EA011807B1 - Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола - Google Patents

Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола Download PDF

Info

Publication number
EA011807B1
EA011807B1 EA200500143A EA200500143A EA011807B1 EA 011807 B1 EA011807 B1 EA 011807B1 EA 200500143 A EA200500143 A EA 200500143A EA 200500143 A EA200500143 A EA 200500143A EA 011807 B1 EA011807 B1 EA 011807B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
thiazolidin
dione
methylene
ylmethylene
group
Prior art date
Application number
EA200500143A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500143A1 (ru
Inventor
Томас Рюккле
Сюйляан Цзян
Паскаль Геллар
Деннис Черч
Таня Фаллоттон
Original Assignee
Лаборатуар Сероно Са
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US10/289,998 external-priority patent/US20040092561A1/en
Application filed by Лаборатуар Сероно Са filed Critical Лаборатуар Сероно Са
Publication of EA200500143A1 publication Critical patent/EA200500143A1/ru
Publication of EA011807B1 publication Critical patent/EA011807B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/538—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к азолидиндионвинильным производным конденсированного бензола формулы (I)для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных и вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, отторжения трансплантата или легочных нарушений. В формуле (I) А, X, Y, Z, R, Rи n являются такими, как указано в описании.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к применению азолидинонвинильных производных конденсированного бензола формулы (I) для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, отторжения трансплантата или легочных нарушений. Конкретно, настоящее изобретение относится к замещенным азолидинонвинильным производным конденсированного бензола для модуляции, особенно для подавления активности или функции семейства фосфоинозитид-3'ОН-киназ, ΡΙ3Κ, в частности, ΡΙ3Κγ.
Предпосылки создания изобретения
Клеточные плазматические мембраны могут рассматриваться как большое хранилище вторичного мессенджера, который может быть вовлечен в различные пути трансдукции сигнала. Принимая во внимание функцию и регуляцию эффекторных ферментов в метаболических путях передачи сигнала фосфолипидов, эти ферменты генерируют вторичные мессенджеры из фосфолипидного пула мембран (ΡΙ3киназы класса I /например, ΡΙ3Κγ/), являются двойственно специфическими киназами, что означает, что они проявляют как липидкиназную активность (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназную активность, что продемонстрировано их способностью фосфорилировать другие белковые субстраты, включая аутофосфорилирование в качестве внутримолекулярного регуляторного механизма. Такие ферменты передачи сигнала фосфолипидов активируются в ответ на множество внеклеточных сигналов, как, например, факторы роста, митогены, интегрирующие (взаимодействия клетка-клетка) гормоны, цитокины, вирусы и нейромедиаторы, как, например, описанные здесь ниже на схеме 1, а также путем внутриклеточной перекрестной регуляции с помощью других передающих сигнал молекул (взаимное влияние, когда первоначальный сигнал может активировать некоторые параллельные пути обмена, которые на второй стадии передают сигналы ΡI3-киназам путем актов внутриклеточной передачи сигналов), как, например, малые гуанозин-5'-трифосфатазы, киназы или фосфатазы.
Содержащие в молекуле остаток инозита фосфолипиды (фосфоинозитиды) начинают внутриклеточную передачу сигнала со связывания передающей сигнал молекулы (внеклеточные лиганды, раздражители, рецептор димеризации, трансактивация с помощью ксеногенного рецептора (например, рецептор тирозинкиназы)) связанного с С-белком трансмембранным рецептором, интегрированным в плазматическую мембрану.
ΡΙ3Κ превращает мембранный фосфолипид ΡΙΡ (4,5)2 в ΡΙΡ (3,4,5)3, который в свою очередь может дальше превращаться в другую 3'-фосфорилированную форму фосфоинозитидов с помощью 5'специфических фосфоинозитидфосфатаз, таким образом, ферментативная активность ΡΙ3Κ приводит в результате или непосредственно, или косвенно к генерации двух подтипов 3'-фосфоинозитида, которые действуют как вторичные мессенджеры во внутриклеточной трансдукции сигнала (УаийаекеЬтоеск В. и др., Ттепбк Вюсйеш. 8с1., 22(7), 1997, сс.267-72; Ьекйе Ν.Κ.. и др., Сйеш. Веу., 101(8), 2001, сс.2365-80; 1<а1ко В. и др., Аппи. Веу. Се11 Эеу. Вю1., 17, 2001, сс.615-75, и Токег А. и др., Се11 Мо1. ЫГе 8сй, 59(5), 2002, сс.761-79). Множественные изоформы ΡΙ3Κ, классифицированные по их каталитическим субъединицам, по их регуляции с помощью соответствующих регуляторных субъединиц, по типу экспрессии и специфическим функциям передачи сигнала (ρ110α,β, δ и γ), осуществляют такую ферментативную реакцию (УапйаекеЬгоеск В., Ехр. Се11 Век., 25(1), 1999, сс.239-54, и 1<а1ко В. и др., Аппи. Веу. Се11 Эеу. Вю1., 17, 2001, сс.615-75).
Эволюционно сохраненные изоформы ρ110α и β экспрессируются повсеместно, в то время как δ и γ более специфически экспрессированы в кроветворной клеточной системе, клетках гладких мышц, миоцитах и клетках эндотелия (УапйаекеЬтоеск В. и др., Ттепбк Вюсйеш. 8ск, 22(7), 1997, сс. 267-72). Их экспрессия также может регулироваться индуцируемым способом в зависимости от типа клеток, типа ткани и раздражителей, а также вида заболевания.
До настоящего времени было идентифицировано восемь ΡΙ3Κ млекопитающих, разделенных на три основные класса (Ι, ΙΙ и ΙΙΙ) на основании гомологии последовательностей, структуры, партнеров при связывании, способа активации и субстратной предпочтительности ш уйто. ΡΙ3Κ класса Ι могут фосфорилировать фосфатидилинозит (ΡΙ), фосфатидилинозит-4-фосфат и фосфатидилинозит-4,5-дифосфат (ΡΙΡ2) для продуцирования фосфатидилинозит-3-фосфата (ΡΙΡ), фосфатидилинозит-3,4-дифосфата и фосфатидилинозит-3,4,5-трифосфата, соответственно. ΡΙ3Κ класса ΙΙ фосфорилируют ΡΙ и фосфатидилинозит-4фосфат. ΡΙ3Κ класса ΙΙΙ могут фосфорилировать только фосфатидилинозит (УапйаекеЬтоеск В. и др., Ттепбк Вюсйеш. 8ск, 22(7), 1997, сс.267-72, УапйаекеЬгоеск В. и др., Ехр. Се11 Век., 25(1), 1999, сс.239-54, и Ьекйе КВ. и др., Сйеш. Веу., 101(8), 2001, стр.2365-80) рецепторов, сопряженных с С-белком, опосредованных активацией фосфоинозитид-3'ОН-киназы посредством малых гуанозин-5'-трифосфатаз, как, например, Сβγ и Вак, и в результате передача сигнала ΡΙ3Κ играет главную роль в установлении и координировании полярности клетки и динамической организации цитоскелета, что вместе обеспечивает побудительную силу у клеток к движению.
- 1 011807
Как проиллюстрировано выше на схеме 1, фосфоинозитид-3-киназа (ΡΙ3Κ) вовлечена в фосфорилирование фосфатидилинозита (Ρΐάΐηκ) по третьему атому углерода кольца инозита. Фосфорилирование ΡΐάΙηδ в 3,4,5-трифосфат (ΡΐάΙηδ(3,4,5)Ρ3), ΡΐάΙηδ(3,4)Ρ2 и ΡΐάΙηδ(3)Ρ действует в качестве вторичных мессенджеров для ряда метаболических путей трансдукции сигнала, включая таковые, существенные для пролиферации клеток, дифференциации клеток, роста клеток, размера клеток, выживания клеток, апоптоза, адгезии, подвижности клеток, миграции клеток, хемотаксиса, инвазии, перестройки цитоскелета, изменений формы клеток, передвижения пузырьков и обмена веществ (Кайо и др., Лили. Кем. Се11 Эсу. ΒίοΙ., 17, 2001, сс.615-75, и 81еш К.С., Мо1. Меб. Тобау 6(9), 2000, сс.347-57). Хемотаксис означает направленное движение клеток к градиенту концентрации химических аттрактантов, также называемый хемокинезом, вовлечен в многие серьезные заболевания, как, например, воспаление/аутоиммунная реакция, нейродегенерация, развитие кровеносных сосудов, инвазия/метастазирование и заживление ран (ЛУутам Ν.Ρ. и др., Iттиηο1.Тοбау 21(6), 2000, сс. 260-4; Нйзсй и др., Заенсе, 287(5455), 2000, сс.104953; Н1Г8сй и др., ΕΆ8ΕΒ 1., 15(11), 2001, сс. 2019-21, и Сегагб С. и др., №1. Iттиηο1, 2(2), 2001, сс. 10815).
Недавние успехи, достигнутые с применением генетических подходов и фармакологических способов, обеспечили способность проникнуть в сущность передачи сигнала и молекулярных путей метаболизма, которые опосредуют хемотаксис в ответ на активированные хемоаттрактантом сопряженные с Сбелком рецепторы ΡI3-киназы, ответственной за генерирование таких фосфорилированных передающих сигнал продуктов, что было исходно идентифицировано как активность, ассоциированная с вирусными онкобелками и фактором роста рецепторных тиразинкиназ, которые фосфорилируют фосфатидилинозит (ΡΙ) и его фосфорилированные производные по гидроксилу в положении 3' кольца инозита ^атуо^и и др., Тгеибз Се11 Вю1., 2, 1992, сс. 358-60).
Однако более новые биохимические исследования показали, что ΡΙ3-киназы класса Ι (например, изоформа ΡΙ3Κγ класса ΙΒ) представляет двойственно-специфические киназы, что означает, что они проявляют как липидкиназную активность (фосфорилирование фосфоинозитидов), так и протеинкиназную активность, показано, что они способны фосфорилировать другие белки в качестве субстратов, включая аутофосфорилирование в качестве внутримолекулярного регуляторного механизма.
Таким образом, считают, что активация ΡI3-киназы вовлечена в область клеточных ответных реакций, включая рост клеток, дифференциацию и апоптоз (Еагкег и др., СиггеШ Вю1оду, 5, 1995, сс.577-99, Уао и др., Заенсе , 267, 1995, сс.2003-05).
Показано, что ΡI3-киназа вовлечена в ряд аспектов активации лейкоцитов. Было показано, что связанная с р85 активность ΡΙ3-киназы физически ассоциирована с цитоплазматическим доменом СЭ28, который является важной костимуляторной молекулой для активации Т-лимфоцитов в ответ на антиген (Бадез и др., №-11иге. 369, 1994, сс.327-29; Кибб, Iттишίу, 4, 1996, сс.527-34). Активация Т-лимфоцитов с
- 2 011807 помощью С'Э28 понижает порог для активации антигеном и повышает величину и продолжительность пролиферативной ответной реакции. Такие эффекты связаны с возрастаниями транскрипции ряда генов, включая интерлейкин-2 (1Ь-2), важный фактор роста Т-лимфоцитов (Ртакет и др., 8с1епсе, 251, 1991, сс.313-16). Мутация СЭ28 таким образом, что он может длительнее взаимодействовать с Р13-киназой, приводит к нарушению инициирования продуцирования 1Ь-2, предполагая решающую роль Р13-киназы в активации Т-лимфоцитов. ΡΙ3Κγ была идентифицирована как медиатор зависящей от Ο-β-γ-регуляции активности ΡΝΚ (с-1ии Ν-терминальная киназа), и С-β-γ являются субъединицами гетеротримерных Сбелков (1. Вю1. Сйет., 273(5), 1998, ее.2505-8). Клеточные процессы, в которых ΡΙ3Κ играют существенную роль, включают подавление апоптоза, реорганизацию остова актина, рост сердечных миоцитов, стимуляцию инсулином гикогенсинтазы, опосредованные фактором некроза опухоли (ΤΝΡα) примирование нейтрофилов и генерирование перекисей, и миграцию лейкоцитов и слипание с эндотелиальными клетками. Недавно (1ттиийу, 16(3), 2002, сс.441-51) было описано, что ΡΙ3Κγ передает сигналы воспаления через различные связанные с С(1) рецепторы и ее главная деятельность в отношении тучных клеток, раздражителей применительно к лейкоцитам, иммунологии охватывает цитокины, хемокины, аденозины, антитела, интегрины, факторы агрегации, ростовые факторы, вирусы или гормоны, например (ЪаМот М.А. и др., ТСеИ. 8сР, 114(Р1 16), 2001, сс.2903-10; Ьайагдие М. и др., 1ттиийу, 16(3), 2002, сс.441-51, и §1ерйеи8 Ь. и др., Сшт.Ортюи Се11 Вю1., 14(2), 2002, сс.203-13).
Специфические ингибиторы против отдельных членов семейства ферментов обеспечивают неоценимые способы для расшифровки функций каждого фермента. Два соединения, БУ294002 и вортманнин (ср. ниже), были широко использованы в качестве ингибиторов Р13-киназы. Эти соединения являются неспецифическими ингибиторами Р13К, поскольку они не распознают различия между четырьмя членами Р13-киназ класса I. Например, значения 1С50 (концентрация, вызывающая 50%-ное ингибирование) вортманнина против каждой из различных Р13-киназ класса I находятся в пределах от 1 до 10 нМ. Аналогично значения 1С50 для ЬУ294002 против каждой из этих Р13-киназ составляют примерно 15-20 мкМ (Ргитап и др., Ап. Кеу. Вюсйет., 67, 1998, сс.481-507 ), также 5-10 мкМ для протеинкиназы СК2 и наблюдается некоторое ингибирующее действие на фосфолипазы. Вортманнин является грибковым метаболитом, который необратимо ингибирует активность Р13К путем ковалентного связывания с каталитическим доменом этого фермента. Ингибирование активности Р13К с помощью вортманнина уничтожает последующий клеточный ответ на внеклеточный фактор. Например, нейтрофилы реагируют на хемокин 1Ме1-Ьеи-Рйе (1МЬР), стимулируя Р13К и синтезируя Р1б1п8(3,4,5)Р3. Такой синтез коррелирует с активацией респираторных импульсов, вовлеченных в деструкцию нейтрофилов внедряющихся микроорганизмов. Обработка нейтрофилов вортманнином предотвращает вызванную 1МЬР ответную реакцию на респираторный импульс (Т11е1еп и др. ΓΝΑ8. 91, 1994, сс.4960-64). Действительно эти эксперименты с вортманнином, как и другое экспериментальное доказательство, показывают, что активность Р13К в клетках кроветворного ряда, в частности, нейтрофилов, моноцитов и других типов лейкоцитов, вовлечена в многие нерегистрируемые иммунные ответные реакции, связанные с острым и хроническим воспалением.
БУ294002 Вортманнин
На основании исследований с применением вортманнина имеется свидетельство того, что деятельность Р13-киназы также требуется для некоторых аспектов передачи сигнала лейкоцитов через сопряженные с С-белком рецепторы (Тйе1еп и др., Ргос. №111. Асаб. 8сь И8А, 91, 1994, сс.4960-64). Более того, было показано, что вортманнин и БУ294002 блокируют миграцию нейтрофилов и высвобождение перекиси. Однако, поскольку именно эти соединения не делают различия между различными изоформами Р13К, остается неясным, какая особая изоформа или изоформы вовлечены в эти явления.
Азолидинонвинильные производные бензола, содержащие все же обязательную бензимидазольную составляющую, описываются в международной заявке на патент \УО 02/051409. Считают, что эти соединения ингибируют теломеразу и претендуют на полезность при лечение рака.
Краткое изложение сущности изобретения
Настоящее изобретение относится к применению азолидинонвинильных производных конденсированного бензола формулы (Ι)
- 3 011807
где А, X, Υ, Ζ, η, К1 и К2 подробно представлены далее в описании, а также их фармацевтически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, осложнений после трансплантации, отторжения трансплантата или легочных нарушений. Соединения по настоящему изобретению являются ингибиторами фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, фосфоинозитид-3-киназы у (ΡΙ3Κγ).
Описание изобретения
В настоящее время известно, что соединения по настоящему изобретению являются модуляторами фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ), в частности, фосфоинозитид-3-киназы у (ΡΙ3Κγ). Когда фермент фосфоинозитид-3-киназа (ΡΙ3Κ) ингибируется соединениями по настоящему изобретению, ΡΙ3Κ не в состоянии оказывать свои ферментативные, биологические и/или фармакологические эффекты. Соединения по настоящему изобретению поэтому полезны при лечении и предупреждении аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, осложнений после трансплантации, отторжения трансплантата или легочных нарушений.
В следующих параграфах приводятся определения различных химических составляющих, которые входят в соединения по изобретению и упоминаются постоянно всюду в спецификации и пунктах формулы изобретения, если только в каком-то другом случае специально предусмотренное определение не обеспечивает более широкое толкование.
Термин (С1-Сб)алкил относится к одновалентным алкильным группам с 1-6 атомами углерода. Этот термин представляет группы, как, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, трет-бутил, н-пентил, н-гексил и им подобные.
Термин арил относится к ненасыщенной ароматической карбоциклической группе из 6-14 углеродных атомов, содержащей одно кольцо (например, фенил) или сложные конденсированные кольца (например, нафтил). Предпочтительные арилы включают фенил, нафтил, фенантренил и им подобные.
Термин (С1-С6)алкиларил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим арильный заместитель, включающий бензил, фенетил и им подобные.
Термин гетероарил относится к моноциклической гетероароматической или бициклической, или трициклической с конденсированными кольцами гетероароматической группе. Конкретные примеры гетероароматических групп включают необязательно замещенный пиридил, пирролил, фурил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо [1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Термин (С1-С6)алкилгетероарил относится к (С1-С6)алкильным группам с гетероарильным заместителем, включающим 2-фурилметил, 2-тиенилметил, 2-(1Н-индол-3-ил)этил и им подобные.
Термин (С2-С6)алкенил относится к алкенильным группам, предпочтительно содержащим от 2 до 6 атомов углерода и имеющим, как минимум, 1 или 2 участка с непредельными двойными связями. Предпочтительно алкенильные группы включают винил (-СН=СН2), н-2-пропенил (аллил, -СН2СН=СН2) и им подобные группы.
