KR100783835B1 - 면역억제제로서 5-(벤즈-(ｚ)-일리덴-티아졸리딘-4-원유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 활성화된 면역계와 연관된 질환을 예방하거나 치료하는데 유효한 적어도 한가지 5-(벤즈-(Z)-일리덴-티아졸리딘-4-원 유도체(I)를 함유하는 제약학적 조성물에 관계한다. 더 나아가, 본 발명은 제약학적 활성 화합물로서 유효한 신규한 티아졸리딘-4-원 유도체에 관계한다. 이들 화합물은 특히, 면역억제제로서 기능한다.
티아졸리딘-4-원 유도체

Description

면역억제제로서 5-(벤즈-(Ｚ)-일리덴-티아졸리딘-4-원 유도체{5-(BENZ-(Z)-YLIDENE)-THIAZOLIDIN-4-ONE DERIVATIVES AS IMMUNOSUPPRESSANT AGENTS}
본 발명은 화학식(I)의 신규한 티아졸리딘-4-원 유도체 및 제약학적 조성물의 제조에서 활성 성분으로서 이들의 용도에 관계한다. 또한, 본 발명은 이들 화합물의 제조; 화학식(I)의 한가지이상의 화합물을 함유하는 제약학적 조성물; 단독으로 또는 다른 면역억제제와 공동으로 면역억제제로서 이들의 용도를 비롯한 관련 측면에 관계한다.
면역계는 감염 또는 암을 억제할 때와 동일한 방식으로 이식된 장기를 억제하려 한다. 면역계의 작용을 억제하는 면역억제 약물이 없으면, 이식된 장기는 급속히 거부되고 기능을 중단하게 된다. 장기 이식 수용자는 면역억제제를 복용하는 경우에 얼마간의 장기 거부반응을 겪게 된다. 거부 반응은 이식이후 첫 수주내에 가장 빈번하게 발생하지만, 거부 증상(rejection episode)은 이식이후 수개월 또는 수년후에도 발생할 수 있다. 부작용을 최소화하면서 거부 반응으로부터 최대 보호를 제공하기 위하여 최대 3개 또는 4개 약물의 조합이 통상적으로 사용된다. 이식된 장기의 거부 반응을 치료하는데 사용되는 현재의 표준 약물은 T-형이나 B-형 백혈구 세포의 활성화에서 별개의 세포내 경로를 간섭한다. 이들 약물의 실례는 사이 토킨 방출이나 신호전달을 간섭하는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 또는 FK506; 뉴클레오티드 합성을 저해하는 아자티오피렌(azathiopirene) 또는 레플루노마이드(leflunomide); 또는 백혈구 분화의 저해물질인 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin)이다. 이들 치료제의 유익한 효과는 이들의 폭넓은 면역억제 효과에 기인한다; 하지만, 이들 약물이 유도하는 전체적인 면역억제는 감염과 악성 종양에 대한 면역계의 방어를 약화시킨다. 더 나아가, 표준 면역억제제는 대부분 높은 용량으로 사용되기 때문에, 이식된 장기 자체 또는 이식 수용자의 다른 표적 장기에서 자체로써 장기 손상을 유발하거나 가속화시킬 수 있다.
본 발명은 순환하고 침윤하는 T-와 B-림프구의 성숙, 기억 또는 확장에 영향을 주지 않으면서 이들의 숫자를 감소시킴으로써 달성되는 강력하고 장기적인 면역억제 효과를 보유하는 화합물을 제시한다. 결과로써, 본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 표준 T-세포 활성화 저해 약물과 공동으로 사용되어, 표준 면역억제 치료에 비하여 감염 또는 악성 종양에 대하여 감소된 경향을 나타내는 새로운 면역억제 치료제를 제공할 수 있다. 더 나아가, 본 발명의 화합물은 감소된 용량의 전통적인 면역억제제와 조합으로 사용되어, 높은 용량의 표준 면역억제제와 연관된 최종 장기 손상을 감소시키면서 효과적인 면역억제 활성을 제공할 수 있다.
생물학적 검사
본 발명의 화합물의 면역억제 활성은 아래와 같이 쥐의 전혈에서 순환 림프구의 개수를 측정함으로써 확인할 수 있다.
Normotensive 수컷 Wistar 쥐는 12-시간 명/암 주기의 기후-조절된 조건하에 사육하고, 정상적인 쥐 사료와 음용수에 자유롭게 접근할 수 있도록 한다. 약물 투여이전 및 투여이후 3시와 6시 시점에, 눈뒤 샘플링(retro-orbital sampling)으로 혈액(0.5 ㎖)을 수집한다. Beckman-Coulter Synchron CX5 Pro 혈구계수기를 이용하여 전혈에서 혈구 수(blood cell count)를 측정한다. 림프구 수의 통계학적 분석은 다중 비교를 위하여 Statistica(StatSoft)와 Student-Newman-Keuls 절차를 이용한 분산 분석(ANOVA)으로 수행한다.
따라서, 본 발명의 화합물은 투약전 수치에 비하여 전혈에서 순환 림프구 수치를 감소시킨다.
표 1에서는 운반제 단독으로 처리된 동물 군에 비하여 10 ㎎/㎏의 본 발명의 화합물을 normotensive 수컷 Wistar 쥐에 경구 투여한 이후 6시 시점에 림프구 수치에 대한 효과를 보여준다.
화합물 림프구 수치 [%]
4 -32
7 -67
24 -54
42 -23
46 -37
75 -47
76 -58
77 -55
84 -68
85 -63
86 -30*
91 -35
95 -53
100 -53
103 -47
110 -30
130 -26
* 3 ㎎/㎏ p.o.
아래의 단락에서는 본 발명에 따른 화합물을 구성하는 다양한 화학적 부분에 대한 정의를 제공하는데, 이들 정의는 명시적으로 더욱 넓은 정의를 제시하지 않는 경우에 전체 명세서와 특허청구범위에서 균일하게 적용된다.
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로 저급 알킬은 1개 내지 7개의, 바람직하게는 1개 내지 4개의 탄소 원자를 보유하는 포화된, 선형 또는 가지형 기(基)를 의미한다. 저급 알킬기의 실례는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실 또는 n-헵틸이다.
저급 알콕시는 R-O 기를 의미하는데, 여기서 R은 저급 알킬이다. 저급 알콕시기의 실례는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 이소-부톡시, sec-부톡시 또는 tert-부톡시이다.
모노- 또는 디-저급 알킬아미노는 R'-NH- 또는 R'-NR''- 기를 의미하는데, 여기서 R'과 R''는 각각 독립적으로 저급 알킬이다. 모노- 또는 디-저급 알킬아미노기의 실례는 메틸아미노, 에틸아미노, N,N-디메틸아미노, 또는 N-메틸-N-에틸-아미노이다
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, 저급 알케닐은 올레핀 결합(olefinic bond) 및 3개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 5개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 가지형 기를 의미한다. 저급 알케닐의 실례는 알릴, (E)-부트-2-에닐, (Z)-부트-2-에닐, 또는 부트-3-에닐이다.
할로겐은 플루오르, 클로로, 브로모 또는 요오드를 의미한다.
단독으로 또는 다른 작용기와 공동으로, 사이클로알킬은 3개 내지 7개의 탄소 원자, 바람직하게는 3개 내지 6개 탄소 원자를 보유하는 환형 탄화수소 고리 시스템을 의미한다. 사이클로알킬의 실례는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 또는 사이클로헵틸이다.
제약학적으로 허용가능한 염에는 살아있는 유기체에 무해한 염산이나 브롬산, 황산, 인산, 구연산, 포름산, 아세트산, 말레산, 주석산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과 무기산과의 염, 또는 화학식(I) 또는 화학식(II)의 화합물이 산성인 경우에, 살아있는 유기체에 무해한 알칼리 또는 토류 알칼리 염기, 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등과 같은 무기 염기, 또는 벤자틴, 콜린, 메글루민 등과 같은 유기 염기와의 염이 포함된다(S.M. Berge, L. D. Bighley and D. C. Monkhouse, Pharmaceutical salts, J. Pharm. Sci., 66 (1977), 1-19; P. L. Gould, Salt selection of basic drugs, Int. J. Pharmaceutics 33 (1986), 201-217).
화학식(I)과 화학식(II)의 화합물은 하나이상의 탄소 원자를 보유할 수 있고, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 거울상이성질체의 혼합물, 예를 들면, 라셈체, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form)로 존재할 수 있다. 본 발명에는 이들 형태가 모두 포함된다.
본 발명의 제 1 특징은 화학식(I)의 적어도 한가지 티아졸리딘-4-원 유도체, 형태 이성질체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form), 제약학적으로 허용가능한 염, 용매 착화물, 형태학적 외형 및 불활성 담체 물질을 함유하는 신규한 제약학적 조성물로 구성된다:
Figure 112006035015879-pct00001
R1은 저급 알킬; 저급 알케닐; 사이클로알킬; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일; 페닐기; 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐기, 또는 -CF3이고;
R2는 저급 알킬; 알릴; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노이고;
R3은 -NR5R6; -O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13이고;
R4는 수소; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알킬; 할로겐이고; 또는 R3과 R4가 서로 결합하여, 선택적으로 하이드록시 메틸기로 더욱 치환되는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 고리를 형성하고;
R5와 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬이고;
R7은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시메틸이고;
R8, R9, R11, R12는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R10은 수소 또는 저급 알킬이고; n이 정수 1인 경우에, R10은 저급 알콕시, 하이드록시, -NH2, -NHR5 또는 -NR5R6이고;
R13은 수소; 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 1-글리세릴 또는 2-글리세릴이고;
n은 정수 0 또는 1이다.
화학식 I 화합물 및 이들의 제약학적으로 허용가능한 염은 위관, 비경구 또는 국소 투여용 제제(pharmaceutical preparation) 형태의 약물로 사용될 수 있다. 가령, 이들은 경구, 예를 들면, 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태; 직장, 예를 들면, 좌약의 형태; 비경구, 예를 들면, 주사 용액 또는 주입 용액의 형태; 또는 국소, 예를 들면, 연고, 크림 또는 오일의 형태로 투여될 수 있다.
이런 제제의 생산은 다른 치료요법적 물질과 선택적으로 병용되는 상기한 화학식(I) 화합물과 이들의 제약학적으로 허용가능한 염을 적절한 비-독성 불활성 치료적합성 고체 또는 액체 담체 물질 및 원하는 경우 통상적인 제약학적 어쥬번트와 함께 생약 투약 형태로 통합함으로써 당업자에게 익숙한 방식으로 달성될 수 있다(참조: Mark Gibson, Editor, Pharmaceutical Preformulation and Formulation, IHS Health Group, Englewood, CO, USA, 2001; Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Philadelphia College of Pharmacy and Science).
적절한 불활성 담체 물질은 무기 담체 물질 및 유기 담체 물질이다. 가령, 락토오스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염이 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경성과 연성 젤라틴 캡슐용 담체 물질로서 사용될 수 있다. 연성 젤라틴 캡슐에 적합한 담체 물질은 예로써 식물 오일, 왁스, 지방, 반-고체와 액체 폴리올(활성 성분의 성질에 따라, 연성 젤라틴 캡슐의 경우에 담체가 필요하지 않다)이다. 용액과 시럽의 생산에 적합한 담체 물질은 예로써 물, 폴리올, 수크로오스, 전화당(invert sugar) 등이다. 주사 용액에 적합한 담체 물질은 예로써 물, 알코올, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일이다. 좌약에 적합한 담체 물질은 예로써 천연이나 경화된 오일, 왁스, 지방, 반-고체 또는 액체 폴리올이다. 국소 제제에 적합한 담체 물질은 글리세리드, 반-합성과 합성 글리세리드, 수소처리된 오일, 액체 왁스, 액체 파라핀, 액체 지방 알코올, 스테롤, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스 유도체이다.
안정화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 경도(硬度) 개선 화합물, 미감 개선 화합물, 삼투압을 변화시키는 염, 완충제, 용해제, 착색제, 가리움제(masking agent), 항-산화제를 제약학적 어쥬번트로서 고려할 수 있다.
