos
Los siguientes ejemplos ilustran la invención.
Todas las temperaturas se indican en ºC. Los compuestos se caracterizan por ^{1}H-RMN (300MHz) o ^{13}C-RMN (75MHz) (Varian Oxford; los desplazamientos químicos se dan en ppm con relación al solvente usado; multiplicidades: s = singulete, d = duplete, t = triplete; p = pentaplete, hex = sexteto, hept = hepteto, m = multiplete, br = amplio, las constantes de acoplamiento se dan en Hz), por CL-EM (Finnigan Navigator con Bomba Binaria de HP 1100 y DAD, columna: 4,6x50 mm, Zorbax SB-AQ, 5 m, 120A, gradiente: 5-95% de acetonitrilo en agua, 1 min, con 0,04% de ácido trifluoroacético, flujo: 4,5 ml/min), el t_{R} se da en min; por TLC (placas para TLC de Merck, gel de sílice 60 F_{254}); o por punto de fusión. Los compuestos se purifican por HPLC preparativa (columna: Grom Saphir Rp-C_{18}, 110A, 5 m, 30x30 mm, gradiente: 10-95% acetonitrilo en agua que contiene 0,5% de ácido fórmico, en 2 min, flujo: 75 ml/min) o por MPLC (bomba Labomatic MD-80-100, detector linear UVIS-201, columna: 350x18 mm, Labogel-RP-18-5s-100, gradiente: 10% de metanol en agua hasta 100% de metanol).
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Abreviaturas
ac.
acuoso
atm
atmósfera
DCM
diclorometano
DMF
dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
EA
acetato de etilo
h
hora(s)
Hex
hexano
HV
condiciones de alto vacío
min
minutos
THF
tetrahidrofurano
ta
temperatura ambiente
sat.
saturado
t_{R}
tiempo de retención
tlc
cromatografía en placa delgada
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Procedimiento típico para la preparación de la estructura 2-imino-tiazolidin-4-ona (Procedimiento A)
A una solución de isopropilamina (1,31 g, 22,19 mmol) en metanol (25 ml) se agrega en porciones fenilisotiocianato (3,0 g, 22,19 mmol). La solución que se torna levemente tibia durante el agregado se agita a ta durante 4 h antes de agregar piridina (2,63 g, 33,29 mmol) y se añade bromoacetato de metilo (3,39 g, 22,19 mmol). Se agita la mezcla durante otras 16 h a ta antes de verter sobre HCl ac. 1 N (100 ml) y se extrae con dietil éter (150 ml). Se desnaturaliza la fase ac. mediante el agregado de NaHCO_{3} ac. sat. y se extrae con dietil éter (4x150 ml). Se secan los extractos orgánicos sobre MgSO_{4} y se evaporan. El sólido restante se suspende en dietil éter/heptano, se elimina por filtración, se lava con un adicional de dietil éter/heptano y se seca para dar 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona.
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Procedimiento típico para la preparación de la estructura 2-imino-tiazolidin-4-ona (Procedimiento B)
a) Una solución de anilina (9,31 g, 100 mmol) y trietilamina (15,2 g, 150 mmol) en THF (150 ml) se enfría hasta
-40ºC antes de agregar lentamente cloruro del ácido cloroacético (11,3 g, 100 mmol) en porciones tal que la temperatura no se eleve por encima de 0ºC. Luego de completar el agregado, la suspensión marrón se agita a ta durante 1 h. La mezcla púrpura oscura se vierte sobre agua (300 ml) y se extrae dos veces con EA (300 ml). Los extractos orgánicos se lavan con NaHCO_{3} ac. sat., HCl ac. 0,5 N, seguido de agua, y se evaporan. El residuo marrón se suspende en dietil éter, se elimina por filtración, se lava con un adicional de dietil éter y se seca bajo alto vacío para dar 2-cloro-N-fenil-acetamida. CL-EM: t_{R} = 0,75 min, [M+1]^{+} = 170, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 8,22 (s br, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,40-7,24 (m, 2H), 7,20-7,14 (m, 1H), 4,20 (s, 2H).
b) A ta, se agrega NaH (154 mg de dispersión al 55% en aceite mineral, 3,54 mmol) en porciones a una solución de n-propilisotiocianato (596 mg, 5,90 mmol) y la 2-cloro-N-fenil-acetamida anterior (1000 mg, 5,90 mmol) en DMF (30 ml). Se continúa la agitación durante 2 h luego de la finalización del agregado. La mezcla se vierte sobre EA (150 ml) y se extrae dos veces con HCl ac. 1 N (200 ml). Se desnaturaliza la fase ac. mediante el agregado de NaOH 3 N seguido de NaHCO_{3} ac. sat., y se extrae dos veces con EA (200 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua (200 ml) y se evaporan para dar un sólido amarillo pálido, cristalino. Este material se suspende en una pequeña cantidad de dietil éter/hexano 1:1, se filtra, se lava con un adicional de dietil éter/hexano y se seca bajo alto vacío para dar 3-fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona.
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Procedimiento típico para la introducción del sustituyente bencilideno (Procedimiento C)
Una solución de 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona (150 mg, 0,64 mmol), piperonal (192 mg, 1,28 mmol) y acetato de sodio (105 mg, 1,28 mmol) en ácido acético (3 ml) se agita a 110ºC durante 4 h. La solución amarillo oscuro a marrón se enfría hasta ta, se diluye con EA (75 ml), se lava con NaHCO_{3} ac. sat., seguido de agua, y se evapora. El producto en bruto se purifica por cristalización a partir de una pequeña cantidad de metanol (aprox. 5 ml) para dar 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmet-(Z)-iliden-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona.
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Procedimiento típico para la introducción del sustituyente benc-(Z)-ilideno (Procedimiento D)
Una solución de 3-fenil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona (150 mg, 0,64 mmol), 4-(2-hidroxietoxi)benzaldehído (213 mg, 1,28 mmol) y acetato de sodio (105 mg, 1,28 mmol) en ácido acético (3 ml) se agita a 110ºC durante 3 h. La solución marrón se enfría hasta ta, se diluye con EA (75 ml), se lava con NaHCO_{3} ac. sat., seguido de agua, y se evapora. Se disuelve el residuo en metanol (20 ml) y se agrega metilato de sodio (150 mg). La solución resultante se deja reposar durante 40 min a ta antes de diluir con EA, se lava con ácido cítrico ac. al 10%, y dos veces con agua. Los extractos orgánicos se evaporan y se cristaliza el residuo a partir de metanol para dar (2Z, 5Z)-3-fenil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona.
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Procedimiento típico para la introducción del sustituyente benc-(Z)-ilideno (Procedimiento E)
Una solución de 3-(2-metilfenil)-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona (50 mg, 0,200 mmol), 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído (49 mg, 0,300 mmol) y acetato de sodio (33 mg, 0,400 mmol) en ácido acético (1 ml) se agita a 110ºC durante 5 h. La mezcla de reacción se enfría hasta ta y se somete a purificación por HPLC prep. Las fracciones que contienen producto se evaporan y se secan para dar 5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
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Procedimiento típico para la introducción del sustituyente benc-(Z)-ilideno (Procedimiento F)
Una solución de 3-(2-metilfenil)-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona (87 mg, 0,351 mmol), 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzaldehído (190 mg, 0,702 mmol) y acetato de sodio (58 mg, 0,702 mmol) en ácido acético (4 ml) se agita a 110ºC durante 4 h. Se agrega agua (50 \mul) y se continúa agitando a 110ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se enfría hasta ta, se diluye con EA (75 ml), se lava con NaHCO_{3} ac. sat., seguido de agua, y se evapora. Se disuelve el residuo en metanol (20 ml) y se agrega metilato de sodio (150 mg). La solución resultante se deja reposar durante 40 min a ta antes de diluir con EA, se lava con ácido cítrico ac. al 10%, y dos veces con agua. Los extractos orgánicos se evaporan y el residuo se purifica sobre placas de TLC prep. usando tolueno/EA 1:3 para dar 5-[3-cloro-4-((2R)-2,3-dihidroxi-propoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (98 mg) como una espuma amarillo pálido.