Термин (С2-С6)алкениларил относится к (С2-С6)алкенильным группам с арильным заместителем, включающим 2-фенилвинил и ему подобные группы.
Термин (С2-С6)алкенилгетероарил относится к (С2-С6)алкенильным группам с гетероарильным заместителем, включающим 2-(3-пиридинил)винил и ему подобные группы.
Термин (С2-С6)алкинил относится к алкинильным группам, предпочтительно с 2-6 углеродными атомами и содержащими, как минимум, 1-2 участка с тройной связью, предпочтительные алкинильные группы включают этинил (-С^СН), пропаргил (-СН2С^СН) и им подобные группы.
Термин (С2-С6)алкиниларил относится к (С2-С6)алкинильным группам с арильным заместителем, включающим фенилэтинил и ему подобные группы.
Термин (С2-С6)алкинилгетероарил относится к (С2-С6)алкинильным группам с гетероарильным
- 4 011807 заместителем, включающим 2-тиенилэтинил и ему подобные группы.
Термин (С3-С8)циклоалкил относится к насыщенной карбоциклической группе с 3-8 атомами углерода, содержащей одно кольцо (например, циклогексил) или сложные конденсированные кольца (например, норборнил). Предпочтительные циклоалкилы включают циклопентил, циклогексил, норборнил и им подобные.
Термин гетероциклоалкил относится к (С3-С8)циклоалкильной группе согласно приведенному выше определению, в которой вплоть до 3 атомов углерода заменены гетероатомами, выбранными из группы, состоящей из О, 8, ΝΚ, где Я является водородом или метилом. Предпочтительные гетероциклоалкилы включают пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин и им подобные.
Термин (С1-Сб)алкилциклоалкил относится к (С1-С6)алкильным группам с циклоалкильным заместителем, включающим циклогексилметил, циклопентилпропил и им подобные группы.
Термин (С1-С6)алкилгетероциклоалкил относится к (С1-С6)алкильным группам с гетероциклоалкильным заместителем, включающим 2-(1-пирролидинил)этил, 4-морфолинилметил, (1-метил-4пиперидинил)метил и им подобные группы.
Термин карбокси относится к группе -С(О)ОН.
Термин (С1-С6)алкилкарбокси относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде карбоксила, включающим 2-карбоксиэтил и им подобные группы.
Термин ацил относится к группе -С(О)Я, где Я включает (С1-С6)алкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин (С1-С6)алкилацил относится к (С1-С6)алкильным группам с ацильным заместителем, включающим 2-ацетилэтил и им подобные группы.
Термин арилацил относится к арильным группам, имеющим ацильный заместитель, включающим 2-ацетилфенил и ему подобные группы.
Термин гетероарилацил относится к гетероарильным группам с ацильным заместителем, включающим 2-ацетилпиридил и ему подобные группы.
Термин (С3-С8)(гетеро)циклоалкилацил относится к 3-8-членным циклоалкильным или гетероциклоалкильным группам, имеющим ацильный заместитель.
Термин ацилокси относится к группе -ОС(О)Я, где Я означает Н, (С1-С6)-алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилацилокси относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде ацилоксигруппы, включающим 2-(ацетилокси)этил и ему подобные группы.
Термин алкокси относится к группе -О-Я, где Я означает (С1-С6)алкил или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил. Предпочтительные алкоксигруппы включают, например, метокси-, этокси-, феноксигруппу и им подобные группы.
Термин (С1-С6)алкилалкокси относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде алкоксигруппы, включающим 2-этоксиэтил и ему подобные группы.
Термин алкоксикарбонил относится к группе -С(О)ОЯ, где Я означает водород, (С1-С6)алкил или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил.
Термин (С1-С6)алкилалкоксикарбонил относится к (С1-С6)алкильным группам с алкоксикарбонильным заместителем, включающим 2-(бензилоксикарбонил)этил и ему подобные группы.
Термин аминокарбонил относится к группе -С(О)NЯЯ', где каждый Я, Я' независимо означает водород или (С1-С6)алкил, или арил, или гетероарил, или (С1-С6)-алкиларил, или (С1С6)алкилгетероарил.
Термин (С1-С6)алкиламинокарбонил относится к (С1-С6)алкильным группам, имеющим аминокарбонильный заместитель, включающим 2-(диметиламинокарбонил)-этил и ему подобные группы.
Термин ациламино относится к группе -NЯС(О)Я', где каждый Я, Я' означает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилациламино относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде ациламиногруппы, включающим 2-(пропиониламино)этил и ему подобные группы.
Термин уреидо относится к группе -NЯС(О)NЯ'Я, где каждый Я, Я', Я означает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил и где Я' и Я вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкилуреидо относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде уреи
- 5 011807 догруппы, включающим 2-(Ы'-метилуреидо)этил и ему подобные группы.
Термин карбамат относится к группе -ΝΚΟ(Θ)ΘΚ.', где каждый К, К.' означает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин амино относится к группе -ΝΚΚ', где каждый К, К' означает водород или (С1-С6)алкил, или арил, или гетероарил, или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил, и где К и К' вместе с атомом азота, с которым они связаны, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкиламино относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде аминогруппы, включающим 2-(1-пирролидинил)этил и ему подобные группы.
Термин аммоний относится к положительно заряженной группе -КХК'К, где каждый К, К', К означает независимо (С1-С6)алкил или (С1-С6)алкиларил, или (С1-С6)алкилгетероарил, или циклоалкил, или гетероциклоалкил и где К и К' вместе с атомом азота, к которому они присоединены, могут необязательно образовывать 3-8-членное гетероциклоалкильное кольцо.
Термин (С1-С6)алкиламмоний относится к (С1-С6)алкильным группам с аммониевым заместителем, включающим 2-(1-пирролидинил)этил и ему подобные группы.
Термин галоген относится к атомам фтора, хлора, брома и иода.
Термин сульфонилокси относится к группе -О8О2-К, где К выбирается из Н, из групп, представляющих (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный галогенами, например, группа -О8О2-СТ3, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1С6)алкиларил или (С1-С6)алкил-гетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилсульфонилокси относится к (С1-С6)алкильным группам с представляющим сульфонилоксигруппу заместителем, включающим 2-(метил-сульфонилокси)этил и ему подобные группы.
Термин сульфонил относится к группе -8О2-К, где К выбирают из Н, из групп, представляющих арил, гетероарил, (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный галогенами, например группа -8О2СТ3, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенил-гетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилсульфонил относится к (С1-С6)алкильным группам с сульфонильным заместителем, включающим 2-(метилсульфонил)этил и ему подобные группы.
Термин сульфинил относится к группе -8(О)-К, где К выбирается из Н, из групп, представляющих (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкил, замещенный галогенами, например, группа -8О-СТ3, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилсульфинил относится относится к (С1-С6)алкильным группам с сульфинильным заместителем, включающим 2-(метилсульфинил)этил и ему подобные группы.
Термин сульфанил относится к группам -8-К, где К включает Н, (С1-С6)-алкил, (С1-С6)алкил, замещенный галогенами, например группа -8О-СТ3, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2-С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил. Предпочтительные сульфанильные группы включают метилсульфанил, этилсульфанил и им подобные.
Термин (С1-С6)алкилсульфанил относится к (С1-С6)алкильным группам с сульфанильным заместителем, включающим 2-(этилсульфанил)этил и ему подобные группы.
Термин сульфониламино относится к группе АК8О2-К'. где каждый К, К' включает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкилсульфониламино относится к (С1-С6)алкильным группам с заместителем в виде сульфониламиногруппы, включающим 2-(этилсульфониламино)-этил и ему подобные группы.
Термин аминосульфонил относится к группе -8О2-МКК.', где каждый К, К включает независимо водород, (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С3-С8)циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, (С1-С6)алкиларил или (С1-С6)алкилгетероарил, (С2-С6)алкениларил, (С2
- 6 011807
С6)алкенилгетероарил, (С2-С6)алкиниларил, (С2-С6)алкинилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С -С6)алкилгетероциклоалкил.
Термин (С1-С6)алкиламиносульфонил относится к (С1-С6)алкильным группам с аминосульфонильным заместителем, включающим 2-(циклогексиламиносульфонил)-этил и ему подобные группы.
Термин замещенные или незамещенные, если каким-то образом описание не ограничено определением отдельного заместителя, представленные выше группы, например алкил, алкенил, алкинил, арил и гетероарил и т.д., могут необязательно быть замещены 1-5 заместителями, выбранными из группы, включающей (С1-С6)алкил, (С2-С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, циклоалкил, гетероциклоалкил, (С1-С6)алкиларил, (С1-С6)алкилгетероарил, (С1-С6)алкилциклоалкил, (С1-С6)алкилгетероциклоалкил, аминогруппу, аммоний, ацил, ацилоксигруппу, ациламиногруппу, аминокарбонил, алкоксикарбонил, уреидную группу, арил, карбамат, гетероарил, сульфинил, сульфонил, алкоксигруппу, сульфанил, галоген, карбоксил, тригалоидметил, циангруппу, гидроксильную группу, меркаптогруппу, нитрогруппу и им подобные группы. Альтернативно, упомянутое замещение может также включать ситуации, когда соседние заместители подверглись циклизации, особенно когда вовлечены смежные функциональные заместители, с образованием, таким образом, например, лактамов, лактонов, циклических ангидридов, но также ацеталей, тиоацеталей, аминалей, образованных путем образования циклической структуры, например, при попытке получить защитную группу.
Термин фармацевтически приемлемые катионные соли или комплексы подразумевает такие соли, как соли щелочных металлов (например, натрия и калия), соли щелочно-земельных металлов (например, кальция или магния), соли алюминия, соли аммония и соли с органическими аминами, как, например, с метиламином, диметиламином, триметиламином, этиламином, триэтиламином, морфолином, Ν-Ме-Эглюкамином, у№-бис(фенилметил)-1,2-этандиамином, этаноламином, диэтаноламином, этилендиамином, Ν-метилморфолином, пиперидином, бензатином (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамином), холином, меглумином (Ν-метил-глюкамином), бенетамином (Ν-бензилфенетиламином), диэтиламином, пиперазином, трометамином (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиолом), прокаином, а также с аминами формулы ΝΚ,Κ',Κ, где Я, Я', Я означают независимо друг от друга водород, алкил или бензил. Особенно предпочтительными солями являются натриевые и кальциевые соли.
Термин фармацевтически приемлемые соли или комплексы относится к солям или комплексам идентифицированных ниже соединений по настоящему изобретению, которые обладают желаемой биологической активностью. Примеры таких солей включают, но не ограничиваются кислотно-аддитивными солями, образованными с неорганическими кислотами (например, соляная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота, азотная кислота и им подобные), и солями, образованными с органическими кислотами, как, например, уксусная кислота, щавелевая кислота, винная кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, фумаровая кислота, малеиновая кислота, аскорбиновая кислота, бензойная кислота, дубильная кислота, памоевая кислота, альгиновая кислота, полиглутаминовая кислота, нафталинсульфокислота, нафталиндисульфокислота и полигалактуроновая кислота. Упомянутые соединения могут также применяться в виде фармацевтически приемлемых четвертичных солей, известных специалистам в данной области, которые конкретно включают четвертичные аммониевые соли формулы -ПЯ,Я',Я+ Ζ-, где Я, Я', Я означают независимо водород, алкил или бензил, (С1-С6)алкил, (С2С6)алкенил, (С2-С6)алкинил, (С1-С6)алкиларил, (С1-С6)алкилгетероарил, циклоалкил, гетероциклоалкил и Ζ является противоионом, включая хлорид, бромид, иодид, -О-алкил, толуолсульфонат, метилсульфонат, сульфонат, фосфат или карбоксилат (как, например, бензоат, сукцинат, ацетат, гликолят, малеат, малат, фумарат, цитрат, тартрат, аскорбат, циннамат, манделат и дифенилацетат).
Термин фармацевтически активное производное относится к любому соединению, которое после введения реципиенту способно проявить прямо или косвенно указанную в описании активность.
Термин энантиомерный избыток относится к продуктам, полученным с помощью асимметрического синтеза, т.е., синтеза, при котором используются нерацемические исходные вещества и/или реагенты, или синтеза, включающего, как минимум, одну энантиоселективную стадию, когда получают избыток одного энантиомера порядка, как минимум, около 52%.
Общая формула (I) соединений по настоящему изобретению также включает их таутомеры, геометрические изомеры, оптически активные формы, как энантиомеры, диастереомеры и их рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли. Предпочтительными фармацевтически приемлемыми солями соединений формул по настоящему изобретению являются кислотно-аддитивные соли, образованные с фармацевтически приемлемыми кислотами, например гидрохлорид, гидробромид, сульфат или бисульфат, фосфат или кислый фосфат, ацетат, бензоат, сукцинат, фумарат, малеат, лактат, цитрат, тартрат, глюконат, метансульфонат, бензолсульфонат и п-толуолсульфонат.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в виде смеси Ε/Ζ-изомеров или в виде, по существу, чистых Е-изомеров или Ζ-изомеров. Ε/Ζ-изомерия преимущественно касается винильной составляющей, связывающей фенил с азолидиноновым участком. В специфическом варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) являются Ζ-изомерами.
Первый аспект настоящего изобретения состоит в применении соединений формулы (I)
- 7 011807
Υ2 а также их геометрических изомеров, их оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и их рацематов, а также фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически активных производных для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, осложнений после трансплантации в результате реакций отторжения, отторжения трансплантата или легочных нарушений.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения эти соединения полезны для лечения и/или профилактики аутоиммунных заболеваний или воспалительных заболеваний, как, например, рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или мозговая инфекция/воспаление, как, например, менингит или энцефалит.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по изобретению полезны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включающих рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травму центральной нервной системы, удар или ишемические состояния.
В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения соединения по изобретению полезны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, атеросклероз, гипертрофия сердца, дисфункция мышечных клеток сердца, повышенное кровяное давление или сужение кровеносных сосудов.
В другом особенно предпочтительном воплощении согласно изобретению такие соединения полезны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного легочного заболевания, фиброза вследствие анафилактического шока, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, удара или ишемических состояний, ишемии-реперфузии, агрегации тромбоцитов/активации, атрофии скелетных мышц/гипертрофии, рекруитмента лейкоцитов в раковой ткани, развития кровеносных сосудов, инвазивного метастазирования, в частности меланомы, саркомы Карпоши, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций, сепсиса, осложнений после трансплантации из-за реакций отторжения, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита, прогрессирующего фиброза почек, эндотелиальных и эпителиальных легочных нарушений или в случае обычного воспаления легких.
Заместители в формуле (I) определяются следующим образом: А является незамещенной или замещенной 5-6-членной гетероциклической группой или незамещенной, или замещенной карбоциклической группой.
Упомянутая карбоциклическая группа может быть сконденсирована с незамещенным или замещенным арилом, незамещенным или замещенным гетероарилом, незамещенным или замещенным циклоалкилом или с незамещенным или замещенным гетероциклоалкилом.
Такие гетероциклические или карбоциклические группы включают арил, гетероарил, циклоалкил и гетероциклоалкил, включая фенил, фенантренил, циклопентил, циклогексил, норборнил, пирролидин, пиперидин, пиперазин, 1-метилпиперазин, морфолин, пирролил, фуранил, тиенил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, пиразолил, 1,2,3-триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,2,3оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил,1,3,4-триазинил, 1,2,3триазинил, бензофурил, [2,3-дигидро]бензофурил, изобензофурил, бензотиенил, бензотриазолил, изобензотиенил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, бензимидазолил, имидазо[1,2-а]пиридил, бензотиазолил, бензоксазолил, хинолизинил, хиназолинил, фталазинил, хиноксалинил, циннолинил, нафтиридинил, пиридо[3,4-Ь]пиридил, пиридо[3,2-Ь]пиридил, пиридо[4,3-Ь]пиридил, хинолил, изохинолил, тетразолил, 5,6,7,8-тетрагидрохинолил, 5,6,7,8-тетрагидроизохинолил, пуринил, птеридинил, карбазолил, ксантенил или бензохинолил.
Другие примеры гетероциклических или карбоциклических групп А включают незамещенный или замещенный диоксол, незамещенный или замещенный диоксин, незамещенный или замещенный дигидрофуран, незамещенный или замещенный (дигидро)фуранил, незамещенный или замещенный (дигидро)оксазинил, незамещенный или замещенный оксазиноил, незамещенный или замещенный пиридинил, незамещенный или замещенный изооксазолил, незамещенный или замещенный оксазолил, незамещенный или замещенный (дигидро)нафталинил, незамещенный или замещенный пиримидинил, незамещенный или замещенный триазолил, незамещенный или замещенный имидазолил, незамещенный или замещенный пиразинил, незамещенный или замещенный тиазолил, незамещенный или замещенный тиадиазолил, незамещенный или замещенный оксадиазолил.
X означает 8, О или ΝΗ, предпочтительно 8.
- 8 011807
Υ1 и Υ2 независимо друг от друга выбираются из группы, состоящей из 8, О или -ΝΗ, предпочтительно О.
Ζ означает 8 или О, предпочтительно О.
К1 выбирают из группы, включающей или состоящей из Н, циангруппы, карбоксильной группы, ацила, (С1-С6)алкоксигруппы, галогена, гидроксила, ацилоксигруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилкарбоксильной группы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилацилоксигруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилалкоксигруппы, алкоксикарбонила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилалкоксикарбонила, аминокарбонила, незамещенного или замещенного (С1С6)алкиламинокарбонила, ациламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилациламиногруппы, уреидогруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилуреидогруппы, аминогруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкиламиногруппы, аммония, сульфонилоксигруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилсульфонилоксигруппы, сульфонила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфонила, сульфинила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфинила, сульфанила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфанила, сульфониламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилсульфониламиногруппы или карбамата. В специальном варианте осуществления изобретения К означает водород.
К2 выбирают из группы, включающей или состоящей из Н, галогена, ацила, аминогруппы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкенила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкинила, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилкарбоксильной группы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилацила, незамещенного или замещенного (С1С6)алкилалкоксикарбонила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкиламинокарбонила, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилацилоксигруппы, незамещенной или замещенной (С1С6)алкилациламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилуреидогруппы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилкарбамата, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкиламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилалкоксигруппы, незамещенного или замещенного (С1С6)алкилсульфанила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфинила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфонила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфониламиноарила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкила или гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкиларила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкениларила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкиниларила, карбоксильной группы, цианогруппы, гидроксильной группы, (С1-С6)алкоксигруппы, нитрогруппы, ациламиногруппы, уреидогруппы, сульфониламиногруппы, сульфанила или сульфонила.