화학식(I) 화합물의 용량은 통제되는 질환, 환자의 연령과 개별 상태, 투여 방식에 좌우되고 각 특정 사례에 맞게 독립적으로 맞춤된다. 성인 환자의 경우에, 활성화된 면역계와 연관된 질병의 치료를 위하여 일일 대략 0.5 내지 1000 ㎎, 바람직하게는 대략 1 내지 500 ㎎ 용량이 고려된다. 용량에 따라, 여러 투약 단 위(dosage unit)로 일일 용량을 투여하는 것이 편의하다.
이들 제제는 통상적으로 화학식(I) 화합물을 대략 0.5-500 ㎎, 바람직하게는 1-250 ㎎ 함유한다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 상기한 제약학적 조성물은 화학식(I)에 따른 티아졸리딘-4-원 유도체의 (Z,Z)-이성질체를 함유한다.
상기한 제약학적 조성물은 활성화된 면역계와 연관된 질병의 예방 또는 치료에 유효하다.
이들 질병이나 질환은 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류머티스 관절염, 전신성 홍반성 낭창, 하시모토 갑상선염, 림프구성 갑상선염, 다발성 경화증, 중증근무력증, I형 당뇨병, 포도막염, 후척수로 포도막염, 배체트병과 연관된 포도막염, 포도막수막염(uveomeningitis) 증후군, 알레르기성 뇌척수염, 만성 동종이식편 혈관병증을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 신우신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 염증성과 과다증식성 피부 질환; 건선; 아토피성 피부염; 골수염; 접촉 피부염; 습진성 피부염; 지루 피부염; 편평 태선; 천포창; 수포성 유천포창; 수포성 표피박리증; 두드러기; 맥관부종; 맥관염; 홍반; 피부 호산구 증가증; 여드름; 원형 탈모증; 각결막염; 봄철 결막염; 각막염; 헤르페스성 각막염; 각막 상피 변성; 각막백반(cornealleukoma); 안구 천포창; 무렌 궤양; 궤양성 각막염; 공막염; 그레이브스 안병증(Graves' ophthalmopathy); 보그트-고야나기-하라다(Vogt-Koyanagi-Harada) 증후군; 유육종증; 화분 알레르기; 가역성 폐쇄 기도 질환; 기관지성 천식; 알레르기성 천식; 내 재성 천식; 외인성 천식; 먼지 천식; 만성이나 고질적 천식; 후기 천식과 기도 과다반응증; 기관지염; 위궤양; 허혈성 장 질환; 염증성 장 질환; 괴사성 소장결장염; 열화상(thermal burn)과 연관된 장 병소; 소아 지방병증 질환; 직장염; 호산구성 위장염; 비반세포증; 크론병; 궤양성 대장염; 허혈성 질환과 혈전증에 의해 유발된 혈관 손상; 죽상경화증; 지방성 심장; 심근염; 심근 경색; 죽상경화증; 대동맥염 증후군; 바이러스 질환에 기인한 악액질; 혈관 혈전증; 편두통; 비염; 습진; 장 신염; IgA-유도된 신증; 굿파스튜어 증후군; 용혈-요독증 증후군; 당뇨성 신증; 사구체경화증; 사구체신염; 다발성 근염; 길랑 바레 증후군; 메니에르병; 다발성신경염; 다발성신경염; 단발성신경염; 신경근증; 갑상선기능항진증; 바세도우병; 갑상선 중독증; 적혈구계 무형성증(pure red cell aplasia); 재생불량성 빈혈증; 형성부전성 빈혈증; 특발성 혈소판감소성 자반증; 자가면역 용혈 빈혈증; 무과립구증; 악성 빈혈증; 거대적모구성 빈혈증; 적혈구무형성증; 골다공증; 유육종증; 폐섬유증; 특발성 장 폐렴; 피부근염; 심상성 백반(leukoderma vulgaris); 심상성 어린선(ichthyosis vulgaris); 광알레르기성 과민증; 피부 T 세포 림프종; 결절성 다발동맥염; 헌팅턴무도병; 시덴함 무도병; 심근증; 경피증; 웨그너 육아종; 쇼그렌 증후군; 비만; 호산구성 근막염(eosinophilic fascitis); 잇몸, 치주 조직, 치조골, 치아 골질의 병소; 남성형 탈모증 또는 노인성 탈모증; 근 위축증; 농피증; 세자리 증후군; 만성 부신피질 기능부전; 애디슨병; 보관직후에 발생하는 장기의 허혈-재관류 손상; 내독소 쇽; 위막성 장염; 약물이나 방사선에 의해 유발된 장염; 허혈성 급성 신부전; 만성 신부전; 폐암; 임파계 기원의 악성 종양; 급성이나 만성 림프구성 백혈병; 림프종; 건선; 폐 기종; 백내장; 철침착증; 망막색소상피 변성증; 노인성 황반변성; 유리체 상처; 각막 알칼리 화상(corneal alkali burn); 피부염 홍반; 수포성 피부염; 시멘트 피부염; 치은염; 치주염; 패혈증; 췌장염; 발암; 암의 전이; 고산병; 자가면역 간염; 원발성 담즙성 경변증; 경화성 담도염; 부분 간 절제; 급성 간괴사; 경변증; 알코올성 경변증; 간부전; 전격성 간부전; 후기-발병 간부전; “만성의 급성화” 간부전에서 선택된다.
이들 질환은 특히, 류머티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 화분 알레르기, I형 당뇨병, 건선, 크론병을 비롯한 자가면역 증후군; 류머티스성 열병과 신우신염을 비롯한 감염후 자가면역 질환; 암의 전이에서 선택된다.
더 나아가, 화학식(I) 화합물은 활성화된 면역계와 연관된 상기한 질병의 치료를 위하여 하나이상의 면역억제 화합물과 공동으로 사용된다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따라, 상기 면역억제제는 사이클로스포린(cyclosporin), 다실리주맙(daclizumab), 바실릭시맙(basiliximab), 에베로리무스(everolimus), 타크롤리무스(tacrolimus, FK506), 아자티오피렌(azathiopirene), 레플루노마이드(leflunomide), 15-디옥시스페르구알린(15-deoxyspergualin), 또는 다른 면역억제제 약물에서 선택된다.
본 발명의 다른 특징은 활성화된 면역계와 연관된 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 관계하는데, 상기 방법은 화학식(I) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 환자에 투여하는 단계를 포함한다. 제약학적 조성물에서 화학식(I) 화합물의 적량은 일일 0.5 내지 1000 ㎎이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 적량은 일일 1 내지 500 ㎎, 바람직하게는 일일 5 내지 200 ㎎이다.
본 발명의 또 다른 특징은 화학식(II)의 신규한 티아졸리딘-4-원 유도체, 형태 이성질체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form), 제약학적으로 허용가능한 염이다:
Figure 112006035015879-pct00002
R14는 저급 알킬, 저급 알케닐; 사이클로알킬; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일; 페닐기; 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐기, 또는 -CF3이고;
R15는 저급 알킬; 알릴; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노이고;
R16은 수소; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알킬 또는 할로겐이고;
R17은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시메틸이고;
R18, R19, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
R20은 수소 또는 저급 알킬이고; m이 정수 1인 경우에, R20은 저급 알콕시, 하이드록시, -NH2, -NHR5 또는 -NR5R6이고;
R23은 수소; 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 1-글리세릴 또는 2-글리세릴이고;
m은 정수 0 또는 1이다.
화학식(II)에 따른 바람직한 티아졸리딘-4-원 유도체는 (Z,Z)-이성질체이다.
바람직한 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 단일- 또는 이중치환된 페닐기이다.
다른 바람직한 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, R15는 저급 알킬이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, R16은 할로겐 또는 메틸이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20은 수소이다.
또 다른 바람직한 구체예에서, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22는 수소이고, R20은 하이드록시이다.
특히 바람직한 구체예에서, R23은 수소이다.
특히 바람직한 다른 구체예에서, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 수소이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, R15는 저급 알킬이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 수소이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, R15는 저급 알킬이고, R16은 메틸 또는 할로겐이고, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 각각 수소이다.
특히 바람직한 또 다른 구체예에서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고; R15는 저급 알킬이고, R16은 메틸 또는 할로겐이고, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시이다.
화학식(II)에 따른 특정 티아졸리딘-4-원 유도체는 아래와 같다:
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-[4-(2-([Z]-이소프로필이미노)-4-옥소-3-페닐-티아졸리딘-5-[Z]-일리덴메틸)-페녹시]-에톡시-아세트산,
rac-5-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈[Z]일리덴-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-플루오르-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
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rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
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5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
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rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-m-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-p-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-p-톨릴-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-p-톨릴-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈[Z]일리덴-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[3-플루오르-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,4-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-[Z]-일메틸렌)-3-(2,6-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,6-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2-클로로-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2-클로로-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2-클로로-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-(2-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-(2-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-[Z]-일메틸렌)-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-(4-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-(4-메톡시-페닐)-티아졸리딘-4-원,
3-알릴-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-알릴-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-3-알릴-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
(R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
(S)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈[Z]일리덴-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-tert-부틸이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-(디메틸-하이드라조노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-(디메틸-하이드라조노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-에틸이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-에틸이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-에틸이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-에틸이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-에틸이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-에틸이미노)-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-3-(2,3-디메틸-페닐)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-부틸이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-sec-부틸이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-사이클로프로필이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
3-사이클로헥실-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-사이클로헥실-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-이소프로필-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-이소프로필-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-이소프로필-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-알릴이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
2-([Z]-알릴이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
3-알릴-2-([Z]-알릴이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
3-알릴-2-([Z]-알릴이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-메틸이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-메틸이미노)-티아졸리딘-4-원.
화학식(II)에 다른 더욱 특이적인 티아졸리딘-4-원 유도체는 아래와 같다:
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이 소프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
(R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
(S)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디 메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
2-(디메틸-하이드라조노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-에틸이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-에틸이미노)-티아졸리딘-4-원,
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-이소프로필-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원.
화학식(I)과 화학식(II)의 화합물은 약물로서 사용하기 적합하다.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식(I) 화합물 또는 화학식(II) 화합물을 함유하는 제약학적 조성물을 제조하는 방법인데, 상기 방법은 한가지이상의 활성 성분을 당분야에 공지된 방식으로 불활성 부형제와 혼합하는 단계를 포함한다.
화학식(I)과 화학식(II)의 화합물은 아래에 제시된 방법, 실시예에 제시된 방법, 또는 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 최적 반응 조건은 사용된 특정 반응물이나 용제에 따라 달라지지만, 이들 조건은 통상적인 최적화 절차를 통하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 화학식(I)과 화학식(II)의 화합물은 아래에 개설된 반응 순서에 따라 제조될 수 있다. 화학식(I)과 화학식(II)의 화합물을 결과하는 가능한 일부 합성 방법은 반응식 I에 요약 기술한다.
Figure 112006035015879-pct00003
반응식 I에 따라, 화학식(I) 화합물은 예로써, 아세트산에서 상승된 온도에서 아세트산나트륨과 같은 염기의 존재하에 구조식 I 화합물과 구조식 II 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다. 상기 반응은 피롤리딘 또는 피페리딘과 같은 아민의 존재하에 톨루엔 또는 벤젠과 같은 비-극성 용제에서 수행될 수도 있다.
유사하게, 화학식(II) 화합물은 구조식 III 화합물과 구조식 IV 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다(반응식 II)
Figure 112006035015879-pct00004
R23의 특성에 따라, 화학식(II)의 화합물은 구조식 III 화합물과 구조식 V 화합물을 먼저 반응시켜 구조식 VI 화합물을 형성함으로써 제조하는 것이 유리하다(반응식 III). 이후, 구조식 VI 화합물은 THF, DMF, 아세톤 또는 DMSO와 같은 용제에서 K2CO3, NaH 또는 트리에틸아민과 같은 염기의 존재하에 구조식 VII 화합물로 처리하는데, 여기서 X는 염소, 브롬 또는 요오드 원자와 같은 이탈기, 또는 술폰산 에스테르기이다.