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Preparación de rac-4-(2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benzaldehído
A una solución de 4-82-hidroxietoxi)-benzaldehído (2,50 g, 15,0 mmol) en THF (100 ml) se agrega NaH (722 mg de dispersión al 55% en aceite mineral, 16,5 mmol) en dos porciones. Se agita la mezcla a ta durante 30 min y se agrega alilbromuro (2,18 g, 18,0 mmol). Luego de agitar durante 1 h a ta la mezcla espesa se diluye con DMF (20 ml) y se continúa la agitación durante otras 2 h. La mezcla se diluye con EA (300 ml), se lava con NaHCO_{3} ac. sat. (150 ml), y agua (2x150 ml) y se concentra. Se cromatografía el residuo sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA 3:2 para
obtener 4-(2-aliloxi-etoxi)-benzaldehído (2,11 g) como un aceite casi incoloro. CL-EM: t_{R} = 0,88 min, [M+1]^{+} = 207.
El material anterior (1,5 g, 7,27 mmol) se disuelve en acetona (40 ml) y se trata con una solución al 2,5% de OsO_{4} en ter-butanol (1,48 ml, 0,146 mmol). Se agrega N-metilmorfolin-N-óxido (1,03 g, 8,73 mmol) seguido de agua (1 ml) y la solución resultante de color amarillo a verde se agita a ta durante 4,5 h antes de diluir con EA (250 ml) y se lava con solución de ácido cítrico ac. al 10% (100 ml) y agua (2x200 ml). Los lavados se extraen nuevamente una vez con EA (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran para dejar rac-4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benzaldehído (1,26 g) como un aceite amarronado. Este material que se polimeriza de manera reversible luego de reposar se usa sin purificación adicional en el paso siguiente. CL-EM: t_{R} = 0,62 min, [M+1]^{+} = 241.
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Preparación de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldehído
Una mezcla de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (10 g, 63,9 mmol), K_{2}CO_{3} (26,5 g, 191,6 mmol) y 2-bromoetil acetato (26,7 g, 159,7 mmol) en acetona (250 ml) se deja a reflujo durante 18 h antes de diluir con dietil éter (200 ml) y se lava con agua (3x200 ml). Se extraen los lavados con dietil éter (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo restante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA 1:1 para obtener el compuesto del título (6,44 g) como sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H9, 7,91 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,53-4,49 (m, 2H), 4,35-4,31 (m, 2H), 2,12 (s, 3H).
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Preparación de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-fluoro-benzaldehído
Una mezcla de 3-fluoro-4-hidroxibenzaldehído (2,0 g, 14,3 mmol), K_{2}CO_{3} (5,92 g, 42,8 mmol) y 2-bromoetil acetato (4,77 g, 28,5 mmol) en acetona (30 ml) se agita a 55ºC durante 24 h antes de diluir con dietil éter (150 ml) y se lava con agua (3x50 ml). El extracto combinado se seca sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo restante se cromatografía sobre gel de sílice para dar el aldehído del título (1,65 g) como un aceite incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H), 7,64-7,58 (m, 2H), 7,07 (t, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,49-4,45 (m, 2H), 4,35-4,30 (m, 2H), 2,10 (s, 3H).
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Preparación de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metilbenzaldehído
Una mezcla de 4-hidroxi-3-metil-benzaldehído (7,0 g, 51,4 mmol), K_{2}CO_{3} (21,32 g, 154,2 mmol) y 2-bromoetil acetato (25,8 g, 154,2 mmol) en acetona (250 ml) se deja a reflujo durante 18 h antes de diluir con dietil éter (300 ml) y se lava con agua (3x250 ml). Se extraen los lavados con dietil éter (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentran. El residuo restante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA 1:1 para obtener el compuesto del título (11,14 g) como sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1H), 4,51-4,46 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 2,27 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
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Preparación de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldehído
Una mezcla de 4-hidroxi-3-metoxi-benzaldehído (2,5 g, 16,4 mmol), K_{2}CO_{3} (6,81 g, 49,3 mmol) y 2-bromoetil acetato (5,49 g, 32,9 mmol) en acetona (50 ml) se deja a reflujo durante 48 h antes de diluir con dietil éter (250 ml) y se lava con agua (2x200 ml). Se extraen los lavados con dietil éter (200 ml). Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4} y se concentra. El residuo restante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con heptano/EA 1:1 para obtener el compuesto del título (2,94 g) como sólido incoloro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 9,85
(s, 1H), 7,45-7,41 (m, 2H), 6,99 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,51-4,47 (m, 2H), 4,344,30 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,11 (s, 3H).
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Preparación de 4-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldehído
A una solución de ácido 3-(4-hidroximetilfenoxi)propiónico (4,00 g, 20,40 mmol) en THF (20 ml) se agrega una solución de LiAlH_{4} (10 ml, 1 M en THF). La mezcla se torna tibia y se diluye con THF (20 ml) antes de reflujarse. Luego de 1 y 2 h se agregan dos porciones adicionales de LiAlH_{4} (2x10 ml, 1 M en THF). La mezcla se refluja hasta la mañana siguiente, se enfría hasta ta y se desactiva cuidadosamente con el agregado de agua (1,2 g), NaOH ac. al 15% (1,2 g) y agua (3,2 g). El precipitado blanco se elimina por filtración, y el filtrado se evapora y se seca para dar 3-(4-hidroximetil-fenoxi)-propan-1-ol. ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 7,21-7,15 (m, 2H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,00 (t, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,51 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 4,39 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,99 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57-3,50 (m, 2H), 1,83 (p, J 0 6,4 Hz, 2H).
A una suspensión del 3-(4-hidroximetil-fenoxi)-propan-1-ol anterior (1,50 g, 8,23 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se agrega N-metilmorfolin-N-óxido (1,50 g, 12,38 mmol) seguido de perrutenato de tetrapropilamonio (140 mg, 0,43 mmol). La solución oscura se agita a ta durante 2 h antes se elimina el solvente al vacío. El producto en bruto se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice (heptano/EA) para dar 4-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldehído. ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 9,83 (s, 1H), 7,85-7,81 (m, 2H), 7,12-7,07 (m, 2H9, 4,56 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,14 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,57-3,51 (m, 2H), 1,88 (p, J = 6,4 Hz, 2H).
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Preparación de rac-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzaldehído
A una solución de 4-aliloxibenzaldehído (1,0 g, 6,17 mmol) en acetona (40 ml) y agua (5 ml) se agrega una solución al 2,5% de OSO_{4} en ter-butanol (1,25 ml) seguido de N-metil-morfolin-N-óxido (867 mg, 7,4 mmol). Una solución amarillo pálido se agita a ta durante 6 h, se diluye con EA (250 ml) y se lava con solución de ácido cítrico ac. al 10% (100 ml) y agua (2x100 ml). Se extraen los lavados con EA (150 ml). Los extractos orgánicos combinados se concentran y se purifican por cromatografía en columna sobre gel de sílice para dar el compuesto del título (731 mg) como un aceite turbio. El compuesto del título se polimeriza reversiblemente luego de reposar. CL-EM: t_{R} = 0,58 min, [M+1+CH_{3}CN]^{+} = 238.