п означает целое число 0, 1 или 2, предпочтительно η означает 0 или 1.
Наиболее предпочтительно η = 0.
Согласно особому варианту осуществления изобретения К1 и К2 оба означают водород.
В другом специальном варианте осуществления изобретения X означает 8, Υ и Υ оба означают кислород, К1 и К2 являются такими, как определено выше, и η означает 0.
Другой особенно предпочтительный аспект настоящего изобретения касается применения тиазолидиндионвинильных производных конденсированного бензола формулы (1а), (1Ь), (1с) и (И) для приготовления лекарственного средства для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, осложнений после трансплантации из-за реакций отторжения, отторжения трансплантата или легочных нарушений:
К1, К2, Υ1, Ζ и η в формуле (1а) являются такими, как определено выше.
С в формуле (1а) является незамещенным или замещенным (С1-С5)алкиленом (например, метиленом, этиленом, пропиленом и т. д.) или незамещенной или замещенной (С1-С5)алкениленовой группой (например, метином (-СН=), группой -СН=СН-, пропениленовой группой, и т.д.).
и V в формуле (1а) выбираются каждый независимо друг от друга из О, 8, -ΝΒ3, где К3 означает Н или незамещенную или замещенную (С1-С6)алкильную группу, т и η означают каждая независимо друг от друга 0 или 1; о означает целое число от 1 до 4 и с.| означает целое число от 0 до 4.
Даже более предпочтительны соединения формулы (1а), где С означает (С1-С4)алкилен, таким образом имеются в виду соединения формулы (1Ь) (т.е., р = 1, 2, 3 или 4, предпочтительно 1 или 2).
- 9 011807
Специфической подгруппой соединений формулы (1Ь) являются соединения формулы (1с), где V. К1, Υ1 являются такими. как определено выше; конкретно В1 может быть незамещенной или замещенной (С1-С4)алкильной группой или незамещенной или замещенной (С1-С5)алкенильной группой. карбоксильной группой. циангруппой, (С1 -С4)алкоксигруппой, нитрогруппой. ациламиногруппой. уреидогруппой.
О
Еще другой специфической подгруппой соединений формулы (1а) являются соединения. где V. V и Υ1 все означают кислород. таким образом обеспечиваются соединения формулы (Ιά).
В предпочтительном варианте воплощения соединений формул (1а). (1Ь) или (Ιά) η означает 0. т означает 1. р означает 1 или 2. о означает 0. с.| означает 1 и В1 и В2 являются такими. как определено выше.
В другом специальном варианте воплощения соединений формул (1а). (1Ь) или (Ιά) т означает 1. η означает 0. р означает 1 или 2. с.| означает 0. о означает 1. в то время как В1 и В2 являются такими. как определено выше. более предпочтительно В1 означает галоген или атом водорода.
В другом специальном варианте воплощения соединений формул (1а). (1Ь) или (Ιά) р означает 1 или 2. с.| означает 0. т означает 0. η означает 1 и В1 и В2 являются такими. как определено выше.
Соединения по настоящему изобретению годятся для модуляции. особенно для подавления активности фосфоинозитид-3-киназ (ΡΙ3Κ). в особенности. фосфоинозитид-3-киназы (ΡΙ3Κγ). Поэтому считают. что соединения по настоящему изобретению также особенно полезны для лечения и/или предупреждения нарушений. опосредованных ΡΙ3Κ. в особенности. ΡΙ3Κγ. Упомянутое лечение включает модулирование - в особенности. ингибирование или понижающую регуляцию - фосфоинозитид-3-киназ.
Следующие соединения не охватываются формулой (Ι)
В означает низший алкил или аралкил и В2 означает Н или галоген. Соединения ТЕ раскрываются в ΙΡ 55 045648 как промежуточные соединения. не обладающие какой-либо биологической активностью. в то же время 1Л упоминается в 1оитпа1 οί Μеά^с^ηа1 Сйетщйу (1998). 41(18). 3515-3529. как не проявляющее активности в анализе на опухшей лапе.
Соединения по настоящему изобретению охватывают. в частности. соединения из группы. включающей:
5-(1.3 -бензодиоксол-5 -илметилен)-1.3-тиазолидин-2.4-дион
5-(1.3 -бензодиоксол-5 -илметилен)-2-тиоксо-1.3 -тиазолидин-4-он
5-(2.3-дигидро-1.4-бензодиоксин-6-илметилен)-1.3-тиазолидин-2.4-дион
5-(2.3 -дигидро -1 -бензофуран-5-илметилен)-1.3-тиазолидин-2.4-дион
5-[(7-метокси-1.3-бензодиоксол-5 -ил)метилен]-1.3-тиазолидин-2.4-дион
5-[(9.10-диоксо-9.10-дигидроантрацен-2-ил)метилен]-1.3-тиазолидин-2.4-дион (5-[(2.2-дифтор-1.3-бензодиоксол-5-ил)метилен]- 1.3-тиазолидин-2.4-дион (5Ζ)-5-( 1.3-дигидро-2-бензофуран-5-илметилен)-1.3-тиазолидин-2.4-дион 5-(1-бензо фуран-5 -илметилен)-1.3-тиазолидин-2.4-дион
5-[(4-метил-3 -оксо-3.4-дигидро-2Н-1.4-бензоксазин-6-ил)метилен]-1.3-тиазолидин-2.4-дион
- 10 011807
5-(1,3-бензодиоксол-5 -илметилен)-2-имино-1,3-тиазолидин-4-он 5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион 5-хинолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он 2-имино-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он 5-(3-метилбензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(4-фенилхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-[(4-аминохиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-[(4-пиперидин-1-илхиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-[(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[4-(бензиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[4-(диэтиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({4-[(пиридин-2-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({4-[(пиридин-3-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион этиловый эфир 1 -{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-3карбоновой кислоты этиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты трет-бутиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}-Ь-пролина 5-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[4-(4бензилпиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил] метилен }-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-({4-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-{ [4-(4-метилпиперидин-1 -ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4- дион
5-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту
1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-3-карбоновую кислоту
1- [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пирролидин-2-карбоновую кислоту 5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-метоксихиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
2- имино-5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
2-имино-5-(4-пиперидинхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
2-имино-5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он 5-(2-метил-2Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(3-этил-3Н-бензимидазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-{[1 -(4-фенилбутил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-[(1-проп-2-ин-1-ил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-[(1-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({1-[2-(4-гидроксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион метиловый эфир 4-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1ил}циклогексанкарбоновой кислоты
5-({1-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5 -({1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]- 1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({1-[2-(4-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
4- {6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1 -ил}-циклогексанкарбоновую кислоту
5- [(1-изобутил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-({1-[2-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)этил]- 1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({1-[2-(2-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5-{[1 -(3,3-дифенилпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[1-(2-метоксибензил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-{[1-(3 -фурилметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-[(1-пропил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион 5-хиноксалин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он 2-имино-5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-4-он 5-бензотиазол-6-илметилентиазолидин-2,4-дион 5-(3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
- 11 011807
5-(2-бром-3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(3-бромбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловой кислоты
3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловую кислоту
5-[3-(3 -оксо -3-пиперидин-1 -илпропенил)бензофуран-5 -илметилен]тиазолидин-2,4-дион метиловый эфир 1 -(3-{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)пролина метиловый эфир 1 -(3-{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)-Э-пролина
5-({3-[3 -оксо-3 -пирролидин-1 -илпроп-1 -ен-1-ил]-1 -бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион
5-({3-[3-морфолин-4-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион метиловый эфир 1 -(3 -{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)-Ь-пролина
Ы-циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-Ыметилакриламид
3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-этил-Ы-(2-гидроксиэтил)акриламид
Ы-циклобутил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид 5-({3-[3-азетидин-1-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 5-({3-[3-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион
5-({3-[3 -азепан-1-ил-3 -оксопроп-1-ен-1 -ил] -1 -бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-пиперидин-1илакриламид
3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-(пиридин-3илметил)акриламид
Ы-циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид 5-({3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}-метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион
Ы-циклогептил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид 5-({3-[3-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}-метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион
Ы-циклопентил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовой кислоты 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовая кислота 5-[3-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4карбоновой кислоты
5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-бензоил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-ацетил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты метиловый эфир [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]уксусной кислоты
Ы-бензил-2-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]ацетамид
5-(4-бутил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-бензил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(2-хлорбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(3-аминобензо[6]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(3-фенилэтинилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион
5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион
5-(2-метилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(2-карбоксиметилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(3-бром-2-фтор-2,3-дигидробензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион 5-(2-фторбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион.
Другой аспект изобретения включает новые тиазолидиндионвинильные производные конденсированного бензола формулы (11-а)
- 12 011807
А выбирают из группы, включающей незамещенный или замещенный диоксол, незамещенный или замещенный диоксин, незамещенный или замещенный дигидрофуран, незамещенный или замещенный (дигидро)фуранил, незамещенный или замещенный (дигидро)оксазинил, незамещенный или замещенный оксазиноил, незамещенный или замещенный пиридинил, незамещенный или замещенный изооксазолил, незамещенный или замещенный оксазолил, незамещенный или замещенный (дигидро)нафталинил, незамещенный или замещенный пиримидинил, незамещенный или замещенный триазолил, незамещенный или замещенный имидазолил, незамещенный или замещенный пиразинил, незамещенный или замещенный тиазолил, незамещенный или замещенный тиадиазолил, незамещенный или замещенный оксадиазолил.
В выбирают из группы, включающей или состоящей из водорода, галогена, ацила, аминогруппы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкенила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкинила, незамещенной или замещенной (С1С6)алкилкарбоксильной группы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилацила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилалкоксикарбонила, незамещенного или замещенного (С1С6)алкиламинокарбонила, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилацилоксигруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилациламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилуреидогруппы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилкарбамата, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкиламиногруппы, незамещенной или замещенной (С1-С6)алкилалкоксигруппы, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфанила, незамещенного или замещенного (С1С6)алкилсульфинила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфонила, незамещенного или замещенного (С1-С6)алкилсульфониламиноарила, незамещенного или замещенного арила, незамещенного или замещенного (С3-С8)циклоалкила или гетероциклоалкила, незамещенного или замещенного (С1С6)алкиларила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкениларила, незамещенного или замещенного (С2-С6)алкиниларила, карбоксильной группы, циангруппы, гидроксильной группы, (С1С6)алкоксигруппы, нитрогруппы, ациламиногруппы, уреидогруппы, сульфониламиногруппы, сульфанила или сульфонила.
Более специфическими являются новые тиазолидинонвинильные производные конденсированного бензола формулы (II)
а также их геометрические изомеры, их оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеры и их рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли и их фармацевтически активные производные, где Υ1, Ζ, В1, В2 являются такими, как определено выше, и η означает 0 или 1.
В специальном варианте осуществления изобретения В означает незамещенный или замещенный (С1-С6)алкил, незамещенный или замещенный (С1-С6)алкиларил, незамещенный или замещенный арил, незамещенный или замещенный (С3-С8)циклоалкил или -гетероциклоалкил, незамещенный или замещенный (С2-С6)алкениларил, незамещенный или замещенный (С2-С6)алкиниларил.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Υ1 означает кислород.
Согласно еще одному аспекту изобретение предусматривает новые тиазолидинонвинильные производные конденсированного бензола формулы (III)
а также их геометрические изомеры, оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеры и их рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, где В1 и В2 являются такими, как определено выше, (пунктирная линия означает необязательное присутствие двойной связи).
- 13 011807
Еще другой вариант осуществления изобретения включает соединения формул (IV), (V) и (VI):
состоящей из водорода, галогена, циангруппы, (С1-С6)алкила, (С1К выбирается из группы,
С6)алкоксигруппы, ацила, алкоксикарбонила, в то время как К2 является таким, как определено выше. В особом варианте осуществления изобретения К2 является амино-составляющей.
Другим аспектом настоящего изобретения является применение новых соединений формул (II), (IIа), (III), (IV), (V) или (VI) в качестве лекарственного средства.
Еще один аспект изобретения представляет фармацевтическую композицию, содержащую, как минимум, одно тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола согласно формулам (II), (III) , (IV), (V) или (VI) и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
Еще одним аспектом изобретения является применение соединений согласно формуле (II), (III), (IV) , (V) или (VI) для приготовления лекарственного средства для профилактики и /или лечения заболеваний, опосредованных РК-киназой, особенно киназой РККу.
Специфическими заболеваниями являются заболевания, выбранные из группы, включающей или состоящей из аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, осложнений после трансплантации из-за реакций отторжения, отторжения трансплантата или легочных нарушений.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения упомянутые соединения полезны для лечения и/или профилактики аутоиммунных нарушений или воспалительных заболеваний, как, например, рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или мозговая инфекция/воспаление, как, например, менингит или энцефалит.
В другом предпочтительном варианте осуществления изобретения такие соединения полезны для лечения и/или профилактики нейродегенеративных заболеваний, включая рассеянный склероз, болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травму центральной нервной системы, удар или ишемические состоя ния.
В особо предпочтительном варианте осуществления изобретения такие соединения полезны для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, как, например, атеросклероз, гипертрофия сердца, дисфункция сердечных мышечных клеток, повышенное кровяное давление или сужение кровеносных сосудов.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления изобретения такие соединения полезны для лечения и/или профилактики хронического обструктивного легочного заболевания, фиброза, вызванного анафилактическим шоком, псориаза, аллергических заболеваний, астмы, удара или ишемических состояний, ишемии-реперфузии, агрегации тромбоцитов/активации, атрофии скелетных мышц/гипертрофии, рекруитмента лейкоцитов в раковой ткани, развития кровеносных сосудов, инвазивного метастазирования, в частности, меланомы, саркомы Карпоши, острых и хронических бактериальных и вирусных инфекций, сепсиса, осложнений после трансплантации в результате реакций отторжения, отторжения трансплантата, гломерулосклероза, гломерулонефрита, прогрессирующего фиброза почек, эндотелиальных и эпителиальных легочных нарушений и обычного воспаления легких.
Согласно настоящему изобретению соединения формулы (II), (П-а), (III), (IV), (V) или (VI) годятся для модуляции, в частности, для подавления активности РК-киназы и, в особенности, активности РККу.
Еще другим объектом настоящего изобретения является способ получения азолидинонвинильных производных конденсированного бензола согласно формуле (I), Да), ВЬ). Де) или (И), но также тиазолидинонвинильных производных конденсированного бензола формул (II), (П-а), (III), (IV), (V) или (VI).
Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола, представленные примерами в настоящем изобретении, могут быть получены из легко доступных исходных веществ при использовании обычных способов и методик. Понятно, что там, где упоминаются типичные или предпочтительные экспериментальные условия (т.е., температуры реакций, время, количества молей реагентов, растворители и т. д.), другие условия эксперимента могут быть также применены, если не указано иначе. Оптимальные условия реакции могут варьироваться в зависимости от конкретно используемых реагентов или растворителей, но такие условия могут быть определены специалистом в данной области при применении обычных методик оптимизации.
В способе, проиллюстрированном в следующих схемах, К1, К2, 6, V, ^, Υ1, Υ2, Ζ, т, п, о, р и с.| являются каждый таким, как определено выше в описании.
- 14 011807
Обычно азолидинонвинильные производные конденсированного бензола согласно общей формуле (I) могут быть получены с помощью нескольких синтетических подходов, использующих протоколы проведения химических реакций как в растворе, так и в твердой фазе (Вгцттопб с1.а1.. 1.О.С., 64, 1999, 1723-1726), или с помощью общепринятых способов, или с помощью методик, использующих возбужде ние микроволнами.
Схема 1
Р1 Ρ (I)
Схема 2
Р1а РЗ (1а)
На первой стадии примерно эквимолярные количества альдегидного реагента Р1 (Р1а) и соединения 2 (в частности, тиазолидиндиона или роданина Р3) нагревают в присутствии предпочтительно мягкого основания для получения соответствующего олефина формулы (1а). На первой стадии Р1а может быть заменен предшественниками Р1Ь и Р1с для получения конечных соединений (1Ь) и (1с), соответственно, как представлено выше в описании.
Особенно предпочтительный способ согласно изобретению иллюстрируется следующими схемами 3 и 4, в которых соединения формулы (II) и (III), соответственно, могут быть получены с применением таких же реакций, как и упомянутые выше.
Схема 3
Схема 4
В то время как эта стадия может быть проведена в отсутствии растворителя при температуре, достаточно высокой, чтобы вызвать, как минимум, частичное плавление реакционной смеси, предпочтительно проводить эту стадию в присутствии инертного растворителя. Предпочтительный диапазон температур составляет примерно от 100 до 250°С и особенно предпочтительной является температура примерно от 120 до 200°С. Примеры таких растворителей для вышеупомянутых реакций включают растворители, подобные диметоксиметану, ксилолу, толуолу, о-дихлорбензолу и т. д. Примеры подходящих мягких оснований для упомянутой выше реакции представляют соли слабых кислот с щелочными и щелочно-земельными металлами, как, например, (С1-С12)алкилкарбоновых кислот и бензойной кислоты, карбонаты и бикарбонаты щелочных и щелочно-земельных металлов, как, например, карбонат кальция, карбонат магния, бикарбонат калия, и вторичные амины, как, например, пиперидин, морфолин, а также
- 15 011807 третичные амины, как, например, пиридин, триэтиламин, диизопропилэтиламин, Ν-метилморфолин, Νэтилпиперидин, Ν-метилпиперидин и им подобные соединения. Особенно предпочтительными мягкими основаниями с точки зрения экономии и эффективности являются ацетат натрия или пиперидин.