Figure 112006035015879-pct00005
반응식 I에 개설된 바와 같이, 구조식 I 화합물은 구조식 VIII 화합물과 구조식 IX 화합물을 반응시켜 구조식 X의 중간물질을 형성하고, 이후 상기 중간물질을 구조식 XI의 브로모- 또는 클로로아세트산 에스테르로 구조식 I 화합물로 고리화시킴으로써 제조될 수 있다. 상기 반응은 이상적으로, 메탄올 또는 에탄올을 용제로 이용하여 실온에서 투스텝-원팟(two step-one pot) 절차에서 수행된다. 두 번째 단계는 피리딘의 첨가로 촉매될 수 있다.
대안으로, 구조식 I 화합물은 THF 또는 DMF와 같은 용제에서 NaH와 같은 염기의 존재하에 구조식 XII 화합물과 구조식 XIII 화합물을 반응시킴으로서 제조될 수도 있다. 구조식 XII 화합물은 -60 내지 +50℃ 온도에서 트리에틸아민, 에틸디이소프로필아민과 같은 염기의 존재하에 THF, DMF 또는 DCM과 같은 용제에서 구조식 XIV 화합물을 클로로아세트산 염화물 또는 브로모아세트산 브롬화물로 처리함으로써 제조된다(반응식 IV).
Figure 112006035015879-pct00006
구조식 III 화합물의 제조는 구조식 I 화합물의 제조에서와 유사하다.
아래의 실시예는 본 발명을 예시하지만, 이를 한정하지 않는다.
모든 온도는 ℃로 표시된다. 화합물은 1H-NMR(300 MHz) 또는 13C-NMR(75 MHz)(Varian Oxford, 300 MHz; 화학적 변화는 사용된 용매와 관련하여 ppm으로 제시된다; 다양성: s=단일항, d=이중항, t=삼중항, p=오중항, hex=육중항, hept=칠중항, m=다중항, br=broad, 결합 상수는 HZ로 제시된다); LC-MS(HP 1100 Binary Pump와 DAD가 구비된 Finnigan Navigator, 칼럼: 4.6x50 ㎜, Zorbax SB-AQ, 5 ㎛, 120A; 농도구배: 물에서 5-95% 아세토니트릴, 1분, 0.04% 트리플루오르아세트산, 유속: 4.5 ㎖/분), tR은 분(min.)으로 제시된다); TLC(Merck TLC-플레이트, 실리카겔 60 F254); 또는 융점으로 특성화된다.
화합물은 예비 HPLC(칼럼: Grom Saphir Rp-C18, 110A, 5 ㎛, 30x30 ㎜, 농도 구배: 0.5 % 포름산을 함유하는 물에서 10-95% 아세토니트릴, 2분, 유속: 75 ㎖/min), 또는 MPLC(Labomatic MD-80-100 펌프, 선형 UVIS-201 검출기, 칼럼: 350x18 ㎜, Labogel-RP-18-5s-100, 농도구배t: 물에서 10% 메탄올 내지 100% 메탄올)로 정제된다.
약어
aq. 수성
atm 대기압
DCM 디클로로메탄
DMF 디메틸포름아마이드
DMSO 디메틸설폭사이드
EA 에틸 아세테이트
h 시간
Hex 헥산
HV 높은 진공 조건
min 분(minute)
THF 테트라하이드로푸란
rt 실온
sat. 포화된
tR 체류 시간(retention time)
tlc 박막 크로마토그래피
2-이미노-티아졸리딘-4-원 골격의 제조를 위한 전형적인 절차(방법 A)
메탄올(25 ㎖)에 녹인 이소프로필아민(1.31 g, 22.19 mmol) 용액에, 페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 22.19 mmol)를 분량으로 첨가한다. 첨가동안 약간 데워진 상기 용액은 피리딘(2.63 g, 33.29 mmol)과 메틸 브로모아세테이트(3.39 g, 22.19 mmol)를 첨가하기에 앞서 4시간동안 실온에서 교반한다. 혼합물은 실온에서 추가로 16시간동안 교반하고, 이후 1 N aq. HCl(100 ㎖)에 부어 넣고 디에틸 에테르(150 ㎖)로 추출한다. 수층은 sat. aq. NaHCO3을 첨가하여 중화시키고 디에틸 에테르(4x150 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 증발시킨다. 남아있는 고체는 디에틸 에테르/헵탄에 부유시키고 여과하며 추가의 디에틸 에테르/헵탄 으로 세척하고 건조시켜 3-페닐-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
2-이미노-티아졸리딘-4-원 골격의 제조를 위한 전형적인 절차(방법 B)
a) THF(150 ㎖)에 녹인 아닐린(9.31 g, 100 mmol)과 트리에틸아민(15.2 g, 150 mmol)의 용액은 -40℃로 냉각하고, 이후 온도가 0℃를 초과하여 상승하지 않도록 클로로아세트산 클로라이드(11.3 g, 100 mmol)를 천천히 분량으로 첨가한다. 첨가의 완결이후, 갈색 현탁액은 실온에서 1시간동안 교반한다. 짙은 진홍색 혼합물은 물(300 ㎖)에 부어 넣고 EA(300 ㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출물은 sat. aq. NaHCO3, 0.5 N aq. HCl, 물로 순차적으로 세척하고 증발시킨다. 갈색 잔류물은 디에틸 에테르에 부유시키고 여과하며 추가의 디에틸 에테르로 세척하고 높은 진공하에 건조시켜 2-클로로-N-페닐-아세트아마이드를 수득한다. LC-MS: tR= 0.75 min, [M+1]+ = 170, 1H NMR(CDCl3): δ 8.22(s br, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.40-7.24(m, 2H), 7.20-7.14(m, 1H), 4.20(s, 2H).
b) 실온에서, NaH(무기 오일에서 154 ㎎의 55% 분산액, 3.54 mmol)를 DMF(30 ㎖)에 녹인 n-프로필이소티오시아네이트(596 ㎎, 5.90 mmol)와 상기 2-클로로-N-페닐-아세트아마이드(1000 ㎎, 5.90 mmol)의 용액에 분량으로 첨가한다. 첨가의 완결이후 2시간동안 교반한다. 혼합물은 EA(150 ㎖)에 부어 넣고 1 N aq. HCl(200 ㎖)로 2회 추출한다. 수층은 3 N NaOH과 sat. aq. NaHCO3을 순차적으로 첨가하여 중화 시키고 EA(200 ㎖)로 2회 추출한다. 유기 추출물은 물(200 ㎖)로 세척하고 증발시켜 연한 황색 결정성 고체를 얻는다. 상기 물질은 소량의 디에틸 에테르/헥산 1:1에 부유시키고 여과하며 추가의 디에틸 에테르/헥산으로 세척하고 높은 진공하에 건조시켜 3-페닐-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
벤질리덴 치환기의 도입을 위한 전형적인 절차(방법 C)
아세트산(3 ㎖)에 녹인 3-페닐-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원(150 ㎎, 0.64 mmol), 피페로날(192 ㎎, 1.28 mmol), 아세트산나트륨(105 ㎎, 1.28 mmol)의 용액은 110℃에서 4시간동안 교반한다. 짙은 황색 내지 갈색 용액은 실온으로 냉각하고 EA(75 ㎖)로 희석하며 sat. aq. NaHCO3과 물로 순차적으로 세척하며 증발시킨다. 정제되지 않은 산물은 소량의 메탄올(대략 5㎖)로부터 결정화로 정제하여 5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메트-(Z)-일리덴-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
벤즈-(Z)-일리덴 치환기의 도입을 위한 전형적인 절차(방법 D)
아세트산(3 ㎖)에 녹인 3-페닐-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원(150 ㎎, 0.64 mmol), 4-(2-하이드록시에톡시)벤즈알데히드(213 ㎎, 1.28 mmol), 아세트산나트륨(105 ㎎, 1.28 mmol)의 용액은 110℃에서 3시간동안 교반한다. 갈색 용액은 실온으로 냉각하고 EA(75 ㎖)로 희석하며 sat. aq. NaHCO3과 물로 순차적으로 세척하고 증발시킨다. 잔류물은 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고 소디움 메틸레이트(150 ㎎)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 40분간 방치하고, 이후 EA로 희석 하고 10% aq. 구연산으로 1회, 물로 2회 세척한다. 유기 추출물은 증발시키고, 잔류물은 메탄올로부터 결정화시켜 (2Z, 5Z)-3-페닐-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
벤즈-(Z)-일리덴 치환기의 도입을 위한 전형적인 절차(방법 E)
아세트산(1 ㎖)에 녹인 3-(2-메틸페닐)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원(50 ㎎, 0.200 mmol), 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카브알데히드(49 ㎎, 0.300 mmol), 아세트산나트륨(33 ㎎, 0.400 mmol)의 용액은 110℃에서 5시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각시키고 prep. HPLC 정제를 수행한다. 산물 함유 분획물은 증발시키고 건조시켜 5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메트-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원을 수득한다.
벤즈-(Z)-일리덴 치환기의 도입을 위한 전형적인 절차(방법 F)
아세트산(4 ㎖)에 녹인 3-(2-메틸페닐)-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원(87 ㎎, 0.351 mmol), 3-클로로-4-((4R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-벤즈알데히드(190 ㎎, 0.702 mmol), 아세트산나트륨(58 ㎎, 0.702 mmol)의 용액은 110℃에서 4시간동안 교반한다. 물(50 ㎖)을 첨가하고 110℃에서 1시간동안 교반한다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 EA(75 ㎖)로 희석하며 sat. aq. NaHCO3과 물로 순차적으로 세척하며 증발시킨다. 잔류물은 메탄올(20 ㎖)에 용해시키고 소디움 메틸레이트(150 ㎎)를 첨가한다. 생성된 용액은 실온에서 40분간 방치하고, 이후 EA로 희석하고 10% aq. 구연산으로 1회, 물로 2회 세척한다. 유기 추출물은 증발시 키고, 잔류물은 톨루엔/EA 1:3을 이용하여 prep. TLC 플레이트에서 정제하여 5-[3-클로로-4-((2R)-2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원(98 ㎎)을 연한 황색 거품으로 수득한다.
rac-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈알데히드:(알데히드 6)
THF(100 ㎖)에 녹인 4-(2-하이드록시에톡시)-벤즈알데히드(2.50 g, 15.0 mmol) 용액에 NaH(무기 오일에서 722 ㎎의 55% 분산액, 16.5 mmol)를 2회 분량으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 30분간 교반하고 알릴브로마이드(2.18 g, 18.0 mmol)를 첨가한다. 실온에서 1시간동안 교반한 이후, 진한 혼합물은 DMF(20 ㎖)로 희석하고 추가로 2시간동안 교반한다. 혼합물은 EA(300 ㎖)로 희석하고 sat. aq. NaHCO3(150 ㎖)과 물(2x150 ㎖)로 세척하며 농축한다. 잔류물은 헵탄/EA 3:2로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여 4-(2-알릴옥시-에톡시)-벤즈알데히드(2.11 g)를 거의 무색의 오일로 수득한다. LC-MS: tR = 0.88 min, [M+1]+ = 207.
상기 물질(1.5 g, 7.27 mmol)은 아세톤(40 ㎖)에 용해시키고 tert.-부탄올(1.48 ㎖, 0.146 mmol)에 녹인 OsO4의 2.5% 용액으로 처리한다. N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.03 g, 8.73 mmol)와 물(1 ㎖)을 순차적으로 첨가하고, 생성된 황색 내지 녹색 용액은 실온에서 4.5시간동안 교반하고, 이후 EA(250 ㎖)로 희석하고 10% aq. 구연산 용액(100 ㎖)과 물(2x200 ㎖)로 세척한다. 세척액은 EA(200 ㎖)로 1회 역추출한다. 모아진 유기 추출물은 농축하여 rac-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈알데히드(1.26 g)를 갈색 오일로 얻는다. 방치하면 가역적으로 중합되는 상기 물질은 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다. LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 241.