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Preparación de rac-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-benzaldehído
A una solución de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (5,0 g, 31,9 mmol) en DMF/THF 1:3 (120 ml) se agrega NaH (1,67 g de una dispersión al 55% en aceite mineral, 38,3 mmol) en cuatro porciones. Se agita la mezcla a ta durante 1 h antes de agregar alilbromuro (9,66 g, 79,8 mmol). La mezcla de reacción se calienta hasta 65ºC durante 18 h, se diluye con agua (250 ml) y se extrae con dietil éter (3x250 ml). Los extractos orgánicos se lavan con agua (250 ml), se combinan y se concentran. El aceite restante se cromatografía en sílice gel con heptano/EA 4:1 para obtener 4-aliloxi-3-clorobenzaldehído (5,37 g) como un aceite casi incoloro. LC: t_{R} = 0,95 min.
El 4-aliloxi-3-cloro-benzaldehído anterior (5,37 g, 27,3 mmol) se disuelve en acetona (100 ml) y agua (10 ml) y se trata con una solución al 2,5% de O_{S}O_{4} en ter-butanol (1,71 ml, 0,137 mmol de OsO_{4}). Se agrega N-metil morfolin-N-óxido (3,87 g, 32,8 mmol) y la mezcla de reacción se agita a ta durante 20 h antes de diluir con EA (300 ml) y se lava con solución de ácido cítrico ac. al 10% (200 ml) y agua (2x150 ml). Se extraen los lavados con EA (300 ml) y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para proporcionar el compuesto del título (6,02 g) como una espuma beige que se usó en los pasos siguientes sin purificación adicional. CL: t_{R} = 0,67 min.
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Preparación de 3-cloro-4-((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzaldehído
A una solución de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (4,21 g, 27 mmol) en tolueno desgasificado (100 ml) se agrega ((4R)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (5,35 g, 40,5 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidida (13,63 g, 54 mmol) seguido de tributilfosfina (10,93 g, 54 mmol) . La mezcla se torna levemente tibia y se forma un precipitado. La mezcla de reacción se diluye con tolueno desgasificado (500 ml) y se agita a ta durante 2 h, luego a 60ºC durante 18 h adicionales antes de lavarse con NaOH ac. 1 N (3x150 ml) y agua (150 ml). La fase orgánica se seca sobre MgSO_{4}, se filtra y se concentra para dejar un aceite marrón oscuro que se cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con hexano/EA 4:1 para dar el compuesto del título (4,30 g) como un aceite amarillo. ^{1}H RMN (CDC_{3}): \delta 9,82 (s, 1H), 7,89 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 1,8, 8,2 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,56-4,43 (m, 1H), 4,23-4,17 (m, 2H), 4,14-4,08 (m, 1H), 4,06-4,00 (m, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H).
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Preparación de 3-cloro-4-((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-ilmetoxi)-benzaldehído
El compuesto del título (174 mg) se obtiene como un aceite amarillo pálido partiendo de 3-cloro-4-hidroxibenzaldehído (500 mg, 3,20 mmol), ((4S)-2,2-dimetil-[1,3]dioxolan-4-il)-metanol (633 mg, 4,79 mmol), 1,1'-(azodicarbonil)dipiperidida (1,61 g, 6,39 mmol) y tributilfosfina (1,29 g, 6,39 mmol) siguiendo el procedimiento dado para el enantiómero (R) anterior usando, sin embargo, THF como solvente.
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Preparación de rac-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído
A una solución fría (5ºC) de 3,4-dihidroxibenzaldehído (3,20 g, 23,2 mmol) en DMF (70 ml) se agrega con cuidado NaH (1,96 g 55% en aceite mineral, 48,5 mmol) en porciones. La temperatura se eleva hasta 12ºC. Luego de completar el agregado, se elimina el enfriamiento y se agrega una solución de 2-clorometil-oxirano (2,57 g, 27,7 mmol) en DMF (3 ml). La mezcla de reacción se agita a ta hasta la mañana siguiente. La mezcla se diluye con NaOH 1N ac. (150 ml) y se extrae con EA (2x200 ml). Los extractos orgánicos se lavan con NaOH ac. 1 M (2x200 ml) y agua (200 ml), se combinan, se secan sobre MgSO_{4}, se filtran y se concentran. El residuo restante se purifica por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hepteno/EA 5:1 a 1:1 para obtener el aldehído del título (0,53 g) como un sólido. CL: t_{R} = 0,69 min. ^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 9,77 (s, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H) H), 5,10 (t, J^{-}= 5,9 Hz, 1H, D_{2}O intercambiable), 4,37 (dd, J = 2,3, 11,1 Hz, 1H), 4,30-4,23 (m, 11-1), 4,05 (dd, J = 7,6, 11,1 Hz, 11-1), 3,67-3,60 (m, 2H).
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Estructura 1
9
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se prepara como se describe en el Procedimiento A. CL-EM: t_{R} = 0,58 min, [M+1]^{+} = 235. ^{1}H RMN (CDCI_{3}): \delta 7,50-7,36 (m, 3H), 7,29-7,24 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
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Estructura 2
10
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de o-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol) y bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,67 min, [M+1]^{+} = 249; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,08 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Estructura 3
11
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de m-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol), y bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,65 min, [M+1]^{+}=249; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,37-7,30 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 1H), 7,08-7,03 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 11-1), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 4
12
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de p-tolilisotiocianato (3,0 g, 20,10 mmol), isopropilamina (1,19 g, 20,10 mmol), y bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,1 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,64 min, [M+1]^{+} = 249; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,28-7,24 (m, 2H), 7,16-7,12 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 5
13
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 2,3-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol), y bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,74 min, [M+1]^{+} = 263; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,22-7,14 (m, 2H), 6,98-6,93 (m, 1 H), 3,98 (s, 2H), 3,48 (hep, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,32 (s, 3H), 2,02 (s, 3H); 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 6
14
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,4-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 2,4-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,64 g, 27,57 mmol), y bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,75 min, [M+1]^{+} = 263; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,12-7,06 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,0 Hz, 111), 2,35(s, 3H), 2,12 (s, 3H), 1,12 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Estructura 7
15
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2,6-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 2,6-dimetilfenilisotiocianato (3,0 g, 18,38 mmol), isopropilamina (1,09 g, 18,38 mmol), y bromoacetato de metilo (2,81 g, 18,38 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,80 min, [M+1]^{+} = 263; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24-7,10 (m, 3H), 4,00(s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,14 (s, 6H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 8
16
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-clorofenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 2-clorofenilisotiocianato (3,0 g, 17,68 mmol), isopropilamina (1,04 g, 17,68 mmol), y bromoacetato de metilo (2,70 g, 17,68 mmol). CL-EM: t_{R}=0,81 min, [M+1]^{+}=269; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,53-7,48 (m, 1H), 7,40-7,34 (m, 2H), 7,30-7,24 (m, 1H), 4,07-3,93 (m, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,11 (d, J =6,4 Hz, 3H), 1,10 (d, J =6,4 Hz, 3H).
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Estructura 9
17
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 2-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), y bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,62 min, [M+1]^{+} = 265; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,42-7,35 (m, 1H), 7,19-7,14 (m, 1H), 7,06-6,98 (m, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,55-3,42 (m, 1H), 1,11 (t, 5,9 Hz, 6H).