В такой типичной реакции (ΤίοΙζο и др., в ТНс Кпосуспадс1 гсасОоп. сс.341 и следующие стр., изд. Рсгдатоп Ргс88, Оксфорд, 1991, Ред.: Тгоз! В.М., Р1сшшд I.) представляющее альдегид исходное вещество Р1а и другое исходное вещество (например, тиазолидиндион) Р3 смешивают примерно в эквимолярных количествах с 0,5-1 эквивалентом пиперидина в диметоксиметане или похожем растворителе и нагревают при температуре между 120 и 200°С, при этой температуре реакция, в основном, завершается примерно за период от 15 мин до 3 ч. Желаемый олефин формулы (1а) затем выделяют путем фильтрации в случае, если он выпадает в осадок из реакционной смеси при охлаждении, или, например, путем смешивания с водой и последующей фильтрации для получения технического продукта, который очищают, если нужно, например, путем кристаллизации или с применением стандартных хроматографических способов.
Альтернативно, соединения формулы (1а) могут быть обычно получены при смешивании эквимолярных количеств тиазолидиндиона Р3 и альдегида Р1а и молярного избытка, предпочтительно 2-4кратного избытка, безводного ацетата натрия и нагревании полученной смеси при температуре, достаточно высокой, чтобы добиться плавления, при этой температуре реакция в основном завершается в течение периода от 5 до 60 мин.
Предпочтительно вышеупомянутая реакция проводится в кислых средах, как, например, уксусная кислота, в присутствии ацетата натрия или β-аланина.
Описанные выше реакции могут проводиться альтернативно при нагревании с помощью микроволнового излучения. Обычно представляющее альдегид исходное вещество Р1а и тиазолидиндион Р3 смешивают примерно в эквимолярных количествах с 0,5-1 эквивалентом пиперидина в диметоксиметане или похожем растворителе и нагревают при температуре между 140 и 240°С, при такой температуре реакция в основном завершается в течение периода от 3 до 10 мин.
Фармацевтически приемлемые катионные соли соединений по настоящему изобретению легко получают при реакции кислотных форм с подходящим основанием, обычно с одним эквиавалентом, в совместном растворителе. Типичными основаниями являются гидроокись натрия, метилат натрия, этилат натрия, гидрид натрия, гидроокись калия, метилат калия, гидроокись магния, гидроокись кальция, бензатин, холин, диэтаноламин, этилендиамин, меглюмин, бенетамин, диэтиламин, пиперазин и трометамин. Соль выделяют при концентрировании досуха или при прибавлении осадителя. В некоторых случаях соли могут быть получены при смешении раствора кислоты с раствором катиона (натриевая соль этилкапроновой кислоты, олеат магния), применяя растворитель, в котором желаемая катионная соль выпадает в осадок, или может быть выделена иным способом путем концентрирования и прибавления осадителя.
Производные 2,4-азолидинона Р3 коммерчески доступны из различных источников. Альдегиды формулы Р1а получают с помощью разнообразных хорошо известных способов, например, исходя из соответствующего алкилового эфира карбоновой кислоты или из карбоновой кислоты путем окислениявосстановления, используя стандартные методики восстановления алкилового эфира карбоновой кислоты или карбоновой кислоты в бензиловые спирты с помощью алюмогидрида лития, диизопропилалюминийгидрида и т.д. и в конечном счете повторного окисления соответствующего бензилового спирта в соответствующий альдегид путем мягкого окисления с помощью реагентов, как, например, двуокись марганца, хромовая кислота, реагент Десса-Мартина, или путем окисления по Сверну, или в условиях, известных для получения альдегидов из первичных спиртов. Альтернативный путь может представлять прямое восстановление соответствующего алкилового эфира карбоновой кислоты или карбоновой кислоты в соответствующий альдегид с использованием диизобутилалюминийгидрида при низкой температуре или с применением любых других методик, известных в данной области.
Альтернативный путь получения подходящих альдегидов представляет селективное восстановление представляющей нитрил составляющей в соответствующий альдегид с использованием известных способов, как, например, с применением диизобутилалюминийгидрида и т. д. Другой путь подхода к альдегидам формулы Р1а представляет селективное восстановление соответствующего хлорангидрида карбоновой кислоты с применением, например, алюминий-три-трет-бутоксигидрида лития (СНа 1.8., Вго\уп Н.С., 1.О.С., 58, 1993, сс.4732-34). Другим альтернативным путем получения соответствующих альдегидов является реакция соответствующего бензольного производного по типу реакции Фриделя-Крафтса, когда субстрат Р4, как показано на схеме 5 выше, подвергается реакции с простым (1,1-дихлорметил)
- 16 011807 метиловым эфиром в присутствии кислоты Льюиса. как. например. четыреххлористый титан или треххлористый алюминий. или любых соответствующих кислот Льюиса. подходящих для реакции такого типа.
Согласно особо более предпочтительному способу по изобретению. как описано в литературе (Ге1Γον Ο.Ι.. 1<а1с11е\га ν.Β.. ΛηΙοηονη А.Т.. Со11ес1. Схес11. Скет. Соттип.. 62. 1997. сс.494-7) и проиллюстрировано далее схемой 6. реагент Р2 может быть получен. исходя из Р5. при реакции с простым (1.1дихлорметил)метиловым эфиром. как описано выше.
Схема 6
Р2
Согласно другому. более. в частности. предпочтительному способу по изобретению. как здесь проиллюстрировано далее схемой 7. реагент Р6 может быть получен из Р7 при реакции с диметилформамидом и в присутствии магния или н-бутиллития или любым другим способом. известным специалисту в данной области.
Схема 7
Согласно другому. особенно более предпочтительному способу по изобретению. как далее проиллюстрировано схемой 8. реагент Р6 может быть получен из Р9 при реакции с н-бутиллитием или диизопропиламидом лития в присутствии подходящего электрофильного реагента В-Х. или любым другим способом. известным специалисту в данной области. Этот способ может быть повторен и для соединения Р8 при получении Р6. соответственно.
Схема 8
Аналогично. насыщенные предшественники Р6 могут быть получены при проводимой в одном аппарате реакции с применением Р9 и подходящих электрофильных реагентов В-Х и В2-Х. как представлено на схеме 9.
Схема 9
Если представленные выше общие синтетические способы не являются пригодными для получения соединений формулы (Ι) и/или нужных промежуточных продуктов для синтеза соединений формулы (Ι). должны быть использованы подходящие способы получения. известные специалисту в данной области. Обычно. пути синтеза для любого отдельного соединения формулы (Ι) будут зависеть от конкретных заместителей каждой молекулы и от легкой доступности необходимых промежуточных соединений; опять же. такие факторы оцениваются специалистами в данной области.
Чтобы ознакомиться со всеми способами защиты и снятия защиты. см. Ρΐιίΐίρ I. 1<ос1ег18к|. в Гго1ес1шд Сгоирк. изд-во Сеогд ТЫете Vе^1ад 81ийдаг1. Нью-Йорк. 1994. и Ткеοάο^а V. Стене и Бе1ег С. М. \Уи18 в ΡιόΚ^Ρό Сгоирк ίη Огдашс 8уШ11е818. изд. \УПеу Iηΐе^8с^еηсе. 3-е издание. 1999.
Соединения по настоящему изобретению могут быть выделены вместе с молекулами растворителя при кристаллизации после выпаривания соответствующего растворителя. Фармацевтически приемлемые кислотно-аддитивные соли соединений по настоящему изобретению. которые содержат основной центр. могут быть получены обычным способом. Например. раствор свободного основания может быть обработан подходящей кислотой. либо чистой. либо в подходящем растворе и получаемую соль выделяют либо путем фильтрации. либо путем выпаривания в вакууме использованного в реакции растворителя. Фармацевтически приемлемые основно-аддитивные соли могут быть получены аналогично при обработке раствора соединения по настоящему изобретению подходящим основанием. Оба типа солей могут быть об
- 17 011807 разованы или подвергнуты взаимному превращению с применением методик с использованием ионообменных смол.
Когда их используют в качестве фармацевтических препаратов, азолидиндион-винильные производные конденсированного бензола по настоящему изобретению обычно применяются в виде фармацевтической композиции. Следовательно, фармацевтические композиции, включающие соединение по настоящему изобретению, фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель, также входят в объем настоящего изобретения. Специалист в данной области осведомлен о всем разнообразии таких носителей, разбавителей или наполнителей, годящихся для приготовления фармацевтической композиции.
Соединения по изобретению вместе с обычно применяемым адъювантом, носителем, разбавителем или наполнителем могут быть представлены в виде фармацевтических композиций и их стандартных доз и в такой форме могут применяться в виде твердых веществ, как, например, таблетки или заполненные капсулы, или жидкостей, как, например, растворы, суспензии, эмульсии, эликсиры, или в виде капсул, заполненных этими же жидкостями, или в форме для перорального применения, или в виде стерильных инъекционных растворов для парентерального (включая подкожное) применения. Такие фармацевтические композиции и их лекарственные формы с унифицированными дозами могут включать ингредиенты в обычных соотношениях с дополнительными или без них активными соединениями или элементами, и такие формы с унифицированными дозами могут содержать любое подходящее эффективное количество активного ингредиента, соизмеримое с предполагаемым диапазоном применяемой дневной дозы.
Фармацевтические композиции, содержащие азолидиндионвинильные производные конденсированного бензола могут быть приготовлены способом, хорошо известным в фармацевтике, и содержать, как минимум, одно активное соединение. Обычно соединения по данному изобретению применяют в фармацевтически эффективном количестве. Количество фактически применяемого соединения обычно определяет врач, учитывая относящиеся к делу обстоятельства, включающие подвергающееся лечению состояние, выбранный путь введения, фактически вводимое соединение, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента, тяжесть симптомов у больного и им подобные обстоятельства.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться разнообразными способами, включая пероральное введение, введение через прямую кишку, чрескожное введение, подкожное введение, внутривенное, внутримышечное введение и введение через нос. Композиции для перорального введения могут быть в виде жидких растворов или суспензий в объеме, или в виде нерасфасованных порошков. Более обычно, однако, композиции присутствуют в лекарственных формах с унифицированными дозами для облегчения точной дозировки. Термин лекарственные формы с унифицированной дозой относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве унитарных доз для людей и других млекопитающих, каждая единица содержит предварительно установленное количество активного вещества, рассчитанное так, чтобы вызвать желаемый терапевтический эффект, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем. Обычные лекарственные формы с унифицированными дозами включают предварительно заполненные ранее измеренными количествами жидких композиций ампулы или шприцы или порошки, таблетки, капсулы или им подобные формы в случае твердых композиций. В таких композициях тиазолидиндионвинильное производное конденсированного бензола обычно является меньшим компонентом (примерно от 0,1 до примерно 50 мас.% или предпочтительно примерно от 1 до примерно 40 мас.%), а остальное составляют различные растворители или носители и вспомогательные средства, помогающие в создании желаемой дозированной лекарственной формы.
Жидкие формы, подходящие для перорального применения могут включать подходящий водный или неводный носитель с буферами, суспендирующими и диспергирующими средствами, красителями, ароматизаторами и им подобными веществами. Твердые формы могут включать, например, любой из следующих ингредиентов или любое из соединений похожей природы: связывающее вещество, как, например, микрокристаллическая целлюлоза, трагакант или желатина; наполнитель, как, например, крахмал или лактоза, дезинтегрирующее средство, как, например, альгиновая кислота, примогель или кукурузный крахмал; смазывающее вещество, как, например, стеарат магния; придающее скользкость вещество, как, например, коллоидная двуокись кремния; подсластитель, как, например, сахароза или сахарин; или вкусовая добавка, как, например, мята перечная, метиловый эфир салициловой кислоты или вкусовая добавка с апельсиновым вкусом.
Инъецируемые композиции обычно готовят на основе инъецируемого стерильного физиологического раствора или забуференного фосфатом физиологического раствора, или других инъецируемых носителей, известных в данной области. Как указывалось выше, тиазолидиндионвинильные производные конденсированного бензола формулы (I) в таких композициях обычно представляют меньший компонент, часто находящийся в пределах от 0,05 до 10 мас.%, остальное представляет инъецируемый носитель и ему подобные средства.
Описанные выше компоненты для вводимых перорально или инъецируемых композиций являются только примерами. Другие материалы, а также методики для приготовления и им подобные материалы приведены в КетшдФп'к РЬагтасеиБса1 Заепсек, часть 5, 20-е издание, 2000, изд-во Магск РиЬШЫпд Сотрапу, Истон, Пенсильвания, что включено в настоящее описание в качестве ссылки.
- 18 011807
Соединения по данному изобретению могут также вводиться в формах с поддерживаемым высвобождением или с помощью систем доставки лекарственного средства с поддерживаемым высвобождением. Описание типичных материалов с поддерживаемым высвобождением можно также найти в материалах, включенных в Вет1пд!оп'8 Рйагтасеи!1са1 8е1спес5.
В дальнейшем настоящее изобретение будет иллюстрироваться некоторыми примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие объем изобретения. В представленных далее примерах используются следующие сокращения: мин (минута), ч (час), г (грамм), ммоль (миллимоль), !пл (температура плавления), экв.(эквиваленты), мл (миллилитр), мкл (микролитры), АЦН (ацетонитрил), Вос (бутоксикарбонил), КБЗ (карбоксибензил), СЭС13 (дейтерированный хлороформ), сНех (циклогексан), ДБА (дибензилиденацетон), ДХМ (дихлорметан), ДЭАД (диэтилазодикарбоксилат), ДИК (диизопропилкарбодиимид), ДИЭА (диизопропилэтиламин), ДМАП (4-диметиламинопиридин), ДМЭ (диметоксиэтан), ДМФА (диметилформамид), ДМСО (диметилсульфоксид), ДМСО-б6 (дейтерированный диметилсульфоксид), ЭДК (гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), ЕЮАс (этилацетат), Εΐ2Ο (диэтиловый эфир), Етос (9-флуоренилметилоксикарбонил), НОВ! (1-гидроксибензотриазол), К2СО3 (карбонат калия), Мд§О4 (сульфат магния), МЮ1 (метилсульфонилхлорид), МТБЭ (трет-бутилметиловый эфир), №Н (гидрид натрия), ИаНСО3 (бикарбонат натрия), пВиЫ (н-бутиллитий), ПХХ (хлорхромат пиридиния), ПЭ (петролейный эфир), 0С1 (хлорид тетрабутиламмония), кт (комнатная температура), ТБТУ (тетрафторборат О-бензотриазолил-ННИ.И-тетраметилурония). ТЭА (триэтиламин), ТФК (трифторуксусная кислота), ТГФ (тетрагидрофуран, ТМОФ (триметилортоформиат), ТМАД (Ν,Ν,Ν',Ν'тетраметилазодикарбоксамид), То§С1 (толуолсульфохлорид).
Примеры
Приведенные в следующем списке соединения были синтезированы согласно указанным далее способам:
1. 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
2. 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он
3. 5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
4. 5-(2,3-дигидро-1 -бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
5. 5-[(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион
6. 5-[(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
7. (5-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
8. (5Ζ)-5-(1,3-дигидро-2-бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
9. 5-(1 -бензофуран-5 -илметилен)-1,3 -тиазолидин-2,4-дион
10. 5-[(4-метил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион
11. 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-имино-1,3-тиазолидин-4-он
12. 5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион
13. 5-хинолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он
14. 2-имино-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он
15. 5-(3-метилбензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
16. 5-(4-фенилхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
17. 5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
18. 5-[(4-аминохиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
19. 5-[(4-пиперидин-1 -илхиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
20. 5-[(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
21. 5-{ [4-(бензиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
22. 5-{ [4-(диэтиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
23. 5-({4-[(пиридин-2-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
24. 5-({4-[(пиридин-3-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
25. этиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-3карбоновой кислоты
26. этиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-4карбоновой кислоты
27. трет-бутиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}-Ьпролина
28. 5-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
29. 5-{[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
30. 5-({4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
31. 5-{ [4-(4-бензилпиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
32. 5-({4-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
33. 5-{ [4-(4-метилпиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
34. 5-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
35. 1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота
36. 1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота
- 19 011807
37. 1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота
38. 5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
39. 5-(4-метоксихиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
40. 2-имино-5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
41. 2-имино-5-(4-пиперидинхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
42. 2-имино-5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
43. 5-(2-метил-2Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
44. 5-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
45. 5-(3-этил-3Н-бензимидазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
46. 5-{[1-(4-фенилбутил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
47. 5-[(1-проп-2-ин-1 -ил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион
48. 5-[(1-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4дион
49. 5-({1-[2-(4-гидроксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
50. метиловый эфир 4-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1- ил}циклогексанкарбоновой кислоты
51. 5-({1-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион
5-({1-[(1 -метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион
53. 5-({1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
54. 5-({1-[2-(4-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
55. 5-({1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
56. 4-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1-ил}циклогексанкарбоновая кислота
57. 5-[(1-изобутил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион
58. 5-({1-[2-(1,3-бензодиоксол-4-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
59. 5-({1-[2-(2-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион
60. 5-{[1-(3,3-дифенилпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
61. 5-{[1 -(2-метоксибензил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
62. 5-{[1-(3 -фурилметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион
63. 5-[(1-пропил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион
64. 5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион
65. 5-хиноксалин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он
66. 2-имино-5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-4-он
67. 5-бензотиазол-6-илметилентиазолидин-2,4-дион
68. 5-(3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
69. 5-(2-бром-3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
70. 5-(3-бромбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
71. этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловой кислоты
72. 3-[5 -(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3 -ил] акриловая кислота
73. 5-[3-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропенил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион
74. метиловый эфир 1-(3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}проп-
2-еноил)пролина
75. метиловый эфир 1-(3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}проп2-еноил)-Э-пролина
76. 5-({3-[3-оксо-3-пирролидин-1-илпроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-
2,4-дион
77. 5-({3-[3-морфолин-4-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}-метилен)-1,3-тиазолидин-
2,4-дион
78. метиловый эфир 1-(3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}проп2-еноил)-Ь-пролина
79. №циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-№ метилакриламид
80. 3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-№этил-№(2гидроксиэтил)акриламид
81. №циклобутил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид
82. 5-({3-[3-азетидин-1-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}-метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион
83. 5-({3-[3-(1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)1,3-тиазолидин-2,4-дион
84. 5-({3-[3-азепан-1-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4- 20 011807 дион
85. 3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-№пиперидин-1илакриламид
86. 3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-№(пиридин-3илметил)акриламид
87. №циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3ил}акриламид
88. 5-({ 3 -[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-3 -оксопроп-1-ен-1-ил]- 1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион
89. №циклогептил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3ил}акриламид
90. 5-({3-[3-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион
91. N-циклопентил-3-{5- [(2,4-диоксо-1,3 -тиазолидин-5 -илиден)метил]- 1-бензофуран-3 ил} акриламид
92. этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовой кислоты
93. 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовая кислота
94. 5-[3-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион
95. трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4карбоновой кислоты
96. 5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
97. 5-(4-бензоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
98. 5-(4-ацетил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
99. трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты
100. метиловый эфир [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3- дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил]уксусной кислоты
101. №бензил-2-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]ацетамид
102. 5-(4-бутил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
103. 5-(4-бензил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
104. 5-(2-хлорбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
105. 5-(3-аминобензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
106. 5-(3-фенилэтинилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
107. 5 -бензо [1,2,5]тиадиазол-5 -илметилентиазолидин-2,4-дион
108. 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион
109. 5-(2-метилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
110. 5-(2-карбоксиметилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
111. 5-(3-бром-2-фтор-2,3-дигидробензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
112. 5-(2-фторбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Следующие промежуточные альдегиды являются коммерчески доступными: 2,2-дифтор-1,3бензодиоксол-5-карбальдегид, 1,3-бензодиоксол-5-карбальдегид, 1,4-бензодиоксан-6-карбальдегид, 9,10диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-карбальдегид, 2,3-дигидробензо[Ь]фуран-5-карбальдегид, 3-метокси-4,5метилендиоксибензальдегид.