3-클로로-4-(2-아세톡시-에톡시)-벤즈알데히드:(알데히드 7)
아세톤(250 ㎖)에 녹인 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(10 g, 63.9 mmol), K2CO3(26.5 g, 191.6 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트(26.7 g, 159.7 mmol)의 혼합물은 18시간동안 환류시키고, 이후 디에틸 에테르(200 ㎖)로 희석하고 물(3x200 ㎖)로 세척한다. 세척액은 디에틸 에테르(200 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 농축한다. 남아있는 잔류물은 헵탄/EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(6.44 g)을 무색 고체로 수득한다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.85(s, 1H9, 7.91(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.75(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.53-4.49(m, 2H), 4.35-4.31(m, 2H), 2.12(s, 3H).
4-(2-아세톡시-에톡시)-3-플루오르-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 8)
아세톤(30 ㎖)에 녹인 3-플루오르-4-하이드록시벤즈알데히드(2.0 g, 14.3 mmol), K2CO3(5.92 g, 42.8 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트(4.77 g, 28.5 mmol)의 혼합물은 55℃에서 24시간동안 교반하고, 이후 디에틸 에테르(150 ㎖)로 희석하고 물(3x50 ㎖)로 세척한다. 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 농축한다. 남아있는 잔류물은 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하여 표제 알데히드(1.65 g)를 무색 오일로 수득한다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.85(s, 1H), 7.64-7.58(m, 2H), 7.07(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.49-4.45(m, 2H), 4.35-4.30(m, 2H), 2.10(s, 3H).
4-(2-아세톡시-에톡시)-3-메틸벤즈알데히드의 제조:(알데히드 9)
아세톤(250 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-3-메틸-벤즈알데히드(7.0 g, 51.4 mmol), K2CO3(21.32 g, 154.2 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트(25.8 g, 154.2 mmol)의 혼합물은 18시간동안 환류시키고, 이후 디에틸 에테르(300 ㎖)로 희석하고 물(3x250 ㎖)로 세척한다. 세척액은 디에틸 에테르(200 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 농축한다. 남아있는 잔류물은 헵탄/EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(11.14 g)을 무색 고체로 수득한다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.85(s, 1H), 7.72-7.67(m, 2H), 6.92-6.88(m, 1H), 4.51-4.46(m, 2H), 4.29-4.25(m, 2H), 2.27(s, 3H), 2.11(s, 3H).
4-(2-아세톡시-에톡시)-3-메톡시-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 10)
아세톤(50 ㎖)에 녹인 4-하이드록시-3-메톡시-벤즈알데히드(2.5 g, 16.4 mmol), K2CO3(6.81 g, 49.3 mmol), 2-브로모에틸 아세테이트(5.49 g, 32.9 mmol)의 혼합물은 48시간동안 환류시키고, 이후 디에틸 에테르(250 ㎖)로 희석하고 물(2x200 ㎖)로 세척한다. 세척액은 디에틸 에테르(200 ㎖)로 추출한다. 모아진 유 기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 농축한다. 남아있는 잔류물은 헵탄/EA 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(2.94 g)을 무색 고체로 수득한다. 1H NMR(CDCl3): δ 9.85(s, 1H), 7.45-7.41(m, 2H), 6.99(d, J = 7.6 Hz, 1H), 4.51-4.47(m, 2H), 4.34-4.30(m, 2H), 3.94(s, 3H), 2.11(s, 3H).
4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 11)
THF(20 ㎖)에 녹인 3-(4-하이드록시메틸페녹시)프로피온산(4.00 g, 20.40 mmol) 용액에 LiAlH4(10 ㎖, THF에서 1 M) 용액을 첨가한다. 혼합물은 데워지고 THF(20 ㎖)로 희석하며, 이후 환류시킨다. 1시간과 2시간후, 추가 분량의 LiAlH4(2x10 ㎖, THF에서 1 M)를 2회 첨가한다. 혼합물은 하룻밤동안 환류시키고 실온으로 냉각하며 물(1.2 g), 15% aq. NaOH(1.2 g), 물(3.2 g)을 순차적으로 첨가하여 조심스럽게 급랭시킨다. 백색 침전물은 여과하고, 여과액은 증발시키고 건조시켜 3-(4-하이드록시메틸-페녹시)-프로판-1-올을 수득한다. 1H NMR(D6-DMSO): δ 7.21-7.15(m, 2H), 6.86-6.81(m, 2H), 5.00(t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.51(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.39(d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.99(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.50(m, 2H), 1.83(p, J 0 6.4 Hz, 2H).
아세토니트릴(25 ㎖)에 녹인 상기 3-(4-하이드록시메틸-페녹시)-프로판-1-올(1.50 g, 8.23 mmol)의 현탁액에 N-메틸모르폴린-N-옥사이드(1.50 g, 12.38 mmol)와 테트라프로필암모늄 과루테늄산염(140 ㎎, 0.43 mmol)을 순차적으로 첨가 한다. 생성된 짙은 용액은 실온에서 2시간동안 교반하고, 이후 진공하에 용제를 제거한다. 정제되지 않은 산물은 실리카 겔(헵탄/EA)에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드를 수득한다. 1H NMR(D6-DMSO): δ 9.83(s, 1H), 7.85-7.81(m, 2H), 7.12-7.07(m, 2H), 4.56(t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.14(t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.57-3.51(m, 2H), 1.88(p, J = 6,4 Hz, 2H).
rac-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 12)
아세톤(40 ㎖)과 물(5 ㎖)에 녹인 4-알릴옥시벤즈알데히드(1.0 g, 6.17 mmol) 용액에 tert. 부탄올(1.25 ㎖)에 녹인 OsO4의 2.5% 용액과 N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(867 ㎎, 7.4 mmol)를 순차적으로 첨가한다. 연한 황색 용액은 실온에서 6시간동안 교반하고 EA(250 ㎖)로 희석하며 10% aq. 구연산 용액(100 ㎖)과 물(2x100 ㎖)로 세척한다. 세척액은 EA(150 ㎖)로 추출한다. 모아진 유기 추출물은 농축하고 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(731 ㎎)을 흐린 오일로 수득한다. 표제 화합물은 방치하면 가역적으로 중합된다. LC-MS: tR= 0.58 min, [M+1+CH3CN]+ = 238.
rac-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 13)
DMF/THF 1:3(120 ㎖)에 녹인 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(5.0 g, 31.9 mmol)에 NaH(무기 오일에서 1.67 g의 55% 분산액, 38.3 mmol)를 4회 분량으로 첨가한다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반하고, 이후 알릴브로마이드(9.66 g, 79.8 mmol)를 첨가한다. 반응 혼합물은 65℃로 18시간동안 가열하고 물(250 ㎖)로 희석하며 디에틸 에테르(3x250 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 물(250 ㎖)로 세척하고 모으고 농축한다. 남아있는 오일은 헵탄/EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여 4-알릴옥시-3-클로로벤즈알데히드(5.37 g)를 거의 무색의 오일로 수득한다. LC: tR = 0.95 min.
상기 4-알릴옥시-3-클로로-벤즈알데히드(5.37 g, 27.3 mmol)는 아세톤(100 ㎖)과 물(10 ㎖)에 용해시키고 tert.-부탄올에 녹인 OsO4의 2.5 % 용액(1.71 ㎖, 0.137 mmol OsO4)으로 처리한다. N-메틸 모르폴린-N-옥사이드(3.87 g, 32.8 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 실온에서 20시간동안 교반하고, 이후 EA(300 ㎖)로 희석하고 10% aq. 구연산 용액(200 ㎖)과 물(2x150 ㎖)로 세척한다. 세척액은 EA(300 ㎖)로 추출하고, 모아진 유기 추출물은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 표제 화합물(6.02 g)을 베이지색 거품으로 수득하고, 상기 거품은 추가 정제없이 다음 단계에 사용한다. LC: tR = 0.67 min.
3-클로로-4-((4R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 14)
가스제거된 톨루엔(100 ㎖)에 녹인 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(4.21 g, 27 mmol) 용액에 ((4R)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(5.35 g, 40.5 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리디드(13.63 g, 54 mmol), 트리부틸포스핀(10.93 g, 54 mmol)을 순차적으로 첨가한다. 혼합물은 약간 데워지고, 침전물이 형성된다. 반응 혼합물은 가스제거된 톨루엔(500 ㎖)으로 희석하고 실온에서 2시간동안 교반하고 추가로 60℃에서 18시간동안 교반하며, 이후 1 N aq. NaOH(3x150 ㎖)와 물(150 ㎖)로 세척한다. 유기상은 MgSO4에서 건조시키고 여과하며 농축하여 짙은 갈색 오일을 얻는데, 상기 오일은 헥산/EA 4:1로 용리하는 실리카 겔에서 크로마토그래피를 수행하여 표제 화합물(4.30 g)을 황색 오일로 수득한다. 1H NMR(CDCl3): δ9.82(s, 1H), 7.89(d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.74(dd, J = 1.8, 8.2 Hz, 1H), 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.56-4.43(m, 1H), 4.23-4.17(m, 2H), 4.14-4.08(m, 1H), 4.06-4.00(m, 1H), 1.47(s, 3H), 1.41(s, 3H).
3-클로로-4-((4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일메톡시)-벤즈알데히드의 제조:(알데히드 15)
표제 화합물(174 ㎎)은 THF를 용제로 이용하여 (R)-거울상이성질체에 대하여 제시된 절차에 따라 3-클로로-4-하이드록시벤즈알데히드(500 ㎎, 3.20 mmol), ((4S)-2,2-디메틸-[1,3]디옥솔란-4-일)-메탄올(633 ㎎, 4.79 mmol), 1,1'-(아조디카르보닐)디피페리디드(1.61 g, 6.39 mmol), 트리부틸포스핀(1.29 g, 6.39 mmol)을 출발 물질로 하여 연한 황색 오일로 수득한다.
rac-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카브알데히드의 제조:(알데히드 16)
DMF(70 ㎖)에 녹인 3,4-디하이드록시벤즈알데히드(3.20 g, 23.2 mmol)의 차가운(5°C) 용액에 NaH(무기 오일에서 1.96 g 55%, 48.5 mmol)를 분량으로 첨가한다. 온도는 12℃로 상승한다. 첨가의 완결직후, 냉각기는 제거하고, DMF(3 ㎖)에 녹인 2-클로로메틸-옥시란(2.57 g, 27.7 mmol) 용액을 첨가한다. 반응 혼합물은 실온에서 하룻밤동안 교반한다. 혼합물은 1N aq. NaOH(150 ㎖)로 희석하고 EA(2x200 ㎖)로 추출한다. 유기 추출물은 1 M aq. NaOH(2x200 ㎖)와 물(200 ㎖)로 세척하고 모으고 MgSO4에서 건조시키고 여과하고 농축한다. 남아있는 잔류물은 헵텐/EA 5:1 내지 1:1로 용리하는 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 알데히드(0.53 g)를 고체로 수득한다. LC: tR = 0.69 min. 1H NMR(D6-DMSO): δ9.77(s, 1H), 7.41(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.04(d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.10(t, J = 5.9 Hz, 1H, D2O 교환가능), 4.37(dd, J = 2.3, 11.1 Hz, 1H), 4.30-4.23(m, 1H), 4.05(dd, J = 7.6, 11.1 Hz, 1H), 3.67-3.60(m, 2H).
골격 1
Figure 112006035015879-pct00007
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.58 min, [M+1]+ = 235. 1H NMR(CDCl3): δ 7.50-7.36(m, 3H), 7.29-7.24(m, 2H), 3.98(s, 2H), 3.51(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.14(d, J = 5.9 Hz, 6H).
골격 2
Figure 112006035015879-pct00008
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, o-톨릴이소티오시아네이트(3.0 g, 20.10 mmol), 이소프로필아민(1.19 g, 20.10 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.08 g, 20.1 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR= 0.67 min, [M+1]+ = 249; 1H NMR(CDCl3): δ 7.34-7.26(m, 3H), 7.14-7.08(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.16(s, 3H), 1.12(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.4 Hz, 3H).