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Estructura 10
18
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 3-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), y bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,65 min, [M+1]^{+}= 265; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,87-6,83 (m, 1H), 6,82-6,80 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,54-3,45 (m, 1H), 1,13 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
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Estructura 11
19
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(4-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de 4-metoxifenilisotiocianato (3,0 g, 18,16 mmol), isopropilamina (1,08 g, 18,16 mmol), y bromoacetato de metilo (2,78 g, 18,16 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,62 min, [M+1]^{+} = 265; ^{1}H RMN (CDCI_{3}): \delta 7,20-7,14 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 12
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20
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de alilisotiocianato (5,95 g, 60 mmol), isopropilamina (3,55 g, 60 mmol), y bromoacetato de metilo (9,18 g, 60 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,55 min, [M+1]^{+} = 199; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 5,82-5,69 (m, 1H), 5,10-5,02 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,39 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
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Estructura 13
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21
La 3-fenil-2-[(Z)-propilimino]-tiazolidin-4-ona se prepara como se describe en el Procedimiento B. CL-EM: t_{R} = 0,60 min, [M+1]^{+} = 235, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51-7,36 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 3,99 (s, 2H), 3,27 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,60 (hex, J = 7,0 Hz, 2H), 0,91 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Estructura 14
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22
La 2-[(Z)-propilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento B y partiendo de toluidina (2,21 g, 20,6 mmol), cloruro de cloroacetilo (2,32 g, 20,6 mmol) y n-propilisotiocianato (1,62 g, 16,0 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,68 min, [M+1]^{+} = 249. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,34-7,26 (m, 3H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,58 (hept, J = 7,0 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Estructura 15
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23
La 2-[(Z)-propilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2,3-dimetilanilina (3,36 g, 27,8 mmol), cloruro de cloroacetilo (3,14 g, 27,7 mmol) y n-propilisotiocianato (2,05 g, 20,2 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,71 min, [M+1]* = 263. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,22-7,16 (m, 2H), 6,98-6,94 (m, 1H), 4,00 (s, 2H), 3,34-3,18 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,57 (hex, J 7,3 Hz, 2H), 0,88 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
\newpage
Estructura 16
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24
La 2-[(Z)-ter-butilimino]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona (6,79 g) se obtiene como un polvo cristalino blancuzco siguiendo el Procedimiento A y partiendo de fenilisotiocianato (5,0 g, 37,0 mmol), ter-butilamina (2,71 g, 37,0 mmol), y bromoacetato de metilo (5,66 g, 37,0 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,69 min, [M+1]^{+} = 249, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,46-7,31 (m, 3H), 7,24-7,19 (m, 2H), 3,98 (s, 2H), 1,26 (s, 9H).
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Estructura 17
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25
La 2-[(Z)-(dimetil-hidrazono)]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene siguiendo el Procedimiento A y partiendo de fenilisotiocianato (4,05 g, 30,0 mmol), dimetilhidrazina (asim.) (1,80 g, 30,0 mmol), y bromoacetato de metilo (4,59 g, 30,0 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,69 min, [M+1]^{+} = 236, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,50-7,36 (m, 3H), 7,32-7,28 (m, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,48 (s, 6H).
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Estructura 18
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26
La 2-[(Z)-etilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,02 g) se obtiene como un polvo blancuzco siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2-cloro-N-fenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) y etilisotiocianato (3,85 g, 44,2 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,48 min, [M+1]^{+} = 221. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52-7,37 (m, 3H), 7,29-7,27 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,37 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,20 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Estructura 19
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27
La 2-[(Z)-etilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona se prepara siguiendo el Procedimiento B y partiendo de o-tolilamina, cloruro de cloroacetilo y etilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,59 min, [M+1]^{+} = 235, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,36-7,28 (m, 3H), 7,15-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 1,20-1,13 (m, 3H).
\newpage
Estructura 20
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28
La 2-[(Z)-etilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se prepara siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2,3-dimetilanilina, cloruro de cloroacetilo y etilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,66 min, [M+1]^{+} = 249, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,96 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,45-3,27 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,16 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Estructura 21
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29
La 2-[(Z)-n-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,80 g) se obtiene como un polvo beige pálido siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2-cloro-N-fenil-acetamida (7,50 g, 44,2 mmol) y n-butilisotiocianato (5,09 g, 44,2 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,69 min, [M+1]^{+} = 249. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,51-7,37 (m, 3H), 7,29-7,25 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 3,31 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,41-1,28 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Estructura 22
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30
La 2-[(Z)-n-butilimino]-3-(2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona se prepara siguiendo el Procedimiento B y partiendo de o-tolilamina, cloruro de cloroacetilo y n-butilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,77 min, [M+1]^{+} = 263, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,35-7,28 (m, 3H), 7,14-7,10 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,38-3,22 (m, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,59-1,47 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,90 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
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Estructura 23
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31
La 2-[(Z)-n-butilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se prepara siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2,3-dimetilanilina, cloruro de cloroacetilo y n-butilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,80 min, [M+1]^{+} = 277, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23-7,16 (m, 2H), 6,99-6,94 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,38-3,23 (m, 2H), 2,33 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 1,59-1,49 (m, 2H), 1,38-1,25 (m, 2H), 0,91 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\newpage
Estructura 24
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32
La rac-2-[(Z)-sec-butilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (6,98 g) se obtiene como un polvo blanco siguiendo el Procedimiento A y partiendo de sec-butilamina (2,70 g, 36,98 mmol), fenilisotiocianato (5,00 g, 36,98 mmol) y bromoacetato de metilo (5,66 g, 36,98 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,68 min, [M+1]^{+} = 249, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48-7,33 (m, 3H), 7,28-7,23 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,21 (hex, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,52-1,39 (m, 21-1), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,82 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
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Estructura 25
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33
La 2-[(Z)-ciclopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (1,62 g) se obtiene como un polvo blanco siguiendo el Procedimiento A y partiendo de ciclopropilamina (0,84 g, 14,8 mmol), fenilisotiocianato (2,00 g, 14,8 mmol) y bromoacetato de metilo (2,26 g, 14,8 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,64 min, [M+1]^{+} = 233, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,47-7,33 (m, 3H), 7,24-7,20 (m, 2H), 4,00 (s, 2H), 2,67 (hept, J = 3,5 Hz, 1H), 0,82-0,75 (m, 2H), 0,64-0,59 (m, 2H).
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Estructura 26
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34
La 3-ciclohexil-2-[(Z)-isopropilimino]-tiazolidin-4-ona se prepara partiendo de ciclohexilamina, cloruro de cloroacetilo y isopropilisotiocianato siguiendo el Procedimiento B. CL-EM: t_{R} = 0,83 min, [M+1]^{+} = 241, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,30 (tt, J = 3,6, 12,0 Hz, 1 H), 3,69 (s, 2H), 3,37 (hep, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,40-2,25 (m, 2H), 1,841,75 (m, 2H), 1,64-1,50 (m, 2H), 1,40-1,20 (m, 4H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 27
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35
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-isopropil-tiazolidin-4-ona (2,68 g) se obtiene como un aceite incoloro siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,17 g, 19,8 mmol), isopropilisotiocianato (2,00 g, 19,8 mmol) y bromoacetato de metilo (3,02 g, 19,8 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,61 min, [M+1]^{+} = 201, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 4,73 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 2H), 3,40 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 1,42 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,17 (d, J = 6,0 Hz, 6H).