Тиазолидиндион и роданин являются коммерчески доступными. Промежуточные альдегиды синтезировали согласно протоколам, как указано ниже.
Данные высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), ядерного магнитного резонанса (ЯМР) и масс-спектрометрии (МС), приведенные в примерах, описанных ниже, были получены следующим образом: ВЭЖХ: колонка \Уа1ег5 8утте!гу С8 50 х 4,6 мм, условия: МеСНЩО, 5 - 100% (8 мин), детектирование в диапазоне 230-400 нм; масс-спектры: ΡΕ-8ΟΕΧ ΑΡΙ 150 ΕΧ (химическая ионизация при атмосферном давлении /ΑΡί,Ί/ и ионизация электрораспылением /Ε8Ι/), ЖХ/МС: \Уа1ег5 ΖΜΌ (электрораспыление /Ε8/); ’Н-ЯМР: Вгикег ΌΡΧ-300 МГц.
Операции очистки проводили следующим образом: препаративная ВЭЖХ с использованием системы \Уа1ег5 ΡΐΌρ ЬС 4000, снабженной колонками Ггер Шта-Гак® НК С186 мкм 60 А, 40 х 30 мм (до 100 мг) или 40 х 300 мм (до 1 г). Все операции очистки проводили с градиентом МеСНЩО 0,09% ТФК.
Промежуточное соединение 1. Получение 5-формил-1-бензофурана
н
- 21 011807
Стадия Ι: Этил-2-формил-4-бромфеноксиацетат:
Смесь 5-бромсалицилового альдегида (50 г, 0,248 моля), этилбромацетата (42 г, 0,248 моля) и карбоната калия (68 г, 0,49 моля) в безводном ДМФА (200 мл) перемешивали 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат разбавляли водой. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (4 х 200 мл), промывали соляным раствором и концентрировали, получали технический этил-2формил-4-бромфеноксиацетат (64 г, 90%) в виде твердого вещества.
Стадия ΙΙ: 4-Бром-2-формилфеноксиуксусная кислота:
Смесь этил-2-формил-4-бромфеноксиацетата (60 г, 0,209 моля), гидроокиси лития (7,5 г, 0,31 моля), тетрагидрофурана (250 мл) и воды (100 мл) перемешивали при комнатной температуре 24 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и остаток подкисляли 1,5 н. НС1 до рН=2.
Полученный твердый осадок отфильтровывали и сушили, получали 4-бром-2формилфеноксиуксусную кислоту (50 г, 94%).
Стадия ΙΙΙ: 5-Бром-1-бензофуран:
К смеси 2-формил-4-бромфеноксиуксусной кислоты (50 г, 0,192 моля), ацетата натрия (100 г, 1,21 моля) в уксусной кислоте (250 мл) при 100°С прибавляли порциями уксусный ангидрид (100 мл) в течение 3 ч. Реакционную смесь затем кипятили с обратным холодильником 20 ч. Растворитель удаляли путем дистилляции и остаток разбавляли 3 н. НС1 (500 мл) и кипятили с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме и продукт экстрагировали петролейным эфиром (3 х 200 мл). Органический слой затем промывали 10%-ным раствором бикарбоната натрия и упаривали, получали 5-бром-1-бензофуран (15 г, 40%) в виде бледно-желтой жидкости.
Стадия Ιν: 5-Формил-1-бензофуран (Р1а на схеме 2 для примера 9)
Смесь 5-бром-1-бензофурана (0,5 г), магния (0,92 г, 0,038 моля), Ι2 (1 кристалл) в безводном ТГФ (2,5 мл) кипятили с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 30 мин. К смеси прибавляли раствор 5-бром-1-бензофурана (4,5 г) в 25 мл безводного ТГФ, как только исчезало вызванное Ι2 окрашивание, и кипятили с обратным холодильником еще 2 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до -40°С и прибавляли по каплям безводный диметилформамид (3,6 г) и медленно нагревали до комнатной температуры в течение 12 ч. Реакционную смесь затем охлаждали до 0°С и подкисляли 3 н. НС1 до рН=2 и перемешивали 30 мин. Реакционную смесь затем разбавляли водой (500 мл), экстрагировали этилацетатом (2 х 200 мл), промывали соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/дихлорметан), получали 5формил-1-бензофуран (2 г, 54%) в виде жидкости. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,47 мин, 147,34 (М+1).
Промежуточное соединение 2. Получение 4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6карбальдегида
Н
Стадия Ι: 2-(Ы-метиламино)фенол
Растворяли 1 г бензоксазола в 20 мл ТГФ. Прибавляли при перемешивании в атмосфере азота 0,9 г боргидрида натрия. Суспензию охлаждали до 0°С и медленно прибавляли 0,86 мл уксусной кислоты, растворенной в 5 мл ТГФ, поддерживая температуру реакции ниже 5°С. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и еще 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь опять охлаждали до 0°С и осторожно прибавляли 50 мл насыщенного раствора хлористого аммония. Фазы разделяли и водный слой дважды экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои промывали соляным раствором, сушили над сульфатом магния и фильтровали. После удаления растворителя получали 0,97 г чистого 2-(Ы-метиламино)фенола.
Стадия ΙΙ: 4-Метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он
Растворяли в хлороформе 1 г 2-(Ы-метиламино)фенола, затем прибавляли 10 мл насыщенного раствора бикарбоната натрия в воде. К полученной суспензии медленно прибавляли при интенсивном перемешивании раствор 1 г 2-хлорацетилхлорида в ацетоне. Реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Слои разделяли. Органический слой промывали водой и сушили над сульфатом натрия. После выпаривания растворителя маслообразный продукт красного цвета растворяли в 30 мл ДМФА и прибавляли 1 г карбоната калия, суспензию нагревали при 70°С в течение дополнительных 2 ч. За циклизацией следили с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ). Прибавляли 200 мл этилацетата и органический слой промывали три раза 0,1 н. НС1 и пять раз соляным раствором. Оставшийся органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Этилацетат удаляли в вакууме, получали 1,45 г чистого 4-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-она.
Стадия ΙΙΙ: 4-Метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-карбальдегид
Суспендировали 1 г А1С13 в 10 мл ДХМ, прибавляли 0,5 мл нитрометана для растворения А1С13 и раствор охлаждали до 0°С. Растворенный в ДХМ 4-метил-4Н-бензо[1,4]оксазин-3-он (0,5 г, 3,06 ммоля) прибавляли к вышеуказанному раствору и перемешивали 15 мин при 0°С. К полученному раствору далее
- 22 011807 прибавляли 0,36 мл бис(хлорметил)метилового эфира в дихлорметане. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 15 мин и 3 ч при комнатной температуре. Техническую реакционную смесь затем выливали в лед, слои разделяли и органическую фазу промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. После сушки над сульфатом магния и фильтрации растворитель выпаривали, получали 0,43 г технического продукта. Маслообразный продукт темного цвета очищали с помощью флэшхроматографии, используя в качестве элюентов этилацетат и циклогексан, получали 0,2 г (37%) 4-метил-
3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-карбальдегида в виде бесцветного твердого вещества.
ВЭЖХ: 2,07 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,31 мин, 192,28 (М+1).
Промежуточное соединение 3. Получение 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-7карбальдегида
Стадия I: 4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин
Растворяли 0,97 г 2-(№метиламино)фенола в 50 мл ацетона, затем прибавляли 2 г карбоната калия, растворенного в воде. К полученной суспензии медленно прибавляли раствор 2,66 г дибромметана в ацетоне. Реакционную смесь перемешивали 22 ч при кипячении с обратным холодильником. Ацетон выпаривали и прибавляли 200 мл этилацетата и органический слой промывали трижды 0,1 н. НС1 и трижды соляным раствором. Оставшийся органический слой сушили над сульфатом магния и фильтровали. Этилацетат удаляли в вакууме, получали 1 г чистого 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазина.
Стадия II: 4-Метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,41оксазин-7-карбальдегид
Растворяли 4-метил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин в 200 мкл ДМФА в атмосфере аргона. Прибавляли хлорокись фосфора в атмосфере аргона. Реакционную смесь нагревали в закупоренной ампуле при 90°С в течение 75 мин. Прибавляли 1 мл раствора ацетата натрия в воде и перемешивали пока не образовывалось масло коричневого цвета. Масло экстрагировали дихлорметаном. Органический слой промывали соляным раствором, сушили и упаривали досуха, получали 0,18 г (76%) 4-метил-3,4-дигидро2Н-бензо[1,4]оксазин-7-карбальдегида в виде твердого бесцветного вещества. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,37 мин, 178,35 (М+1).
Промежуточное соединение 4. Получение 1,3-дигидроизобензофуран-5-карбальдегида
Стадия I: (1,3-Дигидроизобензофуран-5-ил)метанол
В круглодонную колбу, снабженную обратным холодильником, помещали 1,0 г 3-проп-2инилоксипропина и 2,08 г пропаргилового спирта в 10 мл этанола, затем прибавляли 9,8 мг хлорида трис(трифенилфосфин)родия (катализатор Вилкинсона) при комнатной температуре. Реакционную смесь нагревали до 70°С, в это время цвет реакционной массы быстро становился желтым. После перемешивания в течение 1 дня при комнатной температуре анализ с помощью ТСХ указывал на полное превращение исходного вещества. Растворитель выпаривали, разбавляли дихлорметаном и экстрагировали водой, сушили над сульфатом магния. Смесь коричневого цвета очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя в качестве подвижной фазы циклогексан/этилацетат 8/2, получали (1,3-дигидроизобензофуран5-ил)метанол в виде чистого бесцветного твердого вещества (0,92 г, 60%).
Стадия II: 1,3-Дигидроизобензофуран-5-карбальдегид (1,3-Дигидроизобензофуран-5-ил)метанол (440 мг, 2,9 ммоля) растворяли в 20 мл дихлорметана. Прибавляли 1,1,1-триацетокси-1,1-дигидро-1,2-бензиодоксол-3(1Н)-он (реагент Десса-Мартина) (1,3 г, 3,2 ммоля) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь разбавляли диэтиловым эфиром и экстрагировали дважды 1 н. гидроокисью натрия, дважды водой и сушили над сульфатом магния. Технический продукт был достаточно чистым и его использовали без дальнейшей очистки. ВЭЖХ: 2,00 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,50 мин, 149,18 (М+1).
Промежуточное соединение 5. Получение хинолин-6-карбальдегида
Стадия I: Хинолин-6-илметанол
Растворяли 5 г метилового эфира хинолин-6-карбоновой кислоты в безводном ТГФ. В атмосфере аргона прибавляли 1М раствор алюмогидрида лития в ТГФ (2 экв.) при -20°С. Раствор перемешивали при этой температуре в течение 1 ч. Медленно прибавляли изопропанол и технический продукт фильтровали через целит, и промывали дихлорметаном. После концентрирования получали 3,6 г (85%) чистого
- 23 011807 спирта. ВЭЖХ: 1,10 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 0,91 мин, 160,43 (М+1).
Стадия ΙΙ: Хинолин-6-карбальдегид
Растворяли 2 г хинолин-6-илметанола в дихлорметане, прибавляли 15 г двуокиси марганца и реакционную смесь перемешивали в течение 5 ч. Технический продукт фильтровали через целит и тщательно промывали дихлорметаном. После концентрирования получали 1,85 г (93%) чистого альдегида.
ВЭЖХ: 0,8 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,07 мин, 158,37 (М+1).
'ίί-ЯМР (ДМСО-66) δ 10,19 (к, 1Н), 9,06 (ΐ, 1=3 Гц, 1Н), 8,6-8,66 (т, 2Н), 8,15 (к, 2Н), 7,68 (66, 1=3 Гц, 9 Гц, 1Н).
Соответственно синтезировали следующее промежуточное соединение, применяя подходящие исходные вещества.
Промежуточное соединение 6. Получение 3-метилбензо[6]изоксазол-5-карбальдегида
ВЭЖХ: 2,06 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,26 мин, 162,31 (М+1).
'ίί-ЯМР (ДМСО-бе) δ 10,10 (к, 1Н), 8,52 (к, 1Н), 8,16 (6, 1=12 Гц, 1Н), 8,15 (к, 2Н), 7,90 (6, 1=9 Гц, 1Н), 2,63 (к, 3Н).
Промежуточное соединение 7. Получение метилового эфира 4-хлорхиназолин-6-карбоновой кисло ты
Стадия Ι: 4-Нитроизофталевая кислота
Смесь 3-метил-4-нитробензойной кислоты (150 г, 0,825 моля), пиридина (1,5 л) и воды (1,5 л) нагревали до температуры кипения с обратным холодильником. К горячей реакционной смеси прибавляли порциями перманганат калия (10 молей) и кипятили с обратным холодильником в течение 72 ч. Горячую реакционную смесь фильтровали через целит и промывали горячей водой. Фильтрат концентрировали в вакууме, остаток разбавляли водой (750 мл) и подкисляли концентрированной соляной кислотой при 0°С. Полученное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой и сушили в вакууме, получали 4нитроизофталевую кислоту (98 г, 56%). ТСХ, хлороформ/метанол, 7:3, В£ = 0,2.
Стадия ΙΙ: 4-Аминоизофталевая кислота
К раствору 4-нитроизофталевой кислоты (98 г, 0,457 моля) в метаноле (5 л) прибавляли Ρ6/ί.’ (20%) и гидрировали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали в вакууме, получали 4-аминоизофталевую кислоту (72 г, 87%) в виде твердого вещества. ТСХ, хлороформ/метанол, 7:3, В£ = 0,4.
Стадия ΙΙΙ: 4-Оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновая кислота
Смесь 4-аминоизофталевой кислоты (17 г, 0,093 моля) и формамида (85 мл) нагревали при 180°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и прибавляли ацетон. Полученный таким образом твердый остаток перемешивали 2 ч, фильтровали и высушивали, получали 4-оксо-
3,4-дигидро-хиназолин-6-карбоновую кислоту (11 г, 61%).
ТСХ, хлороформ/метанол, 8:2, В£ = 0,25.
Стадия ГУ: Метиловый эфир 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты
К раствору 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты (24 г, 0,126 моля) в безводном метаноле (800 мл) прибавляли тионилхлорид (37 г) при 5°С и затем кипятили с обратным холодильником при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали в вакууме и технический продукт растворяли в этилацетате (250 мл). Органический слой промывали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляным раствором и сушили.
Растворитель удаляли в вакууме, получали метиловый эфир 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6карбоновой кислоты (24 г, 92%) в виде твердого вещества. ТСХ, хлороформ/метанол, 8:2, В£ = 0,6.
Стадия V: Метиловый эфир 4-хлорхиназолин-6-карбоновой кислоты
Смесь метилового эфира 4-оксо-3,4-дигидрохиназолин-6-карбоновой кислоты (12 г, 0,058 моля) и хлорокиси фосфора (180 мл) кипятили с обратным холодильником 7 ч. Избыток хлорокиси фосфора отгоняли и технический продукт растворяли в этилацетате (250 мл). Органический слой промывали 10%ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и технический продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (30% этилацетат в петролейном эфире), получали метиловый эфир 4-хлор-хиназолин-6-карбоновой кислоты (4,5 г, 34%) в виде твердого вещества. ТСХ, петролейный эфир/этилацетат, 1:1, В(=0,65.
ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,50 мин, 223,19 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-66) δ 8,66 (6, 1=1,9 Гц, 1Н), 8,39 (к, 1Н), 8,30 (66, 1=0,6 Гц, 8,5 Гц, 1Н), 7,79 (6, 1=8,5
- 24 011807
Гц, 1Н), 3,90 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 8. Получение метилового эфира 4-метокси-хиназолин-6-карбоновой кислоты
Перемешивали 200 мг метилового эфира 4-хлорхиназолин-6-карбоновой кислоты в 5 мл метанола в присутствии 1 экв. диизопропилэтиламина при 60°С в течение 24 ч. Метанол выпаривали и технический остаток растворяли в этилацетате и промывали хлористым аммонием, получали твердое вещество белого цвета, достаточно чистое для использования на следующей стадии. ВЭЖХ: 2,3 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,19 мин, 219,17 (М+1).
Следующее промежуточное соединение синтезировали согласно синтезу промежуточного соединения 8:
Промежуточное соединение 9. Получение метилового эфира 4-метиламино-хиназолин-6карбоновой кислоты
ВЭЖХ: 1,12 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,06 мин, 218,31 (М+1).
Промежуточное соединение 10. Получение 4-метоксихиназолин-6-карбальдегида
Это промежуточное соединение получали согласно способу синтеза промежуточного соединения 5, исходя из метилового эфира 4-метоксихиназолин-6-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: 1,41 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,24 мин, 189,31 (М+1).