골격 3
Figure 112006035015879-pct00009
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-m-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, m-톨릴이소티오시아네이트(3.0 g, 20.10 mmol), 이소프로필아민(1.19 g, 20.10 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.08 g, 20.1 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 249; 1H NMR(CDCl3): δ 7.37-7.30(m, 1H), 7.21-7.17(m, 1H), 7.08-7.03(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.14(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 4
Figure 112006035015879-pct00010
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-p-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, p-톨릴이소티오시아네이트(3.0 g, 20.10 mmol), 이소프로필아민(1.19 g, 20.10 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.08 g, 20.1 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR= 0.64 min, [M+1]+ = 249; 1H NMR(CDCl3): δ 7.28-7.24(m, 2H), 7.16-7.12(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.39(s, 3H), 1.14(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 5
Figure 112006035015879-pct00011
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 2,3-디메틸페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.38 mmol), 이소프로필아민(1.09 g, 18.38 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.81 g, 18.38 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.74 min, [M+1]+ = 263; 1H NMR(CDCl3): δ 7.22-7.14(m, 2H), 6.98-6.93(m, 1H), 3.98(s, 2H), 3.48(hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.32(s, 3H), 2.02(s, 3H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 6
Figure 112006035015879-pct00012
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2,4-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 2,4-디메틸페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.38 mmol), 이소프로필아민(1.64 g, 27.57 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.81 g, 18.38 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.75 min, [M+1]+ = 263; 1H NMR(CDCl3): δ 7.12- 7.06(m, 2H), 6.98(d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.98(s, 2H), 3.49(hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.12(s, 3H), 1.12(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.11(d, J = 6.4 Hz, 3H).
골격 7
Figure 112006035015879-pct00013
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2,6-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 2,6-디메틸페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.38 mmol), 이소프로필아민(1.09 g, 18.38 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.81 g, 18.38 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.80 min, [M+1]+ = 263; 1H NMR(CDCl3): δ 7.24-7.10(m, 3H), 4.00(s, 2H), 3.48(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.14(s, 6H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 8
Figure 112006035015879-pct00014
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따 라, 2-클로로페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 17.68 mmol), 이소프로필아민(1.04 g, 17.68 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.70 g, 17.68 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.81 min, [M+1]+ = 269; 1H NMR(CDCl3): δ 7.53-7.48(m, 1H), 7.40-7.34(m, 2H), 7.30-7.24(m, 1H), 4.07-3.93(m, 2H), 3.48(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.11(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 3H).
골격 9
Figure 112006035015879-pct00015
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2-메톡시페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 2-메톡시페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.16 mmol), 이소프로필아민(1.08 g, 18.16 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.78 g, 18.16 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 265; 1H NMR(CDCl3): δ 7.42-7.35(m, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.06-6.98(m, 2H), 3.80(s, 3H), 3.55-3.42(m, 1H), 1.11(t, 5.9 Hz, 6H).
골격 10
Figure 112006035015879-pct00016
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-메톡시페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 3-메톡시페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.16 mmol), 이소프로필아민(1.08 g, 18.16 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.78 g, 18.16 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.65 min, [M+1]+ = 265; 1H NMR(CDCl3): δ 7.35(t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95-6.90(m, 1H), 6.87-6.83(m, 1H), 6.82-6.80(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.82(s, 3H), 3.54-3.45(m, 1H), 1.13(d, J = 5.9 Hz, 6H).
골격 11
Figure 112006035015879-pct00017
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(4-메톡시페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 4-메톡시페닐이소티오시아네이트(3.0 g, 18.16 mmol), 이소프로필아민(1.08 g, 18.16 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.78 g, 18.16 mmol)를 출발 물질로 하여 수 득한다. LC-MS: tR = 0.62 min, [M+1]+ = 265; 1H NMR(CDCl3): δ 7.20-7.14(m, 2H), 7.00-6.94(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.84(s, 3H), 3.51(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.14(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 12
Figure 112006035015879-pct00018
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-알릴-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 알릴이소티오시아네이트(5.95 g, 60 mmol), 이소프로필아민(3.55 g, 60 mmol), 메틸 브로모아세테이트(9.18 g, 60 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.55 min, [M+1]+ = 199; 1H NMR(CDCl3): δ 5.82-5.69(m, 1H), 5.10-5.02(m, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.39(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.10(d, J = 5.9 Hz, 6H).
골격 13
Figure 112006035015879-pct00019
3-페닐-2-[(Z)-프로필이미노]-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 기술된 바와 같이 제조된다. LC-MS: tR = 0.60 min, [M+1]+ = 235, 1H NMR(CDCl3): δ 7.51-7.36(m, 3H), 7.28-7.24(m, 2H), 3.99(s, 2H), 3.27(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.60(hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.91(t, J = 7.6 Hz, 3H).
골격 14
Figure 112006035015879-pct00020
2-[(Z)-프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 톨루이딘(2.21g, 20.6 mmol), 클로로아세틸 클로라이드(2.32 g, 20.6 mmol), n-프로필이소티오시아네이트(1.62 g, 16.0 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.68 min, [M+1]+ = 249. 1H NMR(CDCl3): δ 7.34-7.26(m, 3H), 7.14-7.09(m,1H), 4.01(s, 2H), 3.34-3.18(m, 2H), 2.18(s, 3H), 1.58(hept, J = 7.0 Hz, 2H), 0.88(t, J = 7.0 Hz, 3H).
골격 15
Figure 112006035015879-pct00021
2-[(Z)-프로필이미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 2,3-디메틸아닐린(3.36 g, 27.8 mmol), 클로로아세틸 클로라이드(3.14 g, 27.7 mmol), n-프로필이소티오시아네이트(2.05 g, 20.2 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.71 min, [M+1]+ = 263. 1H NMR(CDCl3): δ 7.22-7.16(m, 2H), 6.98-6.94(m, 1H), 4.00(s, 2H), 3.34-3.18(m, 2H), 2.32(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.57(hex, J = 7.3 Hz, 2H), 0.88(t, J = 7.6 Hz, 3H).
골격 16
Figure 112006035015879-pct00022
2-[(Z)-tert.-부틸이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원(6.79 g)은 방법 A에 따라, 페닐이소티오시아네이트(5.0 g, 37.0 mmol), tert. 부틸아민(2.71 g, 37.0 mmol), 메틸 브로모아세테이트(5.66 g, 37.0 mmol)를 출발 물질로 하여 회백색 결정성 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 249, 1H NMR(CDCl3): δ 7.46-7.31(m, 3H), 7.24-7.19(m, 2H), 3.98(s, 2H), 1.26(s, 9H).
골격 17
Figure 112006035015879-pct00023
2-[(Z)-(디메틸-하이드라조노)]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 A에 따라, 페닐이소티오시아네이트(4.05 g, 30.0 mmol), 디메틸하이드라진(asym.)(1.80 g, 30.0 mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.59 g, 30.0 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 236, 1H NMR(CDCl3): δ 7.50-7.36(m, 3H), 7.32-7.28(m, 2H), 3.82(s, 2H), 2.48(s, 6H).
골격 18
Figure 112006035015879-pct00024
2-[(Z)-에틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원(1.02 g)은 방법 B에 따라, 2-클로로-N-페닐-아세트아마이드(7.50 g, 44.2 mmol)와 에틸이소티오시아네이트(3.85 g, 44.2 mmol)를 출발 물질로 하여 회백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR= 0.48 min, [M+1]+ = 221. 1H NMR(CDCl3): δ 7.52-7.37(m, 3H), 7.29-7.27(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.37(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.20(t, J = 7.6 Hz, 3H).
골격 19
Figure 112006035015879-pct00025
2-[(Z)-에틸이미노]-3-(2-메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, o-톨릴아민, 클로로아세틸 클로라이드, 에틸이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.59 min, [M+1]+ = 235, 1H NMR(CDCl3): δ 7.36-7.28(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.41-3.30(m, 2H), 2.19(s, 3H), 1.20-1.13(m, 3H).
골격 20
Figure 112006035015879-pct00026
2-[(Z)-에틸이미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 2,3-디메틸아닐린, 클로로아세틸 클로라이드, 에틸이소티오시아네이트를 출발 물질 로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.66 min, [M+1]+ = 249, 1H NMR(CDCl3): δ 7.24-7.19(m, 2H), 7.00-6.96(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.45-3.27(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.16(t, J = 7.0 Hz, 3H).
골격 21
Figure 112006035015879-pct00027
2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원(1.80 g)은 방법 B에 따라, 2-클로로-N-페닐-아세트아마이드(7.50 g, 44.2 mmol)와 n-부틸이소티오시아네이트(5.09 g, 44.2 mmol)를 출발 물질로 하여 연한 베이지색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.69 min, [M+1]+ = 249. 1H NMR(CDCl3): δ 7.51-7.37(m, 3H), 7.29-7.25(m, 2H), 4.00(s, 2H), 3.31(t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.62-1.52(m, 2H), 1.41-1.28(m, 2H), 0.92(t, J = 7.0 Hz, 3H).
골격 22
Figure 112006035015879-pct00028
2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-(2-메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, o- 톨릴아민, 클로로아세틸 클로라이드와 n-부틸이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.77 min, [M+1]+ = 263, 1H NMR(CDCl3): δ 7.35-7.28(m, 3H), 7.14-7.10(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.38-3.22(, 2H), 2.18(s, 3H), 1.59-1.47(m, 2H), 1.38-1.25(m, 2H), 0.90(t, J = 7.0 Hz, 3H).
골격 23
Figure 112006035015879-pct00029
2-[(Z)-n-부틸이미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 2,3-디메틸아닐린, 클로로아세틸 클로라이드, n-부틸이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.80 min, [M+1]+ = 277, 1H NMR(CDCl3): δ 7.23-7.16(m, 2H), 6.99-6.94(m, 1H), 4.01(s, 2H), 3.38-3.23(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.05(s, 3H), 1.59-1.49(m, 2H), 1.38-1.25(m, 2H), 0.91(t, J = 7.0 Hz, 3H).
골격 24
Figure 112006035015879-pct00030
rac-2-[(Z)-sec-부틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원(6.98 g)은 방법 A에 따라, sec-부틸아민(2.70 g, 36.98 mmol), 페닐이소티오시아네이트(5.00 g, 36.98 mmol), 메틸 브로모아세테이트(5.66 g, 36.98 mmol)를 출발 물질로 하여 백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.68 min, [M+1]+ = 249, 1H NMR(CDCl3): δ 7.48-7.33(m, 3H), 7.28-7.23(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.21(hex, J = 6.4 Hz, 1H), 1.52-1.39(m, 2H), 1.09(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.82(t, J = 7.3 Hz, 3H).
골격 25
Figure 112006035015879-pct00031
2-[(Z)-사이클로프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원(1.62 g)은 방법 A에 따라, 사이클로프로필아민(0.84 g, 14.8 mmol), 페닐이소티오시아네이트(2.00 g, 14.8 mmol), 메틸 브로모아세테이트(2.26 g, 14.8 mmol)를 출발 물질로 하여 백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.64 min, [M+1]+ = 233, 1H NMR(CDCl3): δ 7.47- 7.33(m, 3H), 7.24-7.20(m, 2H), 4.00(s, 2H), 2.67(hept, J = 3.5 Hz, 1H), 0.82-0.75(m, 2H), 0.64-0.59(m, 2H).
골격 26
Figure 112006035015879-pct00032
3-사이클로헥실-2-[(Z)-이소프로필이미노]-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 사이클로헥실아민, 클로로아세틸 클로라이드, 이소프로필이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.83 min, [M+1]+ = 241, 1H NMR(CDCl3): δ4.30(tt, J = 3.6, 12.0 Hz, 1H), 3.69(s, 2H), 3.37(hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40-2.25(m, 2H), 1.84-1.75(m, 2H), 1.64-1.50(m, 2H), 1.40-1.20(m, 4H), 1.14(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 27
Figure 112006035015879-pct00033
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-이소프로필-티아졸리딘-4-원(2.68 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.17 g, 19.8 mmol), 이소프로필이소티오시아네이트(2.00 g, 19.8 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.02 g, 19.8 mmol)를 출발 물질로 하여 무색 오일로 수득한다. LC-MS: tR= 0.61 min, [M+1]+ = 201, 1H NMR(CDCl3): δ 4.73(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 3.71(s, 2H), 3.40(hept, J = 6.0 Hz, 1H), 1.42(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.17(d, J = 6.0 Hz, 6H).