\newpage
Estructura 28
36
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-etilfenil)-tiazolidin-4-ona (5,07 g) se obtiene como un polvo blancuzco siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,98 g, 33,5 mmol), 2-etilfenilisotiocianato (5,0 g, 30,8 mmol) y bromoacetato de metilo (5,12 g, 33,5 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,90 min, [M+1]^{+} = 223, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,26 (m, 3H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 3,99 (s, 2H), 3,48 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,49 (q, J = 7,6 Hz, 2H), 1,19 (t, J = 7,6 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 29
37
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-il)-tiazolidin-4-ona se obtiene como un sólido amarillo siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-1-ilamina, cloruro de cloroacetilo e isopropilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,81 min, [M+1]^{+} = 289, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,23-7,13 (m, 2H), 6,96-6,91 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,52-2,45 (m, 2H), 1,84-1,74 (m, 4H), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 30
38
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-2-metilfenil)-tiazolidin-4-ona (2,7 g) se obtiene como un aceite siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,29 g, 21,8 mmol), 3-cloro-2-metilfenilisotiocianato (4,0 g, 21,8 mmol) y bromoacetato de metilo (3,33 g, 21,8 mmol). CL-EM: t_{R} = 086 min, [M+1]^{+} = 283, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,48-7,44 (m, 1 H), 7,30-7,23 (m, 1 H), 7,10-7,06 (m, 1 H), 3,51 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 2,21 (s, 3H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,13 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
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Estructura 31
39
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-cloro-4-metilfenil)-tiazolidin-4-ona (4,0 g) se obtiene como sólido amarillo pálido siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,72 g, 29,0 mmol), 3-cloro-4-metilfenilisotiocianato (5,33 g, 29,0 mmol) y bromoacetato de metilo (4,44 g, 29,0 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,80 min, [M+1]^{+} = 283, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,33 (s, 1H), 7,30-7,27 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3H), 1,14 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 32
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40
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-trifluorometilfenil)-tiazolidin-4-ona (2,77 g) se obtiene como un aceite siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,50 g, 25,4 mmol), 3-trifluorometilfenilisotiocianato (5,17 g, 25,4 mmol) y bromoacetato de metilo (3,89 g, 25,4 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,88 min, [M+1]^{+} = 303, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65-7,46 (m, 4H), 3,98 (s, 2H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 11-1), 1,13 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Estructura 33
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41
La 2-[(Z)-isopropilimino]-3-(3-clorofenil)-tiazolidin-4-ona (1,0 g) se obtiene como un aceite siguiendo el Procedimiento A y partiendo de isopropilamina (1,67 g, 28,3 mmol), 3-clorofenilisotiocianato (4,80 g, 28,3 mmol) y bromoacetato de metilo (4,33 g, 28,3 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,77 min, [M+1]^{+} = 269, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,41-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1 H), 3,96 (s, 2H), 3,53-3,44 (m, 1 H), 1,13 (d, 5,9 Hz, 6H).
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Estructura 34
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42
La 2-[(Z)-alil]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como un polvo amarillo siguiendo el Procedimiento B y partiendo de anilina, cloruro de cloroacetilo y alilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,63 min, [M+1]^{+} = 233, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52-7,38 (m, 3H), 7,31-7,25 (m, 2H), 5,96-5,82 (m, 1H), 5,20-5,06 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,99-3,95 (m, 2H).
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Estructura 35
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43
La 2-[(Z)-alilimino]-3-alil-tiazolidin-4-ona (3,12 g) se obtiene como un aceite amarillo pálido siguiendo el Procedimiento A y partiendo de alilamina (1,15 g, 20,2 mmol), alilisotiocianato (2,0 g, 20,2 mmol) y bromoacetato de metilo (3,08 g, 20,2 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,66 min, [M+1]^{+} = 197; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 6,02-5,79 (m, 2H), 5,29-5,25 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 1H), 5,17-5,09 (m, 2H), 4,38-4,35 (m, 2H), 3,95 (dt, J_{d} =5,3 Hz, J_{t} = 1,7 Hz, 2H), 3,83 (s, 2H).
\newpage
Estructura 36
44
La 2-[(Z)-metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como un sólido beige siguiendo el Procedimiento B y partiendo de anilina, cloruro de cloroacetilo y metilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,37 min, [M+1]^{+} = 207, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,52-7,38 (m, 3H), 7,28-7,24 (m, 2H), 4,01 (s, 2H), 3,13 (s, 3H).
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Estructura 37
45
La 2-[(Z)-metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene como un sólido naranja pálido siguiendo el Procedimiento B y partiendo de 2,3-dimetilanilina, cloruro de cloroacetilo y metilisotiocianato. CL-EM: t_{R} = 0,59 min, [M+1]^{+} = 235, ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,24-7,19 (m, 2H), 7,00-6,95 (m, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,33 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).
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Ejemplo 1 (Ejemplo de referencia)
46 
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La 5-benzo[1,3]dioxol-5-ilmet-(Z)-iliden-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se prepara como se describe en el Procedimiento C.
CL-EM: t_{R} = 1,06 min, [M+1]^{+} = 367.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,70 (s, 1H), 7,52-7,32 (m, 5H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,61 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 2 (Ejemplo de referencia)
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47 
\newpage
La 5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene partiendo de la estructura 1 (19 mg, 0,08 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído (26 mg, 0,16 mmol) siguiendo el Procedimiento E.
CL-EM: t_{R} = 1,05 min, [M+1]^{+} = 381.
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Ejemplo 3 (Ejemplo de referencia)
48 
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La 5-(4-dimetilamino-benc-(Z)-ilideno)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene partiendo de la estructura 1 (19 mg, 0,08 mmol) y 4-dimetilamino-benzaldehído (24 mg, 0,16 mmol) siguiendo el Procedimiento E. CL-EM: t_{R} = 1,09 min, [M+1]^{+} = 379.
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Ejemplo 4
49 
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La 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se prepara como se
describe en el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,94 min, [M+1]^{+} = 383.
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,97 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,01 (s br, 1 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 5
50 
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Una mezcla de 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona (75 mg, 0,196 mmol, Ejemplo 4), K_{2}CO_{3} (81 mg, 0,588 mmol), y cloroacetato de metilo (250 L) en DMF (2 ml) se agita a 60ºC durante 96 h antes de diluir con EA (75 ml) y se lava con ácido cítrico ac. al 10% (50 ml) y agua (2x50 ml). La fase orgánica se evapora y el residuo resultante se purifica por TLC prep. (heptano/EA 1:1) seguido de cristalación a partir de una pequeña cantidad de metanol para dar ácido {2-[4-(2-[(Z)-isopropilimino]-4-oxo-3-fenil-tiazolidin-5-iliden-metil)-fenoxi]-etoxi}-acético. CL-EM: t_{R} = 1,06 min, [M+1]^{+} = 441. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55-7,44 (m, 4H), 7,42-7,32 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,29-4,25 (m, 2H), 3,83 (s, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 6
51
Luego de la purificación sobre placas de TLC prep., la rac-5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc-(Z)-iliden}-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como una espuma beige pálido partiendo de la estructura 1 (150 mg, 0,604 mmol) y rac-4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benzaldehído (290 mg, 1,208 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,99 min, [M+1]^{+} = 471; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,04-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 3H), 3,77-3,55 (m, 5H), 2,65 (s br, 11-1), 2,19 (s, 3H), 2,08 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 7
52
La 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como polvo amarillo pálido partiendo de 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldehído (311 mg, 1,28 mmol) y la Estructura 1 (150 mg, 0,64 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 1,01 min, [M+1]^{+} = 417; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,654 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 111), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 8
53
La 5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se prepara siguiendo el Procedimiento D y partiendo de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-fluoro-benzaldehído (390 mg, 1,7 mmol) y la Estructura 1 (200 mg, 0,85 mmol). CL-EM: t_{R} = 0,98 min, [M+1]^{+} = 401; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (s, 1H), 7,51-7,28 (m, 7H), 7,06 (t, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,11 (t br, 1H), 1,19 (d, J =6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 9 
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54
La 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como un polvo blancuzco partiendo de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metilbenzaldehído (284 mg, 1,28 mmol) y la Estructura 1 (150 mg, 0,64 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,98 min, [M+1]^{+} = 397; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H), 7,49-7,30 (m, 7H), 6,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 11-1), 2,30 (s, 3H), 1,95 (s br, 1H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 10 