Промежуточное соединение 11. Получение 4-метиламинохиназолин-6-карбальдегида
Это промежуточное соединение получали согласно способу синтеза промежуточного соединения 5, исходя из метилового эфира 4-метиламинохиназолин-6-карбоновой кислоты. ВЭЖХ: 1,3 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 0,90 мин, 188,34 (М+1).
Промежуточное соединение 12. Получение 4-хлорхиназолин-6-карбальдегида
Стадия Ι: 4-Хлорхиназолин-6-илметанол
К раствору метилового эфира 4-хлорхиназолин-6-карбоновой кислоты (3,5 г, 0,015 моля) в безводном ТГФ (35 мл) при -25°С прибавляли диизобутилалюминий-гидрид (4,4 г, 0,031 моля) и перемешивали при температуре от -25°С до комнатной в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до -10°С и смешивали с 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (9 мл). Реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл), промывали водой, соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме, получали 4-хлорхиназолин-6-илметанол (2 г, 66%). ТСХ, хлороформ/метанол, 8:2, Кг = 0,35.
Стадия ΙΙ: 4-Хлорхиназолин-6-карбальдегид
К раствору 4-хлорхиназолин-6-илметанола (3,5 г, 0,018 моля) в безводном дихлорметане (100 мл) прибавляли периодинан Десса-Мартина (8,4 г, 0,019 моля) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Реакционную смесь промывали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия (75 мл), водой, соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и получали 4-хлорхиназолин-6карбальдегид (3 г, 88%) в виде твердого вещества бледно-желтого цвета.
ТСХ, хлороформ/метанол, 9:1, Кг = 0,6.
- 25 011807
Промежуточное соединение 13. Получение 4-фенилхиназолин-6-карбальдегида
4-Хлорхиназолин-6-карбальдегид (50 мг, 0,26 ммоля), Рб(РРй3)4 (13 мг, 0,01 ммоля), фенилборную кислоту (63 мг, 0,52 ммоля) и карбонат натрия (насыщенный раствор: 50 мкл) нагревали в толуоле при 100°С в течение 12 ч. После выпаривания растворителей остаток растворяли в этилацетате и дважды промывали соляным раствором. Органические фазы затем концентрировали и неочищенный продукт очищали на силикагеле, применяя в качестве элюентов дихлорметан/этанол 95:5, получали 50 мг (82%) желаемого соединения с чистотой 85%. ВЭЖХ: 2,68 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,25 мин, 235,30 (М+1).
Промежуточное соединение 14. Получение 4-диметиламинохиназолин-6-карбальдегида
4-Хлорхиназолин-6-карбальдегид (200 мг, 1 ммоль) растворяли в 10 мл диоксана. К полученному раствору прибавляли раствор диметиламина в воде (5 экв.). Смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. После выпаривания растворителей и остаточного амина в высоком вакууме получали чистый 4-диметил-аминохиназолин-6-карбальдегид в виде твердого вещества желтого цвета, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки (190 мг = 91%).
ВЭЖХ: 0,91 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,23 мин, 202,33 (М+1).
’Н-ЯМР (СЭС13): δ 10,19 (8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,50 (б, 1=3 Гц, 1Н), 8,15 (бб, 1=3 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,88 (б, 1=9 Гц, 1Н).
Подобным же образом были синтезированы следующие промежуточные соединения с применением подходящих аминов в качестве нуклеофилов.
№ Промежуточное соединение т/ζ Е81:(М+1).
15 4-Пипериднн-1 -илхиназолин-6-карбальдегид 242,27
16 4-Аминохиназолин-6-карбальдегид 174,18
17 4-Бензиламинохиназолин-6-карбальдегид 264,30
- 26 011807
18 4-[(Пиридин-2-илметил)амино]хиназолин-6-карбальдегид 265,33
19 4-[(Пиридин-3-илметил)амино]хиназолин-6-карбальдегнд 265,33
20 4-(4-Метилпиперазин-1 -ил)хиназолин-6-карбальдегид 257,31
21 4-Диэтиламинохиназолин-6-карбальдегид 230,28
22 4-Морфолин-4-илхиназолин-6-карбальдегид 244,26
23 Этиловый эфир 1-(6-формилхиназолии-4-ил)пиперидил-3карбоновой кислоты 314,36
24 трет-Бутиловый эфир 1-(6-формилхиназолин-4ил)пирролидин-2-карбоновой кислоты 328,39
25 Этиловый эфир 1-(6-формилхиназо лин-4-ил)пипери дин-4карбоновой кислоты 314,36
26 4-(4-Гидроксипиперидин-1 -ил)хиназолин-6-карбальдегид 258,30
27 4-(4-Метилпиперидин-1 -ил)хиназолин-6-карбальдегид 256,32
28 4-(4-Фенетилпиперидин-1-ил)хиназолин-6-карбальдегид 346,42
29 4-(4-Бензилпиперидин-1 -и л)хиназолин-6-карбальдегид 332,40
30 4-[4-(4-Фторфенил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6карбальдегид 336,38
31 4-(4-Пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)хиназолин-6карбальдегид 321,36
Промежуточные соединения 32. Получение метилового эфира метилбензотриазол-5-карбоновой кислоты
Растворяли 1 г метилового эфира бензотриазол-5-карбоновой кислоты (5,64 мл) в 20 мл ДМФА при 0°С. К полученному раствору прибавляли 1 экв. гидрида натрия (60%) при 0°С. Смесь перемешивали 30 мин при 0°С, медленно прибавляли 801 мг (1 экв.) йодистого метила и полученную в результате реакционную смесь перемешивали 2 ч при комнатной температуре. Прибавляли этилацетат и органический слой тщательно промывали соляным раствором и водой, сушили над сульфатом магния и фильтровали, получали 1 г технического метилового эфира метилбензотриазол-5-карбоновой кислоты в виде трех различных региоизомеров. Разделение проводили на силикагеле, применяя в качестве элюентов этилацетат/хлороформ 3:7.
Промежуточное соединение 32а. Метиловый эфир 2-метил-2Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 2-метил-2Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты элюировали в виде первой фракции (250 мг, 22%). ВЭЖХ: 2,32 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,56 (8, 1Н), 8,02 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,55 (δ, 3Н), 3,90 (δ, 1Н).
Промежуточное соединение 32б. Метиловый эфир 3-метил-3Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты
Метиловый эфир 3-метил-3Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты элюировали в виде второй фракции (130 мг, 12%). ВЭЖХ: 2,03 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 8,56 (8, 1Н), 8,13 (б, 1=6 Гц, 1Н), 7,93 (б, 1= 9 Гц, 1Н), 4,39 (8, 3Н), 3,92 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 32в. Метиловый эфир 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты
О
Метиловый эфир 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты элюировали в виде третьей
- 27 011807 фракции (135 мг, 12%). ВЭЖХ: 2,03 мин.
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 8,62 (8, 1Н), 8,11 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,97(6, 9 Гц, 1Н), 4,35 (8, 3Н), 3,90 (8, 3Н). Промежуточное соединение 33. 2-Метил-2Н-бензотриазол-5-карбальдегид
Данное соединение синтезировали аналогично синтезу промежуточного соединения 5, применяя метиловый эфир 2-метил-2Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 32а) в качестве исходного вещества. ВЭЖХ: 1,88 мин.
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 10,12 (8, 1Н), 8,65 (8, 1Н), 8,06 (6, 1=9 Гц, 1Н), 7,85 (6, 1=9 Гц, 1Н), 4,57 (8, 3Н). Промежуточное соединение 34. 3-Метил-3Н-бензотриазол-5-карбальдегид
Данное соединение синтезировали аналогично промежуточному соединению 5, используя метиловый эфир 3-метил-3Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 32б) в качестве исходного вещества.
ВЭЖХ: 1,49 мин. 1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 10,18 (8, 1Н), 8,54 (8, 1Н), 8,20 (6, 1=9 Гц, 1Н), 7,88(6, 1=9 Гц, 1Н), 4,41 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 35. 1-Метил-1Н-бензотриазол-5-карбальдегид
Это промежуточное соединение синтезировали аналогично промежуточному соединению 5, применяя метиловый эфир 1-метил-1Н-бензотриазол-5-карбоновой кислоты в качестве исходного вещества (промежуточное соединение 32в).
ВЭЖХ: 1,49 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,07 мин, 162,32 (М+1).
1Н-ЯМР (ДМСО-66) δ 10,13 (8, 1Н), 8,70 (8, 1Н), 8,05 (8, 2Н), 4,36 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 36. 5-(4-Амино-3-этиламинобензилиден)-тиазолидин-2,4-дион
Стадия I: 3-Фтор-4-нитробензиловый спирт (Вюогд. Ме6. СИет. 7. 1999, 2647)
К охлажденной до температуры льда суспензии боргидрида натрия (204 мг, 5,4 ммоля, 2 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) прибавляли по каплям 3-фтор-4-нитро-бензойную кислоту (500 мг, 2,7 ммоля, 1 экв.) в тетрагидрофуране (10 мл) в течение 30 мин. Затем прибавляли по каплям в течение 30 мин ВР3Е12О (7,3 ммоля, 2,7 экв.). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Прибавляли по каплям 1 н. соляную кислоту, чтобы убрать избыток боргидрида натрия. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растворяли в дихлорметане, промывали водой, соляным раствором. Органический слой затем сушили над сульфатом магния и растворитель удаляли в вакууме, получали 425 мг 3-фтор-4нитробензилового спирта (выход 92%). Вещество использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н-ЯМР: δ=(400 МГц, СЭС13): 7,97 (т, 1Н), 7,28 (т, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 4,75 (т, 2Н).
Стадия II: 3-Фтор-4-нитробензилальдегид
3-Фтор-4-нитробензиловый спирт (116 мг, 0,68 ммоля, 1 экв.) растворяли в дихлорметане (10 мл) и обрабатывали двуокисью марганца (580 мг, 6,73 ммоля, 10 экв.), и суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Двуокись марганца отфильтровывали от суспезии, используя целит, и растворитель выпаривали, получали соответствующий альдегид в виде твердого вещества белого цвета (выход 66%).
1Н-ЯМР: δ=(400 МГц, СЭС13): 9,98 (8, 1Н, СНО), 8,08 (т, 1Н, АгН), 7,78 (т, 2Н, АгН).
Стадия III: 5-(3-Фтор-4-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион (1. Ме6. СИет. 37. 2. 1994. 322)
Смесь 3-фтор-4-нитробензилальдегида (280 мг, 1,65 ммоля, 1 экв.), тиазолидиндиона (193 мг, 1,65
- 28 011807 ммоля, 1 экв.) и β-аланина (95 мг, 1,1 ммоля, 0,65 экв.) в уксусной кислоте (5 мл) перемешивали в течение ночи при 100°С. Охлажденную реакционную смесь прибавляли к воде и перемешивали в течение 1 ч. Выпавший в осадок продукт отфильтровывали и промывали водой, сушили и получали конечный продукт в виде твердого вещества желто-оранжевого цвета (выход 77%).
'Н-ЯМР: δ=(400 МГц, (0Ό3)20Ο): 8,0 (т, 1Н, АгН), 7,68 (т, 2Н, АгН), 7,53 (8, 1Н, СН=С).
Стадия IV: 5-(3-Этиламино-4-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион
5-(3-Фтор-4-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дион (200 мг, 0,75 ммоля, 1 экв.) растворяли в диметоксиэтане (6 мл) и триэтиламине (208 мкл, 1,5 ммоля, 2 экв.) и прибавляли раствор этиламина (2 экв.). Реакционную смесь встряхивали при 60°С в течение ночи. Растворитель удаляли в вакууме и остаток растворяли в этилацетате и промывали 10%-ным водным раствором хлористого аммония. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали, получали соответствующее производное анилина в виде масла красного цвета, которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия V: 5-(3-Этиламино-4-аминобензилиден)тиазолидин-2,4-дион
К перемешиваемому раствору 5-(3-этиламино-4-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-диона в тетрагидрофуране медленно прибавляли раствор гидросульфита натрия (3 экв.) в воде, а затем водный раствор карбоната калия. Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение ночи. Тетрагидрофуран удаляли в вакууме и остаток экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над сульфатом натрия и растворитель выпаривали, получали соответствующее производное анилина, которое применяли без какой-либо дополнительной очистки.
Следующие промежуточные соединения синтезировали аналогичным способом, используя подходящие амины в качестве нуклеофилов, как описано для стадии IV при получении промежуточного соединения 36. Полученные таким образом 5-(3-алкил-амино-4-нитробензилиден)тиазолидин-2,4-дионы восстанавливали, как описано для стадии V при получении промежуточного соединения 36, получали 5(3-алкиламино-4-аминобензилиден)тиазолидин-2,4-дионы.
- 29 011807
№ Промежуточное соединение т/ζ Ε8Ι: (М+1)
37 5-[4-Амино-3-(4-фенилбутиламино)бензилиден]тиазолидин-2,4- дион 368,2
38 5 - {4-Амино-3 - [2-(4-трифторметилфенил)этиламино] бензилиден} тиазолидин-2,4-дион 408,12
39 5- { 4-Амино-3 -[2-(4-гидроксифенил)эти ламино] бензилиден} тиазолидин-2,4-дион 356,13
40 Метиловый эфир 4-[2-амино-5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)фениламино]циклогексаикарбоновой кислоты 376,35
41 5- {4-Амино-3 -[2-( 1 Н-индол-3 -ил)этиламино]бензилиден } тиазолидин-2,4-дион 409,21
42 5 - [4-Амино-З -[(1 -метил- 1Н-пиразол-4илметил)амино] бензилиден} -тиазолидин-2,4-дион 331,1
43 5 - [4-Амино-З -[2-(3,4-диметоксифени л)этиламино] бензилиден} тиазолидин-2,4-дион 400.21
44 5-[4-Амино-3-(4- трифторметилбензиламино)бензилиден]ти азолидин-2,4-дион 394,15
45 4-[2-Амнно-5-(2,4-диоксотиазолидин-5- илиденметил)фениламино]-циклогексанкарбоновая кислота 362,17
46 5-(4-Амино-3-изобутиламинобензилиден)тиазолидин-2,4-дион 292,22
47 5-[4-Амино-3-(2-бензо[1,3]диоксол-4-илэтиламино)бензилиден]- ти азолидин-2,4-дион 384,26
48 5-{4-Амино-3-[2-(2-феноксифенил)этиламино]бензилиден}тиазолидин-2,4-дион 432,28
49 5 - [4-Амино-З -(3,3-дифени лпропиламино)бензилиден]тиазолидин- 2,4-дион 430,27
50 5-(4-Амино-3-проп-2-иниламинобензилиден)тиазолидин-2,4-дион 274,21
51 5-[4-Амино-3-(2-метоксибензиламино)бензилиден]тиазолидин- 2,4-дион 356,23
52 5- {4-Амино-3- [(фуран-3 -илметил)амино]бензилиден} тиазолиди н- 2,4-дион 316,21
53 5-(4-Амино-3-пропиламинобензилиден)ти азолидин-2,4-дион 278,16
54 5 - {4-Амино-3 - [2-(4-феноксифени л)этиламино] бензилиден} тиазолидин-2,4-дион 432,23
Промежуточное соединение 55. Хиноксалин-6-карбальдегид
Н
Стадия Ι: Хлорангидрид хиноксалин-6-карбоновой кислоты
В трехгорлую колбу емкостью 1 л помещали хиноксалин-6-карбоновую кислоту (20,2 г) в 500 мл тетрагидрофурана. К указанному раствору медленно прибавляли тионилхлорид (42 мл, 5 экв.). Механически перемешиваемую реакционную смесь нагревали с обратным холодильником до кипения и, контролируя с помощью ВЭЖХ, смешивали образец с гидрокисью аммония. После трех часов кипячения с обратным холодильником исходное вещество больше не присутствовало, растворитель удаляли в вакууме и
- 30 011807 тионилхлорид трижды заменяли толуолом. Твердое вещество суспендировали в 100 мл этилацетата и фильтровали. получали 23.47 г твердого вещества бежевого цвета. ВЭЖХ: 1.114 мин.
Ή-ЯМР (ДМСОД6) δ 9.01-7.40 (т. 5Н).
Стадия ΙΙ: Хиноксалин-6-карбальдегид
В трехгорлую колбу емкостью 1 л в атмосфере аргона помещали хлорангидрид хиноксалин-6карбоновой кислоты в 600 мл диметоксиэтана. К этому раствору прибавляли три-третбутоксиалюмогидрид лития (1 экв.) при -78°С в течение 1.5 ч. Реакционную смесь выдерживали при такой температуре 5 ч. Затем прибавляли лед и реакционную смесь разбавляли этилацетатом и фильтровали через целит. Два слоя разделяли и органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия. После выпаривания растворителя получали хиноксалин-6-карбальдегид с выходом 73% в виде твердого желтоватого вещества.
ВЭЖХ: 1.49 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 0.81 мин. 159.37(М+1).
Ή-ЯМР (СОС13) δ 10.28 (к. 1Н). 8.97 (к. 2Н). 8.61 (к. 1Н). 8.27 (ф 6 Гц. 9 Гц. 2Н).
Промежуточное соединение 56. Бензотиазол-6-карбальдегид
Данное промежуточное соединение было синтезировано. как описано для синтеза промежуточного соединения 55. исходя из бензотиазол-6-карбоновой кислоты. Общий выход составил 38%.
ВЭЖХ: 1.92 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 0.97 мин. 164.27 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСОО δ 10.1 (к. 1Н). 9.60 (к. 1Н). 8.60 (к. 1Н). 8.20 (т. 1Н). 8.10 (ά. 1Н). Промежуточное соединение 57. 3-Метилбензофуран-5-карбальдегид
Н
Данное соединение было получено таким же образом. что и промежуточное соединение 1. при использовании в качестве исходного вещества этилового эфира 2-ацетил-4-бромфеноксиуксусной кислоты. Общий выход составил 50%. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1.55 мин. 161.34 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСОД6) δ 10.1 (к. 1Н). 8.21 (ά. 7=1.5 Гц 1Н). 7.92 (ά. 1=1.3 Гц. 1Н). 7.88-7.84 (άά. 1=1.6 Гц. 1Н). 7.73-7.71 (ά. 1=8.5 Гц. 1Н). 2.25 (к. 3Н).