골격 28
Figure 112006035015879-pct00034
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2-에틸페닐)-티아졸리딘-4-원(5.07 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.98 g, 33.5 mmol), 2-에틸페닐이소티오시아네이트(5.0 g, 30.8 mmol), 메틸 브로모아세테이트(5.12 g, 33.5 mmol)를 출발 물질로 하여 회백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.90 min, [M+1]+ = 223, 1H NMR(CDCl3): δ 7.41-7.26(m, 3H), 7.08(d, J = 7.6 Hz, 1H), 3.99(s, 2H), 3.48(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.49(q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.19(t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.09(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 29
Figure 112006035015879-pct00035
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 5,6,7,8-테트라하이드로-나프탈렌-1-일아민, 클로로아세틸 클로라이드와 이소프로필이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 황색 고체로 수득한다. LC-MS: tR = 0.81 min, [M+1]+ = 289, 1H NMR(CDCl3): δ 7.23-7.13(m, 2H), 6.96-6.91(m, 1H), 3.99(s, 2H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.86-2.80(m, 2H), 2.52-2.45(m, 2H), 1.84-1.74(m, 4H), 1.13(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 30
Figure 112006035015879-pct00036
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-2-메틸페닐)-티아졸리딘-4-원(2.7 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.29 g, 21.8 mmol), 3-클로로-2-메틸페닐이소티오시아네이트(4.0 g, 21.8 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.33 g, 21.8 mmol)를 출발 물질로 하여 오일로 수득한다. LC-MS: tR= 086 min, [M+1]+ = 283, 1H NMR(CDCl3): δ 7.48-7.44(m, 1H), 7.30-7.23(m, 1H), 7.10-7.06(m, 1H), 3.51(hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.21(s, 3H), 1.15(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.13(d, J = 6.2 Hz, 3H).
골격 31
Figure 112006035015879-pct00037
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로-4-메틸페닐)-티아졸리딘-4-원(4.0 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.72 g, 29.0 mmol), 3-클로로-4-메틸페닐이소티오시아네이트(5.33 g, 29.0 mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.44 g, 29.0 mmol)를 출발 물질로 하여 연한 황색 고체로 수득한다. LC-MS: tR= 0.80 min, [M+1]+ = 283, 1H NMR(CDCl3): δ 7.33(s, 1H), 7.30-7.27(m, 2H), 3.96(s, 2H), 3.49(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 1.14(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 32
Figure 112006035015879-pct00038
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-트리플루오르메틸페닐)-티아졸리딘-4-원(2.77 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.50 g, 25.4 mmol), 3-트리플루오르메틸페닐이소티오시아네이트(5.17 g, 25.4 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.89 g, 25.4 mmol)를 출발 물질로 하여 오일로 수득한다. LC-MS: tR = 0.88 min, [M+1]+ = 303, 1H NMR(CDCl3): δ 7.65-7.46(m, 4H), 3.98(s, 2H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.13(d, J = 6.4 Hz, 6H).
골격 33
Figure 112006035015879-pct00039
2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(3-클로로페닐)-티아졸리딘-4-원(1.0 g)은 방법 A에 따라, 이소프로필아민(1.67 g, 28.3 mmol), 3-클로로페닐이소티오시아네이트(4.80 g, 28.3 mmol), 메틸 브로모아세테이트(4.33 g, 28.3 mmol)를 출발 물질로 하여 오일로 수득한다. LC-MS: tR = 0.77 min, [M+1]+ = 269, 1H NMR(CDCl3): δ 7.41-7.28(m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 3.96(s, 2H), 3.53-3.44(m, 1H), 1.13(d, 5.9 Hz, 6H).
골격 34
Figure 112006035015879-pct00040
2-[(Z)-알릴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 아닐린, 클로로아세틸 클로라이드, 알릴이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 황색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.63 min, [M+1]+ = 233, 1H NMR(CDCl3): δ 7.52-7.38(m, 3H), 7.31-7.25(m, 2H), 5.96-5.82(m, 1H), 5.20-5.06(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.99-3.95(m, 2H).
골격 35
Figure 112006035015879-pct00041
2-[(Z)-알릴이미노]-3-알릴-티아졸리딘-4-원(3.12 g)은 방법 A에 따라, 알릴아민(1.15 g, 20.2 mmol), 알릴이소티오시아네이트(2.0 g, 20.2 mmol), 메틸 브로모아세테이트(3.08 g, 20.2 mmol)를 출발 물질로 하여 연한 황색 오일로 수득한다. LC-MS: tR = 0.66 min, [M+1]+ = 197; 1H NMR(CDCl3): δ 6.02-5.79(m, 2H), 5.29-5.25(m, 1H), 5.22-5.18(m, 1H), 5.17-5.09(m, 2H), 4.38-4.35(m, 2H), 3.95(dt, Jd= 5.3 Hz, Jt = 1.7 Hz, 2H), 3.83(s, 2H).
골격 36
Figure 112006035015879-pct00042
2-[(Z)-메틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 아닐린, 클로로아세틸 클로라이드, 메틸이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 베이지색 고체로 수득한다. LC-MS: tR = 0.37 min, [M+1]+ = 207, 1H NMR(CDCl3): δ 7.52-7.38(m, 3H), 7.28-7.24(m, 2H), 4.01(s, 2H), 3.13(s, 3H).
골격 37
Figure 112006035015879-pct00043
2-[(Z)-메틸이미노]-3-(2,3-디메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 B에 따라, 2,3-디메틸아닐린, 클로로아세틸 클로라이드, 메틸이소티오시아네이트를 출발 물질로 하여 연한 오렌지색 고체로 수득한다. LC-MS: tR = 0.59 min, [M+1]+ = 235, 1H NMR(CDCl3): δ 7.24-7.19(m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 4.04(s, 2H), 3.12(s, 3H), 2.33(s, 3H), 2.06(s, 3H).
실시예 1
Figure 112006035015879-pct00044
5-벤조[1,3]디옥솔-5-일메트-(Z)-일리덴-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 기술된 바와 같이 제조된다.
LC-MS: tR= 1.06 min, [M+1]+ = 367.
1H NMR(CDCl3): δ 7.70(s, 1H), 7.52-7.32(m, 5H), 7.12-7.07(m, 2H), 6.92(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 3.61(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 1.21(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 2
Figure 112006035015879-pct00045
5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메트-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 E에 따라, 골격 1(19 ㎎, 0.08 mmol)과 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신e-6-카브알데히드(26 ㎎, 0.16 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다.
LC-MS: tR = 1.05 min, [M+1]+ = 381.
실시예 3
Figure 112006035015879-pct00046
5-(4-디메틸아미노-벤즈-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 E에 따라, 골격 1(19 ㎎, 0.08 mmol)과 4-디메틸아미노-벤즈알데히드(24 ㎎, 0.16 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 1.09 min, [M+1]+ = 379.
실시예 4
Figure 112006035015879-pct00047
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 기술된 바와 같이 제조된다.
LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 383.
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s,1H), 7.56-7.44(m, 4H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 4.03-3.97(m, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.01(s br, 1H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 5
Figure 112006035015879-pct00048
DMF(2 ㎖)에 녹인 5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이 소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원(75 ㎎, 0.196 mmol, 실시예 4), K2CO3(81 ㎎, 0.588 mmol), 메틸 클로로아세테이트(250 ℓ)의 혼합물은 60℃에서 96시간동안 교반하고, 이후 EA(75 ㎖)로 희석하고 10% aq. 구연산(50 ㎖)과 물(2x50 ㎖)로 세척한다. 유기층은 증발시키고, 생성된 잔류물은 prep. TLC(헵탄/EA 1:1)로 정제하고 소량의 메탄올로부터 결정화시켜 2-[4-(2-[(Z)-이소프로필이미노]-4-옥소-3-페닐-티아졸리딘-5-일리덴-메틸)-페녹시]-에톡시-아세트산을 수득한다. LC-MS: tR = 1.06 min, [M+1]+ = 441. 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.44(m, 4H), 7.42-7.32(m, 3H), 7.03-6.98(m, 2H), 4.55-4.50(m, 2H), 4.29-4.25(m, 2H), 3.83(s, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 6
Figure 112006035015879-pct00049
prep. TLC 플레이트에서 정제이후, rac-5-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈-(Z)-일리덴-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 골격 1(150 ㎎, 0.604 mmol)과 rac-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭 시)-에톡시]-벤즈알데히드(290 ㎎, 1.208 mmol)를 출발 물질로 하여 연한 베이지색 거품으로 수득한다. LC-MS: tR = 0.99 min, [M+1]+ = 471; 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.04-6.98(m, 2H), 4.20(t, J = 4.7 Hz, 2H), 3.94-3.88(m, 3H), 3.77-3.55(m, 5H), 2.65(s br, 1H), 2.19(s, 3H), 2.08(s br, 1H), 1.17(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 7
Figure 112006035015879-pct00050
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 3-클로로-4-(2-아세톡시-에톡시)-벤즈알데히드(311 ㎎, 1.28 mmol)와 골격 1(150 ㎎, 0.64 mmol)을 출발 물질로 하여 연한 황색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 1.01 min, [M+1]+ = 417; 1H NMR(CDCl3): δ 7.654(s, 1H), 7.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.32(m, 6H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15(s br, 1H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 8
Figure 112006035015879-pct00051
5-[3-플루오르-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 4-(2-아세톡시-에톡시)-3-플루오르-벤즈알데히드(390 ㎎, 1.7 mmol)와 골격 1(200 ㎎, 0.85 mmol)을 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 401; 1H NMR(CDCl3): δ 7.66(s, 1H), 7.51-7.28(m, 7H), 7.06(t, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.11(t br, 1H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 9
Figure 112006035015879-pct00052
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 4-(2-아세톡시-에톡시)-3-메틸벤즈알데히드(284 ㎎, 1.28 mmol)와 골격 1(150 ㎎, 0.64 mmol)을 출발 물질로 하여 회백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.98 min, [M+1]+ = 397; 1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.49-7.30(m, 7H), 6.90(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.17-4.12(m, 2H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.59(hept, J = 6,4 Hz, 1H), 2.30(s, 3H), 1.95(s br, 1H), 1.17(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 10
Figure 112006035015879-pct00053
5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필 이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 4-(2-아세톡시-에톡시)-3-메톡시-벤즈알데히드(305 ㎎, 1.28 mmol)와 골격 1(150 ㎎, 0.64 mmol)을 출발 물질로 하여 연한 황색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.95 min, [M+1]+ = 413; 1H NMR(CDCl3): δ 7.72(s, 1H), 7.51-7.45(m, 2H), 7.42-7.39(m, 1H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.18(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.08(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.22-4.17(m, 2H), 4.06-3.98(m, 3H), 3.95(s, 3H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.22(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 11
Figure 112006035015879-pct00054
5-[4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 골격 1(150 ㎎, 0.640 mmol)과 4-(3-하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드(173 ㎎, 0.960 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 397. 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.33(m, 7H), 7.02-6.97(m, 2H), 4.19(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.09(p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 12
Figure 112006035015879-pct00055
rac-5-[4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, rac-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈알데히드(335 ㎎, 1.70 mmol)와 골격 1(200 ㎎, 0.85 mmol)을 출발 물질로 하여 회백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.86 min, [M+1]+ = 413. 1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.45(m, 4H), 7.43-7.32(m, 3H), 7.03-6.99(m, 2H), 4.16-4.10(m, 3H), 3.91-3.84(m, 1H), 3.81-3.74(m, 1H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.56(s br, 1H), 1.95(s br, 1H); 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 13
Figure 112006035015879-pct00056
rac-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, rac-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-3-클로로-벤즈알데히드(295 ㎎, 1.28 mmol)와 골격 1(150 ㎎, 0.64 mmol)을 출발 물질로 하여 연한 올리브색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.94 min, [M+1]+ = 447. 1H NMR(CDCl3): δ 7.64(s, 1H), 7.59(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50-7.30(m, 6H), 7.01(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.13(m, 3H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.59(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.70(s br, 1H), 2.05(s br, 1H), 1.18(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 14
Figure 112006035015879-pct00057
rac-5-(3-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메트-(Z)-일ene)-2-[(Z)-이소프로필이미노-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, rac-2-하이드록시메틸-2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신e-6-카브알데히드(210 ㎎, 1.08 mmol)와 골격 1(150 ㎎, 0.64 mmol)을 출발 물질로 하여 거의 무색의 결정(EA/메탄올)으로 수득한다. LC-MS: tR = 0.97 min, [M+1]+ = 411. 1H NMR(CDCl3): δ 7.58(s, 1H), 7.42-7.35(m, 2H), 7.33-7.24(m, 3H), 7.06-7.01(m, 2H), 6.92-6.89(m, 1H), 4.42-4.35(m, 1H), 4.30-4.23(m, 3H), 4.03(dd, J = 7.0, 11.1, 1H), 3.51(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 1.10(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 15 내지 25
골격 2를 출발 물질로 하여, 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00058
Figure 112006035015879-pct00059
실시예 15
1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.34-7.27(m, 3H), 7.20-7.14(m, 1H), 7.12-7.07(m, 2H), 6.91(d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.06(s, 2H), 3.58(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.19(s, 3H), 1.18(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.17(d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 20
1H NMR(CDCl3): δ 7.65(s, 1H), 7.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.36-7.29(m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.03(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 4.07-4.01(m, 2H), 3.59(hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.14(s br, 1H), 1.18(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.16(d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 23
1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.55-7.50(m, 2H), 7.35-7.27(m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.02-6.98(m, 2H), 4.20(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.88(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.58(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.18(s, 3H), 2.09(p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.17(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 24
1H NMR(CDCl3): δ 7.63(s, 1H), 7.59(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.35-7.26(m, 3H), 7.17-7.13(m, 1H), 7.01(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.24-4.13(m, 3H), 3.91-3.79(m, 2H), 3.57(hept, J = 5.9 Hz, 1H), 2.74(s br, 1H), 2.16(s, 3H), 1.17(d, J = 5.9 Hz, 3H), 2.15(d, J = 5.9 Hz, 3H).