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55
La 5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene
como a polvo amarillo pálido partiendo de 4-(2-acetoxi-etoxi)-3-metoxi-benzaldehído (305 mg, 1,28 mmol) y la Estructura 1 (150 mg, 0,64 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,95 min, [M+1]^{+} = 413; ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 2H), 7,42-7,39 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 11-1), 7,08 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,22-4,17 (m, 2H), 4,06-3,98 (m, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 11
56
La 5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene partiendo de la estructura 1 (150 mg, 0,640 mmol) y 4-(3-hidroxi-propoxi)-benzaldehído (173 mg, 0,960 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,97 min, [M+1]^{+} = 397. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55-7,33 (m, 7H), 7,02-6,97 (m, 2H), 4,19 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 12
57 
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La rac-5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como un polvo blancuzco partiendo de rac-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benzaldehído (335 mg, 1,70 mmol) y la Estructura 1 (200 mg, 0,85 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,86 min, [M+1]^{+} = 413. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55-7,45 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,99 (m, 2H), 4,16-4,10 (m, 3H), 3,91-3,84 (m, 1H), 3,81-3,74 (m, 1H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,56 (s br, 1H), 1,95 (s br, 1H); 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 13
58
La rac-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benz-(Z)-iliden]-2-[(Z)-isopropilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se
obtiene como polvo oliva claro partiendo de rac-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-3-cloro-benzaldehído (295 mg, 1,28 mmol) y la Estructura 1 (150 mg, 0,64 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,94 min, [M+1]^{+} = 447. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,64 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,50-7,30 (m, 6H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,25-4,13 (m, 3H); 3,92-3,80 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,70 (s br, 1 H), 2,05 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplo 14 (Ejemplo de referencia)
59 
\newpage
La rac-5-(3-hidroximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-ilen)-2-[(Z)-isopropilimino-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como cristales casi incoloros (EA/metanol) partiendo de rac-2-hidroximetil-2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído (210 mg, 1,08 mmol) y la Estructura 1 (150 mg, 0,64 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,97 min, [M+1]^{+} = 411. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,58 (s, 1H), 7,42-7,35 (m, 2H), 7,33-7,24 (m, 3H), 7,06-7,01 (m, 2H), 6,92-6,89 (m, 1H), 4,42-4,35 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 3H), 4,03 (dd, J = 7,0, 11,1, 1H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,10 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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Ejemplos 15 a 25
Partiendo de la estructura 2, se preparan los siguientes ejemplos:
60
61
Ejemplo 15
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H), 7,34-7,27 (m, 3H), 7,20-7,14 (m, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 6,91 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
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Ejemplo 20
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,36-7,29 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,03 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,18 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,18 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
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Ejemplo 23
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,55-7,50 (m, 2H), 7,35-7,27 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1H), 7,02-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,88 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,58 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,18 (s, 3H), 2,09 (p, J = 5,9 Hz, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 24
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,63 (s, 1H), 7,59 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1 H), 7,35-7,26 (m, 3H), 7,17-7,13 (m, 1 H), 7,01 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,24-4,13 (m, 3H), 3,91-3,79 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 5,9 Hz, 1H), 2,74 (s br, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 2,15 (d, J = 5,9 Hz, 3H).
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Ejemplos 26 a 31
Partiendo de la estructura 3, se preparan los siguientes ejemplos:
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62 
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Ejemplo 31
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,64 (s, 1H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,39-7,33 (m, 1H), 7,23-7,19 (m, 1H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,15 (m, 3H), 3,93-3,80 (m, 2H), 3,60 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,75 (s br, 1 H), 2,41 (s, 3H), 1,85 (s br, 1H), 1,21 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplos 32 a 36
Partiendo de la estructura 4, se han preparado los siguientes ejemplos:
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63 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 35
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,64 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,30-7,19 (m, 4H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,23-4,19 (m, 2H), 4,07-4,00 (m, 2H), 3,59 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,40 (s, 3H), 2,14 (s br, 1 H), 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplos 37 a 47
Partiendo de la estructura 5, se han preparado los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
64
65
Ejemplo 40
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,24-7,18 (m, 2H), 7,06-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,50 (hep, J = 6,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,05 (s, 3H), 2,00 (s br, 1 H), 1,18 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 47
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,57 (s, 1H), 7,17-7,00 (m, 4H), 6,97-6,85 (m, 2H), 4,30-4,18 (m, 2H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,86-3,70 (m, 2H), 3,49 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,95 (s, 3H), 1,07 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 48 y 49
Partiendo de la estructura 6, se preparan los siguientes ejemplos:
66 
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67 
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Ejemplo 48
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 2H), 7,14-6,98 (m, 5H), 4,17-4,12 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,2 Hz, 1 H), 2,37 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 2,04 (s br, 1 H), 1,17 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,2 Hz, 3H).
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Ejemplos 50 a 51
Partiendo de la estructura 7, se preparan los siguientes ejemplos:
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68 
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Ejemplo 51
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,73 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 1H), 7,17-7,12 (m, 2H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,57 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,15 (s, 6H), 2,01 (s br, 1H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 52 a 57
Partiendo de la estructura 8, se preparan los siguientes ejemplos:
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69 
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Ejemplo 55
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,56-7,50 (m, 3H), 7,41-7,32 (m, 3H), 7,04-7,00 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,58 (hept, J = 6,1 Hz, 1 H), 2,01 (s br, 11-1), 1,17 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,16 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplo 58 (Ejemplo de referencia)
70
La 5-(2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-ilmet-(Z)-iliden)-2-[(Z)-isopropilimino]-3-(2-metoxifenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene partiendo de la estructura 9 (53 mg, 0,200 mmol) y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-6-carbaldehído (49 mg, 0,300 mmol) siguiendo el Procedimiento C. CL-EM: t_{R} = 1,03 min, [M+1]^{+} = 411.
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Ejemplos 58 a 60
Partiendo de la estructura 9, se preparan los siguientes ejemplos:
71 
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72 
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Ejemplo 60
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (s, 1H), 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,38-7,29 (m, 2H), 7,15 (dd, J = 1,8, 7,6 Hz, 1 H), 7,00-6,92 (m, 3H), 4,15-4,11 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 3,50 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,08 (s br, 11H), 1,09 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
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Ejemplos 61 y 62
Partiendo de la estructura 10, se preparan los siguientes ejemplos:
73
74
Ejemplo 63 a 65
Partiendo de la estructura 11, se preparan los siguientes ejemplos:
75
Ejemplo 66 a 71
Partiendo de la estructura 12, se preparan los siguientes ejemplos:
76
Ejemplo 68
^{1}H RMN (D_{6}-DMSO): \delta 7,55 (s, 1H), 7,46-7,42 (m, 2H), 6,82-6,76 (m, 2H), 5,90-5,76 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,36-4,27 (m, 2H), 3,50 (hept, J = 6,0 Hz, 1H), 2,99 (s, 6H), 1,16 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
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Ejemplo 69
^{1}H RMN (CDCI_{3}): \delta 7,66 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 5,96-5,83 (m, 1H), 5,28-5,14 (m, 2H), 4,49-4,44 (m, 2H), 4,16-4,12 (m, 2H), 4,03-3,96 (m, 2H), 3,55 (hept, J = 6,1 Hz, 1H), 2,01 (t br, J = 5 Hz, 11-1), 1,24 (d, J = 5,9 Hz, 6H).