Промежуточное соединение 58. 3-Бромбензофуран-5-карбальдегид
Стадия Ι: 2.3-Дибром-2.3-дигидробензофуран-5-карбальдегид
Промежуточное соединение 1 (2 г. 13.7 ммоля) растворяли в 10 мл хлороформа и охлаждали до -10°С. К полученному раствору прибавляли раствор брома в хлороформе (1.55 экв.. с=4.162 моль/л). Реакционная смесь становилась темной и ее выдерживали в течение 1 ч до достижения комнатной температуры. ВЭЖХ указывала на полное присоединение брома. Растворитель и оставшийся бром выпаривали в вакууме. получали масло красноватого цвета (4.1 г. выход 90%). которое использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. ВЭЖХ: 3.43 мин.
Стадия ΙΙ. 3-Бромбензофуран-5-карбальдегид
К раствору 2.3-дибром-2.3-дигидробензофуран-5-карбальдегида (4.1 г) в безводном этаноле (15 мл) прибавляли раствор гидроокиси калия (2.2 экв.) в безводном этаноле (14 мл) и кипятили с обратным холодильником при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали. разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом (3 х 50 мл). Органический слой промывали водой. соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 99.5:0.5). получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества бледножелтого цвета (2.91 г (чистота 80%). выход 78%). ВЭЖХ: 3.35 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-^6. 300 МГц) δ 10.12 (к. 1Н). 8.47 (к. 1Н). 8.14 (ά. 1=1.5 Гц. 1Н). 7.97 (άά. 1=8.6. 1.5 Гц. 1Н). 7.87 (ά. 1=8.6 Гц. 1Н).
- 31 011807
Промежуточное соединение 59. 3-Фенилэтинилбензофуран-5-карбальдегид
В сухой колбе растворяли 3-бром-1-бензофуран-5-карбальдегид (1 г, 4,4 ммоля) в безводном ТГФ (50 мл). К раствору в атмосфере аргона прибавляли хлорид бис(трифенилфосфин)палладия(11) (160 мг, 0,2 ммоля), триэтиламин (2,81 мл, 5 экв.), Си1 (40 мг, 0,2 ммоля) и фенилацетилен (897 мг, 8,8 ммоля).
Реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 2 дней. Технический продукт фильтровали через целит и очищали на силикагеле, используя в качестве элюента циклогексан-этилацетат (7-3), получали 680 мг (выход: 56%). ВЭЖХ: 4,71мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,14 (8, 1Н), 8,64 (8, 1Н), 8,38 (8, 1Н), 7,97 (бб, 6=1,5 Гц, 8,3 Гц, 1Н), 7,90 (б, 1=8,6 Гц, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,46 (т, 3Н).
Промежуточное соединение 60. Этиловый эфир 3-(5-формилбензофуран-3-ил)акриловой кислоты
В герметизированной трубке растворяли 3-бром-1-бензофуран-5-карбальдегид (500 мг, 2,22 ммоля) в 7 мл ацетонитрила. К полученному раствору прибавляли РР113 (1,16 г, 4,44 ммоля), ацетат палладия(11) (500 мг, 2,2 ммоля), триэтиламин (0,73 мл, 5,55 ммоля) и, наконец, этиловый эфир акриловой кислоты (2,41 мл, 22 моля). Трубку запаивали и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение одного часа. Технический продукт фильтровали через целит для удаления неорганических примесей. Растворители выпаривали и технический продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле, используя циклогексан-этилацетат от 95-5 до 50-50. Получали твердое вещество бледно-желтого цвета (400 мг, выход: 42%).
ВЭЖХ: 3,69 мин.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 10,15 (8, 1Н), 8,70 (8, 2Н), 7,97 (б, 1=9 Гц 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,82 (8, 1Н), 6,76 (б, Э=15 Гц, 1Н), 4,23 (ц, 1=6 Гц, 12 Гц, 2Н), 1,28 (ΐ, 1=9 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 61. 4-трет-Бутиловый эфир 6-метиловый эфир 2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4,6-дикарбоновой кислоты
\
Стадия Ι: Метиловый эфир 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты
В трехгорлую колбу емкостью 2000 мл с раствором метилового эфира 3-нитро-4гидроксибензойной кислоты (43 г, 218 ммолей) в метаноле (860 мл; 20 объемов) прибавляли палладий на угле в воде (2 г в 10 мл воды). Прибавляли в один прием при перемешивании формиат аммония (68,76 г, 5 экв.). Через 2-3 мин образовывалась суспензия и температура поднималась от 20 до 30°С. Использовали баню со льдом для охлаждения реакционной смеси до 20°С и реакционную смесь перемешивали при 20°С в течение 40 мин до завершения реакции (желтый цвет больше не наблюдался). Реакционную смесь фильтровали через слой силикагеля, промывали метанолом и фильтрат концентрировали в вакууме, получали масло зеленого цвета, которое растворяли в этилацетате (400 мл). Органическую фазу дважды промывали водой, сушили над сульфатом магния, фильтровали и концентрировали, получали 31,35 г (86%) твердого вещества кремового цвета. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 0,81 мин, 168,37 (М+3).
Стадия ΙΙ: Гидрохлорид метилового эфира 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты
В трехгорлую колбу емкостью 2000 мл, содержащую в атмосфере азота метиловый эфир 3-амино-4гидроксибензойной кислоты (31,35 г, 187 ммоля) в безводном диметилформамиде (630 мл; 20 объемов) при комнатной температуре, прибавляли в один прием карбонат калия (103 г, 4 экв.), затем в один прием
1,2-дибромэтан (65 мл, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 70°С в течение 12 ч. Температуре давали понизиться до комнатной и прибавляли 1 н. НС1 до рН=8, экстракцию проводили, применяя диэтиловый эфир (3 х 200 мл). Органическую фазу промывали водой (2 х 200 мл) и сушили над сульфатом
- 32 011807 магния, концентрировали, получали масло коричнево-красного цвета с твердыми частицами, которое опять растворяли в диэтиловом эфире (450 мл) и ТГФ (50 мл) и фильтровали для удаления твердого вещества белого цвета. К фильтрату прибавляли 1 н. НС1 и диэтиловый эфир (130 мл), суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин и фильтровали, получали 27,6 г технического продукта. Водные фазы опять экстрагировали этилацетатом, получали дополнительно 6,23 г продукта. Объединенные фракции (32 г) перекристаллизовывали из этанола (420 мл: 13 объемов), получали после фильтрации и сушки порошок белого цвета (19,47 г /16,37 г свободного основания/), выход 40%. ВЭЖХ: 1,954 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ι: 1,27 мин, 194,45 (М+1).
Стадия III: 4-трет-Бутиловый эфир 6-метиловый эфир 2,3-дигидробензо[1,4]-оксазин-4,6дикарбоновой кислоты
В трехгорлую колбу емкостью 500 мл, содержащую суспензию гидрохлорида метилового эфира 3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-карбоновой кислоты в ТГФ (145 мл; 10 объемов) в атмосфере азота, прибавляли в один прием при комнатной температуре диизопропилэтиламин (27 мл, 2,5 экв.), наблюдалась частичная солюбилизация. Прибавляли в один прием ди-трет-бутилдикарбонат /(Вос)2О/ (16,4 г, 1,2 экв.) и реакционную смесь перемешивали при 65°С в течение 5 дней. В течение этого времени прибавляли несколько небольших порций в 0,2 экв. (Вос)2О и ДИЭА. ТГФ удаляли в вакууме и остаток растворяли в 150 мл дихлорметана. Органическую фазу промывали насыщенным раствором бикарбоната натрия и затем соляным раствором. После сушки над сульфатом магния и фильтрации летучие примеси удаляли в вакууме и остаток перекристаллизовывали из этанола (80 мл), получали кристаллы кремового цвета (14,8 г, 76%).
ВЭЖХ: 4,038 мин.
Ή-ЯМР (СЭС13) δ 8,49 (δ, 1Η), 7,68 (бб, 1=3 Гц, 9 Гц, 1Η), 6,89 (б, 1=9 Гц, 1Η), 4,30 (ц, 1=3 Гц, 9 Гц, 2Η), 3,89 (ш, 5Η), 1,62 (δ, 9Η).
Промежуточное соединение 62. трет-Бутиловый эфир 6-формил-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4карбоновой кислоты
Указанное промежуточное соединение получали путем окисления-восстановления, как описано для промежуточного соединения 5.
ВЭЖХ: 3,727 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,81 мин, 264,34 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,83 (δ, 1Η), 8,35 (δ, 1Η), 7,53 (б, 1=6 Гц, 1Η), 7,05 (б, 1=9 Гц, 1Η), 4,31 (1, 1=3 Гц, 2Η), 3,83 (1, 1=6 Гц, 2Η), 1,50 (δ, 9Η).
Промежуточное соединение 63. трет-Бутиловый эфир 6-формилбензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты
Стадия I: 4-трет-Бутиловый эфир 6-метиловый эфир 2,3-дибром-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4,6дикарбоновой кислоты
К раствору 4-трет-бутилового эфира 6-метилового эфира 2,3-дигидробензо[1,4]-оксазин-4,6дикарбоновой кислоты (500 мг, 1,7 ммоля) в безводном четыреххлористом углероде (20 мл) прибавляли Ν-бромсукцинимид (667 мг, 3,75 ммоля) и каталитическое количество перекиси бензоила. Полученную в результате смесь перемешивали и нагревали с помощью лампы накаливания (100 ватт) при кипячении с обратным холодильником в течение 45 мин. Смеси давали охладиться и отфильтровывали сукцинимид. Фильтрат упаривали, получали масло (767 мг, 99%), достаточно чистое для использования на следующей стадии. ВЭЖХ: 3,978 мин.
Стадия II: 4-трет-Бутиловый эфир 6-метиловый эфир бензо[1,4]оксазин-4,6-дикарбоновой кислоты
4-трет-Бутиловый эфир 6-метиловый эфир 2,3-дибром-2,3-дигидробензо[1,4]-оксазин-4,6дикарбоновой кислоты (767 мг, 1,7 ммоля) от предыдущей стадии перемешивали в ацетоне (14 мл) при комнатной температуре 2 ч с йодистым натрием (1,27 г, 8,5 ммоля). Растворитель удаляли, прибавляли этилацетат, воду и 1М тиосульфат натрия. После разделения фаз органический слой промывали соляным раствором. Растворитель концентрировали и технический продукт очищали на силикагеле, применяя хлороформ/этилацетат 7:3, получали бесцветное масло (456 мг, 92%). ВЭЖХ: 4,386 мин.
- 33 011807
Стадия III: трет-Бутиловый эфир 6-гидроксиметилбензо[1,41оксазин-4-карбоновой кислоты
Стадия IV: трет-Бутиловый эфир 6-формилбензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты
Синтез на стадиях III и IV осуществляли согласно синтезу промежуточного соединения 5. ВЭЖХ: 3,388 мин.
Промежуточное соединение 64. Метиловый эфир (6-формил-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин4-ил)уксусной кислоты
Н
Стадия I: Метиловый эфир 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты
К раствору 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты (100 г, 0,65 моля) в метаноле (1,5 л) прибавляли по каплям при перемешивании при 5-10°С тионилхлорид (233 г, 1,96 моля) и кипятили с обратным холодильником при 65°С в течение 16 ч. Избыток метанола и тионилхлорид отгоняли и технический продукт растворяли в этилацетате (500 мл). Органический слой промывали 5%-ным водным раствором бикарбоната натрия, водой, соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и получали метиловый эфир 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты (105 г, 95%).
Стадия II: Метиловый эфир 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты
К смеси метилового эфира 3-амино-4-гидроксибензойной кислоты (105 г, 0,62 моля) и хлорида бензилтриэтиламмония (142 г, 0,62 моля) в безводном хлороформе (1,5 л) прибавляли при перемешивании бикарбонат натрия (211 г, 2,5 моля). Реакционную смесь охлаждали до -5°С, прибавляли хлорангидрид хлоруксусной кислоты (85 г, 0,75 моля) в безводном хлороформе (350 мл) при такой же температуре в течение 1,5 ч. Реакционную смесь затем нагревали при 55°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли в вакууме, прибавляли воду (3 л) и отфильтровывали твердое вещество. Твердый продукт сушили и перекристаллизовывали из этанола, получали метиловый эфир 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6карбоновой кислоты (108 г, 83%).
Стадия III: 6-(Гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он
Раствор метилового эфира 3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-карбоновой кислоты (30 г, 0,145 моля) в безводном дихлорметане (500 мл) охлаждали до -78°С и прибавляли диизобутилалюминийгидрид (51 г, 0,36 моля) в течение 45 мин и затем перемешивали при такой же температуре 14 ч. Реакционную смесь затем смешивали с 1,5 н. соляной кислотой и отфильтровывали твердый продукт. Твердое вещество сушили в вакууме, получали 6-(гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (18 г, 69%).
Стадия IV: трет-Бутилдиметилсилил-6-(гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3 (4Н)-он
К раствору 6-(гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-она (18 г, 0,10 моля) в безводном диметилформамиде (250 мл) прибавляли имидазол (13,7 г, 0,2 моля) и перемешивали при 0°С в течение 30 мин. К полученной выше реакционной смеси прибавляли порциями трет-бутилдиметилсилилхлорид (23 г, 0,15 моля) и перемешивали при комнатной температуре 4 ч. Реакционную смесь разбавляли водой и отфильтровывали полученный твердый осадок. Твердый осадок сушили в вакууме, получали третбутилдиметилсилил-6-(гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (24,5 г, 83%).
Стадия V: Метил[6-(гидроксиметил)-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]ацетат
К суспензии гидрида натрия (0,3 г, 0,01 моля) в безводном диметилформамиде (15 мл) прибавляли трет-бутилдиметилсилил-6-(гидроксиметил)-2Н-1,4-бензоксазин-3(4Н)-он (2 г, 0,0068 моля) при 0°С при перемешивании и продолжали перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, прибавляли метиловый эфир хлоруксусной кислоты (1 г, 0,0088 моля) и перемешивали при комнатной температуре 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С, прибавляли 50 мл 1,5 н. раствора соляной кислоты и перемешивали 12 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь разбавляли водой (200 мл), экстрагировали этилацетатом (3 х150 мл). Объединенный органический слой промывали 10%-ным водным раствором бикарбоната натрия, соляным раствором и сушили. Растворитель удаляли в вакууме и технический продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (хлороформ/метанол, 99,5 : 0,5), получали метил[6-(гидроксиметил)-3-оксо-2,3-дигидро4Н-1,4-бензоксазин-4-ил] ацетат (1,2 г, 70%).
Стадия VI: Метил[6-(формил)-3-оксо-2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]-ацетат
Смесь хлорхромата пиридиния (4,2 г, 0,019 моля) и целита (4 г) в безводном дихлорметане (100 мл) охлаждали до 0°С и медленно прибавляли в атмосфере азота раствор метил[6-(гидроксиметил)-3-оксо-
2,3-дигидро-4Н-1,4-бензоксазин-4-ил]ацетата (1,2 г, 0,0048 моля) в дихлорметане (30 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре 2 ч, пропускали через целит, промывали дихлорметаном (50 мл) и концентрировали, получали технический продукт, который очищали на силикагеле, получали 1,05 г (87%). ЖХ-МС: т/ζ ΕδΕ 1,15 мин, 250,41 (М+1).
!Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,88 (8, 1Н), 7,65-7,60 (т, 2Н), 7,24 (б, 1=8,1 Гц, 1Н), 4,85 (б, 1=9,9 Гц, 4Н),
- 34 011807
3,71 (8, 3Н).
Промежуточное соединение 65. 4-Бутил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-карбальдегид
Данное промежуточное соединение синтезировали в соответствии с синтезом промежуточного соединения 2. Общий выход составил 33%.
ЖХ-МС: т/ζ Ε8Σ: 1,60 мин, 234,35 (М+1).
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 7,66 (б, 1=0,7 Гц, 1Н), 7,58 (бб, 1=1,7 Гц, 8,1 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=8,2 Гц, 1Н), 4,77 (8, 2Н), 3,96 (1, 1=7,3 Гц, 1Н), 1,61-1,51 (т, 3Н), 1,97-1,27 (т, 3Н), 0,91 (1, 1=7,3 Гц, 3Н).
Промежуточное соединение 66. 4-Бензил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1, 4]оксазин-6-карбальдегид
Это промежуточное соединение синтезировали согласно синтезу промежуточного соединения 2. Общий выход составил 29%.
Ή-ЯМР (ДМСО-б6) δ 9,78 (8, 1Н), 7,58 (бб, 1=1,5 Гц, 7,9 Гц, 1Н), 7,47 (б, 1=1,9 Гц, 7,40-7,18 (т, 6Н), 5,22 (8, 2Н), 4,95 (8, 2Н), 3,3 (б, 1=7,2 Гц, 1Н).
Промежуточное соединение 67. 2-Хлор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран
Стадия I: 5-[1,3]Диоксолан-2-илбензофуран
Смесь бензофуран-5-карбальдегида (150 мг, 1,03 ммоля), этиленгликоля (230 мкл, 4 экв.), триметилового эфира ортомуравьиной кислоты (123 мкл, 1,1 экв.) и трибромида тетрабутиламмония (49 мг, 0,1 экв.) перемешивали при комнатной температуре в течение одной ночи. Некоторое количество исходного вещества смогли определить с помощью ТСХ. Однако реакционную смесь выливали в насыщенный раствор бикарбоната натрия и продукт экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали, получали технический продукт, который очищали с помощью флэш-хроматографии, используя в качестве растворителей циклогексан/этилацетат 20:0,75. Указанное в заглавии соединение получали с выходом 36% (70 мг). ЖХ-МС: т/ζ Ε8Σ: 1,51 мин, 191,30 (М+1).
Стадия II: 2-Хлор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран
5-[1,3]Диоксолан-2-илбензофуран (50 мг, 0,26 ммоля) растворяли в ТГФ (2 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Прибавляли по каплям бутиллитий (180 мкл, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали 30 мин при 25°С. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и прибавляли к реакционной смеси по каплям Ν-хлорсукцинимид (39 мг, 1,1 экв), растворенный в 1 мл тетрагидрофурана. После протекания реакции в течение 1,5 ч при -78°С могли обнаружить лишь небольшое количество исходного вещества. Температура медленно поднималась до комнатной температуры в течение ночи. К смеси прибавляли воду и этилацетат и водный слой трижды экстрагировали. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получали 2-хлор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран (48,1 мг, 81%), достаточно чистый для применения на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Γ 1,77 мин, 225,23 (М+1).