실시예 26 내지 31
골격 3을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00060
실시예 31
1H NMR(CDCl3): δ 7.64(s, 1H), 7.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.39-7.33(m, 1H), 7.23-7.19(m, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.02(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.15(m, 3H), 3.93-3.80(m, 2H), 3.60(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.75(s br, 1H), 2.41(s, 3H), 1.85(s br, 1H), 1.21(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 32 내지 36
골격 4를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00061
실시예 35
1H NMR(CDCl3): δ 7.64(s, 1H), 7.60(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.30-7.19(m, 4H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.23-4.19(m, 2H), 4.07-4.00(m, 2H), 3.59(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.40(s, 3H), 2.14(s br, 1H), 1.19(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 37 내지 47
골격 5를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00062
Figure 112006035015879-pct00063
실시예 40
1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.24-7.18(m, 2H), 7.06-7.00(m, 3H), 4.18-4.14(m, 2H), 4.04-3.98(m, 2H), 3.50(hep, J = 6.4 Hz, 1H), 2.35(s, 3H), 2.05(s, 3H), 2.00(s br, 1H), 1.18(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.17(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 47
1H NMR(CDCl3): δ 7.57(s, 1H), 7.17-7.00(m, 4H), 6.97-6.85(m, 2H), 4.30-4.18(m, 2H), 4.11-4.03(m, 1H), 3.86-3.70(m, 2H), 3.49(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.26(s, 3H), 1.95(s, 3H), 1.07(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 48과 49
골격 6을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00064
Figure 112006035015879-pct00065
실시예 48
1H NMR(CDCl3): δ 7.72(s, 1H), 7.56-7.50(m, 2H), 7.14-6.98(m, 5H), 4.17-4.12(m, 2H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.58(hept, J = 6.2 Hz, 1H), 2.37(s, 3H), 2.14(s, 3H), 2.04(s br, 1H), 1.17(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.2 Hz, 3H).
실시예 50과 51
골격 7을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00066
실시예 51
1H NMR(CDCl3): δ 7.73(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.27-7.21(m, 1H), 7.17-7.12(m, 2H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.18-4.13(m, 2H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.57(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.15(s, 6H), 2.01(s br, 1H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 52 내지 57
골격 8을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00067
실시예 55
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.56-7.50(m, 3H), 7.41-7.32(m, 3H), 7.04-7.00(m, 2H), 4.18-4.13(m, 2H), 4.04-3.98(m, 2H), 3.58(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01(s br, 1H), 1.17(d, J = 5.9 Hz, 3H), 1.16(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 58
Figure 112006035015879-pct00068
5-(2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일메트-(Z)-일리덴)-2-[(Z)-이소프로필이미노]-3-(2-메톡시페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 C에 따라, 골격 9(53 ㎎, 0.200 mmol)와 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-카브알데히드(49 ㎎, 0.300 mmol)를 출발 물질로 하여 수득한다. LC-MS: tR = 1.03 min, [M+1]+ = 411.
실시예 58 내지 60
골격 9를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00069
실시예 60
1H NMR(CDCl3): δ 7.55(s, 1H), 7.52(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.38-7.29(m, 2H), 7.15(dd, J = 1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.00-6.92(m, 3H), 4.15-4.11(m, 2H), 3.98-3.93(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3.50(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.08(s br, 1H), 1.09(d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.08(d, J = 6.4 Hz, 3H).
실시예 61과 62
골격 10을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00070
실시예 63 내지 65
골격 11을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00071
실시예 66 내지 71
골격 12를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00072
Figure 112006035015879-pct00073
실시예 68
1H NMR(D6-DMSO): δ 7.55(s, 1H), 7.46-7.42(m, 2H), 6.82-6.76(m, 2H), 5.90-5.76(m, 1H), 5.13-5.02(m, 2H), 4.36-4.27(m, 2H), 3.50(hept, J = 6.0 Hz, 1H), 2.99(s, 6H), 1.16(d, J = 5.9 Hz, 6H).
실시예 69
1H NMR(CDCl3): δ 7.66(s, 1H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.01-6.96(m, 2H), 5.96-5.83(m, 1H), 5.28-5.14(m, 2H), 4.49-4.44(m, 2H), 4.16-4.12(m, 2H), 4.03-3.96(m, 2H), 3.55(hept, J = 6.1 Hz, 1H), 2.01(t br, J = 5 Hz, 1H), 1.24(d, J = 5.9 Hz, 6H).
실시예 72 내지 77
골격 13을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00074
실시예 74
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.56-7.44(m, 4H), 7.43-7.32(m, 3H), 7.03-6.98(m, 2H), 4.18-4.13(m, 2H), 4.04-3.96(m, 2H), 3.38(t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.01(s br, 1H), 1.72-1.59(m, 2H), 0.95(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 76
1H NMR(CDCl3): δ 7.72(s, 1H), 7.53-7.33(m,7H), 6.93(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.19-4.15(m, 2H), 4.06-4.00(m, 2H), 3.40(t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.33(s, 3H), 1.98(t br, J = 6 Hz, 1H), 1.67(hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.96(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 78 내지 86
골격 14를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00075
Figure 112006035015879-pct00076
실시예 80
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.05-7.00(m, 2H), 4.18-4.14(m, 2H), 4.04-3.98(m, 2H), 3.46- 3.30(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.00(s br, 1H), 1.68-1.56(m, 2H), 0.93(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 81
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.56-7.51(m, 2H), 7.35-7.28(m, 3H), 7.20-7.15(m, 1H), 7.03-6.98(m, 2H), 4.20(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.89(t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.49-3.30(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.15-2.03(m, 2H), 1.68-1.55(m, 2H), 0.92(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 86
1H NMR(CDCl3): δ 7.66(s, 1H), 7.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.36-7.28(m, 3H), 7.21-7.16(m, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.16(m, 3H), 3.94-3.82(m, 2H), 3.45-3.30(m, 2H), 2.72(d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.20(s, 3H), 2.07(t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.63(hex, J = 7.0 Hz, 2H), 0.93(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 87 내지 95
골격 15를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00077
Figure 112006035015879-pct00078
실시예 87
1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.23-7.18(m, 2H), 7.13-7.08(m, 2H), 7.04-7.00(m, 1H), 6.93-6.90(m, 1H), 6.06(s, 2H), 3.46-3.30(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.70-1.55(m, 2H), 0.92(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 89
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.57-7.52(m, 2H), 7.23-7.20(m, 2H), 7.05-7.00(m, 3H), 4.18-4.14(m, 2H), 4.03-3.98(m, 2H), 3.48-3.30(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.07(s, 3H), 1.67-1.57(m, 2H), 0.93(t, J = 7.6 Hz, 3H).
실시예 96과 97
골격 16을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00079
실시예 98 내지 101
골격 17을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00080
실시예 98
1H NMR(CDCl3): δ 7.68(s, 1H), 7.53-7.35(m, 5H), 7.14-7.10(m, 2H), 6.92-6.88(m, 1H), 6.05(s, 2H), 2.60(s, 6H).
실시예 99
1H NMR(CDCl3): δ 7.65(s, 1H), 7.54-7.35(m, 5H), 7.15-7.09(m, 2H), 6.94(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.35-4.29(m, 4H), 2.58(s, 6H).
실시예 100
1H NMR(CDCl3): δ 7.74(s, 1H), 7.58-7.35(m, 7H), 7.04-6.99(m, 2H), 4.17-4.13(m, 2H), 4.03-3.98(m, 2H), 2.62(s, 6H), 2.00(s br, 1H).
실시예 102와 103
골격 18을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00081
실시예 103
1H NMR(CDCl3): δ 7.67(s, 1H), 7.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54-7.33(m, 6H), 7.04(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.09-4.02(m, 2H), 3.49(q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.16(s br, 1H), 1.25(t, J = 7.0 Hz, 3H).
실시예 104 내지 108
골격 19를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00082
Figure 112006035015879-pct00083
실시예 109와 110
골격 20을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00084
실시예 110
1H NMR(CDCl3): δ 7.67(s, 1H), 7.63(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.19(m, 2H), 7.07-7.01(m, 2H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.08-4.02(m, 2H), 3.55-3.43(m, 2H), 2.35(s, 3H), 2.15(s br, 1H), 2.07(s, 3H), 1.25-1.19(m, 3H).
실시예 111과 112
골격 21을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00085
실시예 113과 114
골격 22를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00086
실시예 114
1H NMR(CDCl3): δ 7.67(s, 1H), 7.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.39-7.29(m, 3H), 7.20-7.16(m, 1H), 7.05(d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.07-7.02(m, 2H), 3.51-3.35(m, 2H), 2.20(s, 3H), 2.14(s br, 1H), 1.65-1.55(m, 2H), 1.43-4.30(m, 2H), 0.93(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 115와 116
골격 23을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00087
실시예 117 내지 120
골격 24를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00088
Figure 112006035015879-pct00089
실시예 120
1H NMR(CDCl3): δ 7.65(s, 1H), 7.61(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51-7.32(m, 6H), 7.03(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.24-4.20(m, 2H), 4.06-4.01(m, 2H), 3.32(hex, J = 6.4 Hz, 1H), 2.15(s br, 1H), 1.60-1.49(m, 2H), 1.17(d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.87(t, J = 7.3 Hz, 3H).