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Ejemplos 72 a 77
Partiendo de la estructura 13, se preparan los siguientes ejemplos:
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77 
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Ejemplo 74
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,56-7,44 (m, 4H), 7,43-7,32 (m, 3H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,18-4,13 (m, 2H), 4,04-3,96 (m, 2H), 3,38 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,01 (s br, 1 H), 1,72-1,59 (m, 2H), 0,95 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
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Ejemplo 76
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,72 (s, I H), 7,53-7,33 (m, 7H), 6,93 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,19-4,15 (m, 2H), 4,06-4,00 (m, 2H), 3,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 2,33 (s, 3H), 1,98 (t br, J = 6 Hz, 1 H), 1,67 (hex, J = 7,0 Hz, 2H), 0,96 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\newpage
Ejemplo 78 a 86
Partiendo de la estructura 14, se preparan los siguientes ejemplos:
78
Ejemplo 80
^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1 H), 7,05-7,00 (m, 2H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,00 (s br, 1 H), 1,68-1,56 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 81
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,56-7,51 (m, 2H), 7,35-7,28 (m, 3H), 7,20-7,15 (m, 1 H), 7,03-6,98 (m, 2H), 4,20 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,493,30 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,15-2,03 (m, 2H), 1,68-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 HZ, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 86
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,66 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,36-7,28 (m, 3H), 7,21-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,16 (m, 3H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,45-3,30 (m, 2H), 2,72 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,07 (t, J = 6,2 Hz, 11-1), 1,63 (hex, J = 7,0 Hz, 2H), 0,93 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87 a 95
Partiendo de la estructura 15, se preparan los siguientes ejemplos:
79 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 87
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H), 7,23-7,18 (m, 2H), 7,13-7,08 (m, 2H), 7,04-7,00 (m, 1H), 6,93-6,90 (m, 1H), 6,06 (s, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 2,34 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,70-1,55 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 89
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,57-7,52 (m, 2H), 7,23-7,20 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 3H), 4,18-4,14 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 3,48-3,30 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,67-1,57 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,6 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 96 y 97
Partiendo de la estructura 16 se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
81 
\vskip1.000000\baselineskip
82 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 98 a 101
Partiendo de la estructura 17, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
83 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 98
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,68 (s, 1H), 7,53-7,35 (m, 5H), 7,14-7,10 (m, 2H), 6,92-6,88 (m, 1 H), 6,05 (s, 2H), 2,60 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 99
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 1H), 7,54-7,35 (m, 5H), 7,15-7,09 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,35-4,29 (m, 4H), 2,58 (s, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 100
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,74 (s, 1H), 7,58-7,35 (m, 7H), 7,04-6,99 (m, 2H), 4,17-4,13 (m, 2H), 4,03-3,98 (m, 2H), 2,62 (s, 6H), 2,00 (s br, 1 H).
\newpage
Ejemplos 102 y 103
Partiendo de la estructura 18, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
84 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 103
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,67 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,54-7,33 (m, 6H), 7,04 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,09-4,02 (m, 2H), 3,49 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 2,16 (s br, 1 H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 104 a 108
Partiendo de la estructura 19, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
85
86
Ejemplos 109 y 110
Partiendo de la estructura 20, se preparan los siguientes ejemplos:
87
88
Ejemplo 110
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,67 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,19 (m, 2H), 7,07-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,08-4,02 (m, 2H), 3,55-3,43 (m, 2H), 2,35 (s, 3H), 2,15 (s br, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,25-1,19 (m, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 111 y 112
Partiendo de la estructura 21, se preparan los siguientes ejemplos:
89
Ejemplos 113 y 114
Partiendo de la estructura 22, se preparan los siguientes ejemplos:
90
Ejemplo 114
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,67 (s, 1 H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,46 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,39-7,29 (m, 3H), 7,20-7,16 (m, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-7,02 (m, 2H), 3,51-3,35 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,14 (s br, 1H), 1,65-1,55 (m, 2H), 1,43-4,30 (m, 2H), 0,93 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 115 y 116
Partiendo de la estructura 23, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
91 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
\newpage
Ejemplos 117 a 120
Partiendo de la estructura 24, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
92 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 120
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,65 (s, 1H), 7,61 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,51-7,32 (m, 6H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,24-4,20 (m, 2H), 4,06-4,01 (m, 2H), 3,32 (hex, J = 6,4 Hz, 1H), 2,15 (s br, 1H), 1,60-1,49 (m, 2H), 1,17 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
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(Tabla pasa a página siguiente)
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Ejemplos 121 a 123
Partiendo de la estructura 25, se preparan los siguientes ejemplos:
93
94
Ejemplos 124 y 125
Partiendo de la estructura 26, se preparan los siguientes ejemplos:
95
Ejemplo 124
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,60 (s, 1H), 7,51-7,46 (m, 2H), 7,01-6,96 (m, 2H), 4,49 (tt, J = 3,5, 11,8 Hz, 1H), 4,16-4,11 (m, 2H), 4,02-3,96 (m, 2H), 3,51 (hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2,50-2,35 (m, 2H), 1,99 (s br, 1H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,70-1,35 (m, 6H), 1,25 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 126 a 131
Partiendo de la estructura 27, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
96 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 131
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,55 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,91 (hept, J = 7,0 Hz, 1H), 4,25-4,14 (m, 3H), 3,94-3,81 (m, 2H), 3,53 (hept, J = 6,4 Hz, 1 H), 2,72 (s br, 1 H), 2,09 (s br, 1 H), 1,50 (d, J = 7,0 Hz, 6H), 1,26 (d, J = 6,4 Hz, 6H).
\newpage
Ejemplos 132 a 134
Partiendo de la estructura 28, se preparan los siguientes ejemplos:
97 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 135 y 136 (Ejemplos de referencia)
Partiendo de la estructura 29, se preparan los siguientes ejemplos:
98
Ejemplos 137 a 139 (Ejemplos de referencia)
Partiendo de la estructura 30, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
99 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 140 a 142 (Ejemplos de referencia)
Partiendo de la estructura 31, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
100
101 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 143 a 145 (Ejemplos de referencia)
Partiendo de la estructura 32, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
102 
\newpage
Ejemplos 146 a 148 (Ejemplos de referencia)
Partiendo de la estructura 33, se preparan los siguientes ejemplos:
103 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 149 y 150
Partiendo de la estructura 34, se preparan los siguientes ejemplos:
104 
\newpage
Ejemplo 150
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H), 7,62 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,55-7,34 (m, 4H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, I H), 6,01-5,88 (m, 1 H), 525-5,10 (m, 2H), 4,26-4,20 (m, 2H), 4,124,08 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 151 a 155
Partiendo de la estructura 35, se preparan los siguientes ejemplos:
\vskip1.000000\baselineskip
105 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 155
^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,62 (s, 1H), 7,57 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,41 (dd, J = 2,3, 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,06-5,85 (m, 2H), 5,33-5,15 (m, 4H), 4,55-4,50 (m, 2H), 4,24-4,19 (m, 2H), 4,10-4,08 (m, 2H), 4,07-4,01 (m, 2H), 2,13 (s br, 1 H).
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Ejemplo 156 
\vskip1.000000\baselineskip
106 
\vskip1.000000\baselineskip
La 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-iliden]-2-[(Z)-metilimino]-3-fenil-tiazolidin-4-ona se obtiene como un polvo blancuzco partiendo de la estructura 36 (150 mg, 0,727 mmol) y 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldehído (353 mg, 1,45 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,91 min, [M+1]^{+} = 389. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1 H), 7,63 (d, J = 2,3 Hz, 1 H), 7,55-7,40 (m, 4H), 7,35-7,30 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1 H), 4,25-4,20 (m; 2H), 4,08-4,00 (m, 2H), 3,27 (s, 3H).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 157 
\vskip1.000000\baselineskip
107 
\vskip1.000000\baselineskip
La 5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc-(Z)-ilideno]-2-[(Z)-metilimino]-3-(2,3-dimetilfenil)-tiazolidin-4-ona se obtiene como un polvo amarillo pálido partiendo de la estructura 37 (150 mg, 0,640 mmol) y 3-cloro-4-(2-acetoxi-etoxi)-benzaldehído (311 mg, 1,28 mmol) siguiendo el Procedimiento D. CL-EM: t_{R} = 0,97 min, [M+1]^{+}=417. ^{1}H RMN (CDCl_{3}): \delta 7,69 (s, 1H), 7,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,47 (dd, J = 2,3, 8,8 Hz, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 7,06-7,01 (m, 2H), 4,25-4,20 (m, 2H), 4,07-4,02 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 2,35 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Claims (24)

1. Composición farmacéutica que contiene por lo menos un derivado de tiazolidin-4-ona de Fórmula General (I)
108
en la cual
R^{1} representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo independientemente mono-, di- o tri-sustituido con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior o -CF_{3};
R^{2} representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; mono- o di-alquilamino inferior;
R^{3} representa -O-CR^{7}R^{8}-CR^{9}R^{10}-(CR^{11}R^{12})_{n}-O-R^{13};
R^{4} representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior o halógeno;
R^{5} y R^{6} representa cada uno independientemente alquilo inferior;
R^{7} representa hidrógeno, alquilo inferior o hidroximetilo;
R^{8}, R^{9}, R^{11} y R^{12} representa cada uno independientemente hidrógeno o metilo;
R^{10} representa hidrógeno o alquilo inferior; y en caso que n represente el número entero 1, R^{10} representa además alcoxi inferior, hidroxi, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6};
R^{13} representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo;
n representa el número entero 0 o 1;
e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diastereómeros, mezclas de diastereómeros, racematos diaesteroméricos, mezclas de racematos diastereoméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables, complejos con solventes y formas morfológicas, y material vehículo inerte;
y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados:
"alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono;
"alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior;
"mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y
"alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichos derivados de tiazolidin-4-ona son los isómeros (Z,Z) de acuerdo con la Fórmula General (I) en la reivindicación 1.
3. Uso de uno o más compuestos de Fórmula General (I) de la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para la prevención o el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado.
4. Derivados de tiazolidin-4-ona nuevos de Fórmula General (II)
109
en la cual:
R^{14} representa alquilo inferior; alquenilo inferior; cicloalquilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-1-ilo; 5,6,7,8-tetrahidronaft-2-ilo; un grupo fenilo; o un grupo fenilo mono-, di- o tri-sustituido de manera independiente con alquilo inferior, halógeno, alcoxi inferior, o -CF_{3};
R^{15} representa alquilo inferior; alilo; ciclopropilo; ciclobutilo; ciclopentilo; o mono- o di-alquilamino inferior;
R^{16} representa hidrógeno; hidroxi; alcoxi inferior; alquilo inferior; o halógeno;
R^{17} representa hidrógeno, alquilo inferior, o hidroximetilo;
R^{18}, R^{19}, R^{21} y R^{22} cada uno representa de manera independiente hidrógeno o metilo;
R^{20} representa hidrógeno o alquilo inferior; y en el caso que m represente el número entero 1, R^{20} representa, además, alcoxi inferior, hidroxi, -NH_{2}, -NHR^{5} o -NR^{5}R^{6}; en los cuales R^{5} y R^{6} representa cada uno independientemente alquilo inferior;
R^{23} representa hidrógeno; alquilo inferior; hidroxicarbonil-alquilo inferior; 1-glicerilo; o 2-glicerilo;
m representa el número entero 0 o 1;
e isómeros configuracionales, enantiómeros ópticamente puros, mezclas de enantiómeros tales como racematos, diasterómeros, mezclas de diasterómeros, racematos diasteroméricos, mezclas de racematos diasteroméricos y la forma meso, así como también sales farmacéuticamente aceptables;
y en la cual los términos "alquilo inferior", "alcoxi inferior", "mono- o di-alquilamino inferior" y "alquenilo inferior" tienen los siguientes significados:
"alquilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos saturados de cadena lineal o ramificada con uno a siete átomos de carbono;
"alcoxi inferior" significa un grupo R-O, en el cual R es un alquilo inferior;
"mono- o di alquilamino inferior" significa un grupo R'-NH- o R'-NR''-, en el cual R' y R'' son cada uno independientemente un alquilo inferior; y
"alquenilo inferior", solo o en combinación con otros grupos, significa grupos de cadena lineal o ramificada que comprende una unión olefínica y tres a siete átomos de carbono.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con la reivindicación 4, en la que dichos derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con la fórmula (II) son isómeros (Z,Z).
6. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido.
7. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 6, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno.
8. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{15} representa alquilo inferior.
9. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{16} representa halógeno o metilo.
10. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 0, y R^{17}, R^{18}, R^{19} y R^{20} representan hidrógeno.
11. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21} y R^{22} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
12. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{23} representa hidrógeno.
13. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 0, y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} representan hidrógeno.
14. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que m representa el número entero 1; R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
15. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con las reivindicaciones 4 a 9, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, y R^{15} representa alquilo inferior.
16. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 0, y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} representan hidrógeno.
17. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, m representa el número entero 1; R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
18. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R^{15} representa alquilo inferior, R^{16} representa metilo o halógeno, m representa el número entero 0, y R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{23} cada uno representa hidrógeno.
19. Derivados de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 y 5, en los que R^{14} representa un grupo fenilo no sustituido, o un grupo fenilo mono o di-sustituido, sustituido con metilo o halógeno, R^{15} representa alquilo inferior, R^{16} representa metilo o halógeno, m representa el número entero 1, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{21}, R^{22} y R^{23} representan hidrógeno, y R^{20} representa hidroxi.
20. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, seleccionado del grupo que consiste en:
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
ácido {2-[4-(2-([Z]-isopropilimino)-4-oxo-3-fenil-tiazolidin-5-[Z]-ilidenmetil)-fenoxi]-etoxi}-acético,
5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin- ona,
5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-m-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-p-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-
ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[3-fluoro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,4-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,6-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2-cloro-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2-cloro-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-(4-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-alil-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(3-hidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-{4-[2-(2,3-dihidroxi-propoxi)-etoxi]-benc[Z]iliden}-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metoxi-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-ter-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-(dimetil-hidrazono)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-Etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5- [4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-3-(2,3-dimetil-fenil)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-sec-butilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-ciclopropilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
\global\parskip0.950000\baselineskip
3-ciclohexil-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-ciclohexil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-Hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi) -benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
3-alil-2-([Z]-alilimino)-5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-metilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona, y
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-metilimino)-tiazolidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
21. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, seleccionado del grupo que consiste en:
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-isopropilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-3-metil-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
(S)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-propilimino)-tiazolidin-4-ona,
2-(dimetil-hidrazono)-5-[4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-etilimino)-3-fenil-tiazolidin-4-ona,
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-(2,3-dimetil-fenil)-2-([Z]-etilimino)-tiazolidin-4-ona, y
5-[3-cloro-4-(2-hidroxi-etoxi)-benc[Z]iliden]-3-isopropil-2-([Z]-isopropilimino)-tiazolidin-4-ona.
\vskip1.000000\baselineskip
22. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 19, el cual es (R)-5-[3-cloro-4-(2,3-dihidroxi-propoxi)-benc[Z]iliden]-2-([Z]-propilimino)-3-o-tolil-tiazolidin-4-ona.
23. Un derivado de tiazolidin-4-ona de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 4 a 22, para usar como medicamento.
24. Un compuesto de Fórmula General (II) de la reivindicación 4, para usar en la prevención o el tratamiento de trastornos asociados con un sistema inmune activado.
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