실시예 121 내지 123
골격 25를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00090
Figure 112006035015879-pct00091
실시예 124와 125
골격 26을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00092
실시예 124
1H NMR(CDCl3): δ 7.60(s, 1H), 7.51-7.46(m, 2H), 7.01-6.96(m, 2H), 4.49(tt, J = 3.5, 11.8 Hz, 1H), 4.16-4.11(m, 2H), 4.02-3.96(m, 2H), 3.51(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.50-2.35(m, 2H), 1.99(s br, 1H), 1.90-1.80(m, 2H), 1.70-1.35(m, 6H), 1.25(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 126 내지 131
골격 27을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00093
Figure 112006035015879-pct00094
실시예 131
1H NMR(CDCl3): δ 7.55(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.40(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.00(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.91(hept, J = 7.0 Hz, 1H), 4.25- 4.14(m, 3H), 3.94-3.81(m, 2H), 3.53(hept, J = 6.4 Hz, 1H), 2.72(s br, 1H), 2.09(s br, 1H), 1.50(d, J = 7.0 Hz, 6H), 1.26(d, J = 6.4 Hz, 6H).
실시예 132 내지 134
골격 28을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00095
Figure 112006035015879-pct00096
실시예 135와 136
골격 29를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00097
실시예 137 내지 139
골격 30을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00098
실시예 140 내지 142
골격 31을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00099
Figure 112006035015879-pct00100
실시예 143 내지 145
골격 32를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00101
실시예 146 내지 148
골격 33을 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00102
Figure 112006035015879-pct00103
실시예 149와 150
골격 34를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00104
실시예 150
1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.62(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.34(m, 4H), 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.01-5.88(m, 1H), 5.25-5.10(m, 2H), 4.26-4.20(m, 2H), 4.12-4.08(m, 2H), 4.07-4.02(m, 2H).
실시예 151 내지 155
골격 35를 출발 물질로 하여, 아래의 실시예를 제조한다:
Figure 112006035015879-pct00105
실시예 155
1H NMR(CDCl3): δ 7.62(s, 1H), 7.57(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.41(dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.02(d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.06-5.85(m, 2H), 5.33-5.15(m, 4H), 4.55-4.50(m, 2H), 4.24-4.19(m, 2H), 4.10-4.08(m, 2H), 4.07-4.01(m, 2H), 2.13(s br, 1H).
실시예 156
Figure 112006035015879-pct00106
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-메틸이미노]-3-페닐-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 골격 36(150 ㎎, 0.727 mmol)과 3-클로로-4-(2-아세톡시-에톡시)-벤즈알데히드(353 ㎎, 1.45 mmol)를 출발 물질로 하여 회백색 분말로 수득한다. LC-MS: tR = 0.91 min, [M+1]+ = 389. 1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.63(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55-7.40(m, 4H), 7.35-7.30(m, 2H), 7.05(d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.08-4.00(m, 2H), 3.27(s, 3H).
실시예 157
Figure 112006035015879-pct00107
5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈-(Z)-일리덴]-2-[(Z)-메틸이미노] -3-(2,3-메틸페닐)-티아졸리딘-4-원은 방법 D에 따라, 골격 37(150 ㎎, 0.640 mmol)과 3-클로로-4-(2-아세톡시-에톡시)-벤즈알데히드(311 ㎎, 1.28 mmol)를 출발 물질로 하여 연한 황색 분말로 수득한다. LC-MS: tR= 0.97 min, [M+1]+ = 417. 1H NMR(CDCl3): δ 7.69(s, 1H), 7.64(d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 2.3, 8.8 Hz, 1H), 7.25-7.20(m, 2H), 7.06-7.01(m, 2H), 4.25-4.20(m, 2H), 4.07-4.02(m, 2H), 3.25(s, 3H), 2.35(s, 3H), 2.07(s, 3H).

Claims (46)

  1. 활성 성분으로 화학식(I)의 적어도 한가지 티아졸리딘-4-원 유도체, 형태 이성질체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form), 제약학적으로 허용가능한 염을 함유하고, 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증을 포함하는 자가 면역 증후군; 꽃가루 알레르기; 타입 I 당뇨병, 건선 예방, 크론 질환, 류마티즘열, 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환, 암종의 전이에서 선택되는 질병 치료용 약학 조성물:
    화학식(I)
    Figure 112007060553910-pct00110
    R1은 저급 알킬; 저급 알케닐; 사이클로알킬; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일; 페닐기; 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐기, 또는 -CF3이고;
    R2는 저급 알킬; 알릴; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노이고;
    R3은 -NR5R6; -O-CR7R8-CR9R10-(CR11R12)n-O-R13이고;
    R4는 수소; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알킬; 할로겐이고; 또는 R3과 R4가 서로 결합하여, 선택적으로 하이드록시 메틸기로 더욱 치환되는 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 고리를 형성하고;
    R5와 R6은 각각 독립적으로 저급 알킬이고;
    R7은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시메틸이고;
    R8, R9, R11, R12는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R10은 수소 또는 저급 알킬이고; n이 정수 1인 경우에, R10은 저급 알콕시, 하이드록시, -NH2, -NHR5 또는 -NR5R6이고;
    R13은 수소; 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 1-글리세릴 또는 2-글리세릴이고;
    n은 정수 0 또는 1이다.
    이때, "저급(lower) 알킬", "저급(lower) 알콕시", "모노(mono)- 또는 디(di) 저급(lower) 알킬아미노", "저급(lower) 알레닐", "사이클로알킬"은 다음과 같이 정의한다:
    "저급 알킬"은 1 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 말하며,
    "저급 알콕시"는 R-O기로 이때 R은 저급 알킬이 되며,
    "모노- 또는 디 저급 알킬아미노"는 R'-NH 또는 R'-NR''기로써, R' 및 R''는 각각 저급 알킬이 되며,
    "저급 알케닐"은 올레핀 결합이 있는 3 내지 7개 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 기가 되며,
    "사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소원자를 가진 포화된 고리 탄화수소 고리를 말한다.
  2. 제 1항에 있어서, 티아졸리딘-4-원 유도체는 화학식(I)에 따른 (Z,Z)-이성질체인 것을 특징으로 하는 제약학적 조성물.
  3. 삭제
  4. 화학식(II)의 신규한 티아졸리딘-4-원 유도체, 형태 이성질체, 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 라셈체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라셈체, 부분입체이성질성 라셈체의 혼합물, 메소 형태(meso-form), 제약학적으로 허용가능한 염:
    화학식(II)
    Figure 112007060553910-pct00111
    R14는 저급 알킬, 저급 알케닐; 사이클로알킬; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-1-일; 5,6,7,8-테트라하이드로나프트-2-일; 페닐기; 저급 알킬, 할로겐, 저급 알콕시로 독립적으로 단일-, 이중- 또는 삼중치환된 페닐기, 또는 -CF3이고;
    R15는 저급 알킬; 알릴; 사이클로프로필; 사이클로부틸; 사이클로펜틸; 모노- 또는 디-저급 알킬아미노이고;
    R16은 수소; 하이드록시; 저급 알콕시; 저급 알킬 또는 할로겐이고;
    R17은 수소, 저급 알킬, 또는 하이드록시메틸이고;
    R18, R19, R21, R22는 각각 독립적으로 수소 또는 메틸이고;
    R20은 수소 또는 저급 알킬이고; m이 정수 1인 경우에, R20은 저급 알콕시, 하이드록시 또는 -NH2이고;
    R23은 수소; 저급 알킬; 하이드록시카르보닐-저급 알킬; 1-글리세릴 또는 2-글리세릴이고;
    m은 정수 0 또는 1이고;
    이때, "저급(lower) 알킬", "저급(lower) 알콕시", "모노(mono)- 또는 디(di) 저급(lower) 알킬아미노", "저급(lower) 알레닐", "사이클로알킬"은 다음과 같이 정의한다:
    "저급 알킬"은 1 내지 7개 탄소 원자를 가지는 포화된 직쇄 또는 분지쇄 기를 말하며,
    "저급 알콕시"는 R-O기로 이때 R은 저급 알킬이 되며,
    "모노- 또는 디 저급 알킬아미노"는 R'-NH 또는 R'-NR''기로써, R' 및 R''는 각각 저급 알킬이 되며,
    "저급 알케닐"은 올레핀 결합이 있는 3 내지 7개 탄소 원자로 된 직쇄 또는 분지쇄 기가 되며,
    "사이클로알킬"은 3 내지 7개 탄소원자를 가진 포화된 고리 탄화수소 고리를 말한다.
  5. 제 4항에 있어서, 화학식(II)에 따른 티아졸리딘-4-원 유도체는 (Z,Z)-이성질체인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  6. 제 4항 또는 5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 단일- 또는 이중치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  7. 제 4항 또는 제5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  8. 제 4항 또는 5항에 있어서, R15는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  9. 제 4항 또는 5항에 있어서, R16은 할로겐 또는 메틸인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  10. 제 4항 또는 5항에 있어서, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20은 수소인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  11. 제 4항 또는 5항에 있어서, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22는 수소이고, R20은 하이드록시인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  12. 제 4항 또는 5항에 있어서, R23은 수소인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  13. 제 4항 또는 5항에 있어서, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 수소인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  14. 제 4항 또는 5항에 있어서, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  15. 제 4항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, R15는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  16. 제 4항 또는 5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 수소인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  17. 제 4항 또는 5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  18. 제 4항 또는 5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고, R15는 저급 알킬이고, R16은 메틸 또는 할로겐이고, m은 정수 0이고, R17, R18, R19, R20, R23은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  19. 제 4항 또는 5항에 있어서, R14는 치환되지 않거나, 또는 메틸 또는 할로겐으로 단일- 또는 이중치환된 페닐기이고; R15는 저급 알킬이고, R16은 메틸 또는 할로겐이고, m은 정수 1이고, R17, R18, R19, R21, R22, R23은 수소이고, R20은 하이드록시인 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  20. 제 4항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체:
    5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    2-[4-(2-([Z]-이소프로필이미노)-4-옥소-3-페닐-티아졸리딘-5-[Z]-일리덴메틸)-페녹시]-에톡시-아세트산,
    5-4-[2-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-에톡시]-벤즈[Z]일리덴-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-플루오르-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메톡시-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
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    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    2-([Z]-알릴이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    2-([Z]-알릴이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    3-알릴-2-([Z]-알릴이미노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
    3-알릴-2-([Z]-알릴이미노)-5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-메틸이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원, 그리고
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-메틸이미노)-티아졸리딘-4-원,
  21. 제 4항에 있어서, 아래에서 선택되는 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체:
    5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-이소프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-3-메틸-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
    (R)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
    (S)-5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-프로필이미노)-3-o-톨릴-티아졸리딘-4-원,
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    5-[3-클로로-4-(2,3-디하이드록시-프로폭시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-프로필이미노)-티아졸리딘-4-원,
    2-(디메틸-하이드라조노)-5-[4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-2-([Z]-에틸이미노)-3-페닐-티아졸리딘-4-원,
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-(2,3-디메틸-페닐)-2-([Z]-에틸이미노)-티아졸리딘-4-원, 그리고
    5-[3-클로로-4-(2-하이드록시-에톡시)-벤즈[Z]일리덴]-3-이소프로필-2-([Z]-이소프로필이미노)-티아졸리딘-4-원.
  22. 제 4항에 있어서, 약물로서 사용되는 것을 특징으로 하는 티아졸리딘-4-원 유도체.
  23. 삭제
  24. 활성 성분으로 제 4항에 따른 화학식(II)의 적어도 한가지 화합물으로 하고불활성 담체 물질을 함유하는 이식된 장기 또는 조직의 거부반응; 이식에 의해 유발된 이식편-숙주 질환; 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증을 포함하는 자가 면역 증후군; 꽃가루 알레르기; 타입 I 당뇨병, 건선 예방, 크론 질환, 류마티즘열, 감염후 사구체신염을 포함하는 감염후 자가면역 질환, 암종의 전이등에서 선택된 질환 치료용 약학 조성물.
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
  30. 삭제
  31. 삭제
  32. 삭제
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
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  37. 삭제
  38. 삭제
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