Промежуточное соединение 68. 3-Аминобензо [б]изоксазол-5-карбальдегид
Оксимную смолу Кайзера (фирма ШуаЬюсйет 01-64-0188) (250 мг) промывали дихлорметаном и тетрагидрофураном (3 раза по 5 мин), прибавляли 2 мл тетрагидрофурана, затем прибавляли 300 мкл трет-бутилата калия (1М В ТГФ, 1,2 экв.) при комнатной температуре. Смола становилась оранжевой и ее встряхивали в синтезаторе Оие81210'|Л1 в течение 15 мин. Прибавляли 2-фтор-5-формилбензонитрил (75
- 35 011807 мг, 2 экв.) в 1 мл тетрагидрофурана и реакционную смесь нагревали при 55°С в течение 12 ч. Смолу промывали дихлорметаном, метанолом, водой (каждым два раза по 5 мин) и метанолом (4x5 мин). Смолу сушили при 40°С в токе аргона в течение 30 мин перед расщеплением. Высушенную таким образом смолу обрабатывали трифторуксусной кислотой/5 н. соляной кислотой 4:1 (2,5 мл) в течение 2 ч при 55°С. Раствор собирали во флаконы емкостью 20 мл и смолу дважды промывали 4 мл дихлорметана. Собранные фракции упаривали в приборе Се пегас ΗΤ4 досуха, получали 37 мг (92%) чистого 3аминобензо [6] изоксазол-5-карбальдегида.
ВЭЖХ: 1,47 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Τ 0,82 мин, 163,26 (М+1).
Промежуточное соединение 69. Метиловый эфир 4-пиперидин-1-илхиназолин-6-карбоновой кислоты
Данное промежуточное соединение получали согласно синтезу промежуточного соединения 8, исходя из метилового эфира 4-хлорхиназолин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 7).
ВЭЖХ: 1,81 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Τ 1,78 мин, 272,32(М+1).
Промежуточное соединение 70. 4-Пиперидин-1-илхиназолин-6-карбальдегид
Указанное промежуточное соединение получали согласно синтезу промежуточного соединения 5, исходя из метилового эфира 4-пиперидинхиназолин-6-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 71). ВЭЖХ: 1,36 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,40 мин, 242,32 (М+1).
Промежуточное соединение 71. Этиловый эфир 3-(5-формилбензофуран-3-ил)пропионовой кислоты
Растворяли 100 мг этилового эфира 3-(5-формилбензофуран-3-ил)акриловой кислоты (промежуточное соединение 62) в этилацетате в присутствии палладия на активированном угле и в атмосфере аргона. В полученную смесь пропускали водород из баллона и проводили гидрирование в течение 12 ч. Палладий отфильтровывали и растворители выпаривали, получали указанное в заглавии соединение в чистом виде (80 мг, 80%). ВЭЖХ: 3,53 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,68 мин, 247,25 (М+1).
Промежуточное соединение 72. 2-Метил-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран
5-[1,3]Диоксолан-2-илбензофуран (50 мг, 0,26 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Прибавляли по каплям бутиллитий (180 мкл, 1,1 экв.). Полученную смесь перемешивали 30 мин при 25°С. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и к реакционной смеси прибавляли по каплям йодистый метил (18,1 мкл, 1,1 экв.), растворенный в 1 мл тетрагидрофурана. Температуру медленно повышали до комнатной температуры в течение ночи. Несмотря на то что определяли небольшое количество исходного вещества, к смеси прибавляли воду и этилацетат и водный слой трижды экстрагировали. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получали 2-метил-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран (41,2 мг, 70%), достаточно чистый для применения на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Τ 1,71 мин, 205,34 (М+1).
- 36 011807
Промежуточное соединение 73. Метиловый эфир 5-[1,3]диоксолан-2-ил-бензофуран-2-карбоновой кислоты
Растворяли 5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран (50 мг, 0,26 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Прибавляли по каплям бутиллитий (180 мкл, 1,1 экв.). Смесь перемешивали 30 мин при 25°С. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и прибавляли в реакционную смесь по каплям метиловый эфир цианмуравьиной кислоты (23 мкл, 1,1 экв.), растворенный в 1 мл ТГФ. Через 1,5 ч определяли только небольшое количество исходного вещества и образовались два основных соединения (ожидаемый продукт/димер 73:27). Температуру медленно повышали до комнатной в течение ночи. К смеси прибавляли воду и этилацетат и водный слой экстрагировали три раза. Объединенные органические фазы сушили над Мд804, фильтровали и упаривали, получали метиловый эфир 5-[1,3]диоксолан-2ил-бензофуран-2-карбоновой кислоты (31,9 мг, 44%), смешанный с димером (ожидаемый продукт/димер 46:54). Смесь непосредственно применяли на следующей стадии. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,54 мин, 249,26 (М+1) и 1,88 мин, 407,20 (М+1, димер).
Промежуточное соединение 74. 3-Бром-2-фторбензофуран-5-карбальдегид
Бензофуран-5-карбальдегид (100 мг, 0,68 ммоля) в диэтиловом эфире (1 мл) прибавляли к холодному раствору (-78°С) Ν-бромсукцинимида (158 мг, 1,3 экв.) и 70% поли(гидрофторид) пиридиния (0,850 мл) в диэтиловом эфире (4 мл) в трубке из полипропилена. Смеси давали нагреться до комнатной температуры в течение ночи. Реакционную смесь выливали в воду со льдом и экстрагировали диэтиловым эфиром. Эфирную фазу промывали водным бикарбонатом, сушили над сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получали 3-бром-2-фторбензофуран-5-карбальдегид (141,6 мг). Продукт очищали с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (с градиентом растворителей Н20/СНзСN 0,1% ТФК), получали указанное в заглавии соединение (62 мг, 37%), которое использовали на следующей стадии.
ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,56 мин. ВЭЖХ=3,11 мин (99,34%).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66). δ 9,94 (к, 1Н), 8,09 (6, 1Н, 31=1,8 Гц), 7,99 (66, 1Н, 31=8,4, 1,8 Гц), 7,38 (6, 1Н, 31=8,4 Гц), 6,87 (6, 1Н, 2Чн-р=59 Гц), 6,01 (6, 1Н, 3ЧН-Р=15,1 Гц). 19Р-ЯМР: (ДМСО-66) δ -114,80, -114,88.
Промежуточное соединение 75. 2-Фтор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран
Растворяли 5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран (50 мг, 0,26 ммоля) в тетрагидрофуране (2 мл) и раствор охлаждали до -78°С. Прибавляли по каплям бутиллитий (180 мкл, 1,1 экв.). Смесь перемешивали 30 мин при 25°С. Затем реакционную смесь охлаждали до -78°С и к реакционной смеси прибавляли по каплям Ν-фтордибензолсульфамид (91 мг, 1,1 экв.), растворенный в 1 мл тетрагидрофурана. Смесь перемешивали в течение ночи при температуре между -78°С и комнатной. К смеси прибавляли воду и этилацетат и водный слой экстрагировали три раза. Объединенные органические фазы сушили над сульфатом магния, фильтровали и упаривали, получали 2-фтор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофуран (75 мг) в смеси с побочными продуктами. Однако желаемый продукт был достаточно чистым, чтобы быть использованным на следующей стадии.
Были синтезированы соединения из следующих примеров.
Пример 1. Получение 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-диона
О
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружали 20 г тиазолидина, 15,6 г пиперонала и 7,7 г βаланина в 80 мл уксусной кислоты. Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 100°С и затем медленно охлаждали до комнатной температуры, при этом желаемый продукт конденсации кристаллизовался. Кристаллы отфильтровывали, промывали уксусной кислотой (комнатная температура) и водой, затем
- 37 011807 перекристаллизовывали из диметоксиэтана (25 мл), получали 28 г (84%) чистого 5-(1,3-бензодиоксол-5илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-диона. Соответствующую калиевую соль получали следующим путем: 5(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион суспендировали в тетрагидрофуране, затем прибавляли 1 н. раствор гидроокиси калия в воде (1,0 экв.). Получали прозрачный раствор, из которого после лиофилизации получали чистую калиевую соль 5-(1,3-бензодиоксол-5-ил-метилен)-1,3тиазолидин-2,4-диона.
ВЭЖХ: 3,48 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,31 мин, 248,12 (М-1). ЯМР (исходный): !Н-ЯМР (ДМСО-бе) δ 12,5 (уш. 8, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,06-7,16 (т, 3Н), 6,12 (8, 2Н).
В тех случаях, когда конечные соединения не кристаллизовались из реакционных растворов, прибавляли небольшие количества воды, что приводило к осаждению желаемого продукта конденсации.
Технический продукт либо осаждался достаточно чистым из реакционной смеси, либо его перекристаллизовывали из подходящего растворителя, подобного диметоксиэтану, метанолу, этилацетату, либо очищали с помощью флэш-хроматографии, применяя в качестве элюентов смеси этилацетата, циклогексана.
Альтернативно конечные соединения могли быть синтезированы параллельным способом согласно следующему протоколу:
В параллельный синтезатор Оис81 210™ помещали соответствующий альдегид, к которому прибавляли смесь пиперидина (17,9 мг/в трубке) и 2,4-тиазолидиндиона (49,2 мг/в трубке) в диметоксиэтане (2 мл/в трубке). Реакционную смесь перемешивали 3 ч при 120°С и затем охлаждали до комнатной температуры при перемешивании. Прибавляли 2 мл воды. Те соединения, которые выпадали в осадок, отфильтровывали через нижнее распределительное устройство. Оставшиеся прозрачные растворы уменьшали в объеме, затем прибавляли воду. Образовавшиеся при этом твердые частицы фильтровали и промывали небольшим количеством диметоксиэтана, что приводило к чистым продуктам конденсации.
Пример 2. Получение 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-она
В ампулу емкостью 24 мл помещали 1 г коммерчески доступного роданина, 1,3 г пиперонала и 0,5 мл триэтиламина в 10 мл диметоксиэтана. Реакционную смесь перемешивали 5 ч при 120°С и затем охлаждали до комнатной температуры, в результате чего выпадал в осадок конечный продукт. Твердое вещество отфильтровывали и промывали диметоксиэтаном, получали 1,6 г (80%) порошка оранжевого цве та.
ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,46 мин, 266,00 (М+1), 264,08 (М-1). ЯМР (исходный): !Н-ЯМР (ДМСО-б6) δ 13,75 (уш. 8, 1Н), 7,58 (8,1Н), 7,08-7,18 (т, 3Н), 6,14 (8, 2Н).
Пример 3. Получение 5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметилена)-1,3-тиазолидин-2,4-диона
О
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6карбальдегида и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, описанному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,58 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,32 мин, 262,16 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,52 (уш. 8, 1Н), 7,68 (8, 1Н,), 7,09 (бб, 2Н, 1= 1,9, 7,1), 7,00 (б, 1Н, 1= 9,0 Гц), 4,36-4,22 (т, 4Н).
Пример 4. Получение 5-(2,3-дигидро-1-бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-диона
О
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 2,3-дигидро-1-бензофуран-5-карбальдегида и
1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,27 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,37 мин, 246,18 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 9,80 (уш. 8, 1Н), 7,37 (8, 1Н,), 7,25 (б, 1Н, 1= 8,3), 7,21 (8, 1Н), 6,80 (б, 1Н, I = 8,3 Гц), 4,54 (ΐ, 2Н, 1= 8,85), 3,19 (ΐ, 2Н, 1= 8,85).
- 38 011807
Пример 5. Получение 5-[(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заглавии соединения получали, исходя из 7-метокси-1,3-бензодиоксол-5ил)карбальдегида и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,57 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,30 мин, 278,07 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,63 (уш. 8, 1Н), 7,78 (δ, 1Н,), 7,65 (δ, 1Н), 7,57 (6, 1Н, 1= 8,5 Гц), 7,45 (66, 2Н, 1= 0,8, 7,6).
Пример 6. Получение 5-[(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4диона
получали, исходя из заглавии соединение и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему (9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2способу, изложенному в примере 1.
Указанное в ил)карбальдегида ВЭЖХ: 4,12 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,50 мин, 334,09 (М-1).
Пример 7. Получение (5-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 4) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,89 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,20 мин, 246,20 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-6б) δ 12,60 (уш. 8, 1Н), 7,80 (8, 1Н,), 7,56-7,42 (т, 2Н), 5,03 (8, 4Н).
Пример 9. Получение 5-(1-бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 1-бензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 1) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,54 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,47 мин, 244,20 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,10 (6, 1Н, 1= 2,2 Гц), 7,92 (8, 2Н), 7,74 (6, 1Н, 1= 8,6 Гц), 7,57 (6, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,07 (8, 1Н).
Пример 10. Получение 5-[(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метилен]-1,3тиазолидин-2,4-диона
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из [(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4
- 39 011807 бензоксазин-6-ил)карбальдегида (промежуточное соединение 2) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,79 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,19 мин, 289,22 (М-1).
’Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,81 (δ, 1Н), 7,41 (δ, 1Н), 7,13-7,26 (б, 2Н), 4,74 (δ, 2Н), 2,99 (8, 3Н).
Пример 11. Получение 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-имино-1,3-тиазолидин-4-она
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 1,3-бензодиоксол-5-карбальдегида и 2-имино-
1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,29 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,21 мин, 247,25 (М-1).
Пример 12. Получение 5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2,4-диона
Указанное в заглавии соединение получали из хинолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 5) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,445 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,17 мин, 257,21 (М+1).
’Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 8,88 (б, 1=6 Гц, 1Н), 8,40 (б, 1=9 Гц, 1Н), 8,07-7,90 (т, 3Н), 7,55 (ф 1=6 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,45 (8, 1Н).
Пример 13. 5-Хинолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хинолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 5) и роданина, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,05 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,25 мин, 273,14 (М+1).
’Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 4,00 (уш. 8, 1Н), 8,97 (б, 1=2,3 Гц, 1Н), 8,23 (б, 1=9 Гц, 1Н), 8,10 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,95 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 7,61 (ф 1=3 Гц, 9 Гц, 1Н).
Пример 14. 2-Имино-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он
о
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хинолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 5) и 2-имино-1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,16 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,10 мин, 256,18 (М+1).
’Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,84 (8, 1Н), 8,37 (б, 1=6 Гц, 1Н), 8,02-7,86 (т, 3Н), 7,52 (ς, 1=6 Гц, 9 Гц, 1Н), 7,26 (8, 1Н), 7,02 (уш. 8, 1Н).
Пример 15. 5-(3-Метилбензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 3-метилбензо[б]изоксазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 6) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,99 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,30 мин, 259,17 (М-1).
’Н-ЯМР: (ДМСО-бе) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,95 (8, 1Н), 7,85 (8, 2Н), 2,59 (8, 3Н).
- 40 011807
Пример 16. 5-(4-Фенилхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 4-фенилхиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 13) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,45 мин. ЖХ-МС: т/ζ Е8Р 1,25 мин, 334,15 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,74 (уш. 8, 1Н), 9,43 (8, 1Н), 8,24 (т, 2Н), 8,00-7,86 (т, 2Н), 7,72-7,66 (т, 5Н).
Пример 17. 5-(4-Диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали из 4-диметиламинохиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 14) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,47 мин. ЖХ-МС: т/ζ Е8Р 1,26 мин, 301,26 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-бД δ 8,81 (8, 1Н), 8,54 (8, 1Н), 8,16-7,95 (т, 3Н), 7,13-7,26 (б, 2Н), 3,63 (8, 6Н).
Соединения из следующих примеров были синтезированы, как описано в примерах 1 и 17, исходя из промежуточных соединений от 15 до 31 и 1,3-тиазолидин-2,4-диона.
- 41 011807
Пример Промежуточное соединение № в качестве исходного вещества Название соединения Масса (М+1)
18 16 5-[(4-аминохиназолин-6-ил)метилен]-1,3тиазолидин-2,4-дион 273,29
19 15 5-[(4-пиперидин-1-илхиназолин-6-ил)метилен] -1,3 -тиазоли дин-2,4-дион 341,40
20 22 5-[(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 343,20
21 17 5 - {[4-(бензиламино)хиназолин-6-и л] метилен} -1,3 -тиазолидин-2,4-дион 363,10
22 21 5-{[4-(диэтиламино)хиназолин-6ил]метилен }-1,3 -тиазо лидин-2,4 -дион 329,30
23 18 5 -({4- [(пиридин-2илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)1,3 -тиазолидин-2,4-дион 364,40
24 19 5-({4-[(пиридин-3- илметил )амино] хиназолин-6-ил} метилен)- 1,3-тиазолидин-2,4-дион 364,40
25 23 этиловый эфир 1-{б-[(2,4-диоксо-1,3тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4ил} -пиперидин-3 -карбоновой кислоты 413,20
26 25 этиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4ил} -пиперидин-4-карбоновой кислоты 413,30
27 24 трет-бутиловый эфир 1-{6-[(2,4-диоксо- 1,3-тиазолидин-5- илиден)метил]хиназолин-4-ил)-Ь-пролина 427,20
28 20 5 - {[4-(4-метилпиперазин-1 -ил)хиназо лин6-ил]метилен} -1,3-тиазолидин-2,4-дион 356,13
29 31 5- {[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1 -ил)хиназолин-6-и л] метилен} -1,3 -тиазолидин2,4-дион 420,20
30 30 5 -({4- [4-(4-фторфенил)пиперидин-1 -и л] хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин2,4-дион 435,30
31 29 5 - {[4-(4-бензил пиперидин-1 ил)хиназолин-6-ил]метилен} -1,3гиазолидин-2,4-дион 431,30
32 28 5 -([4-[4-(2-фени лэтил)пиперидин -1 -ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин2,4-дион 445,40
33 27 5 - {[4-(4-метилпиперидин-1 -ил)хиназолнн- 6-и л]мети лен} -1,3 -тиазо лидин-2,4-дион 355,20
34 26 5- {[4-(4-гидроксипиперидин-1 ил)хиназолин-6-ил]метилен} -1,3ти азолидин-2,4-дион 357,40
- 42 011807
Пример 35. 1-[6-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-4-карбоновая кислота
Растворяли 50 мг этилового эфира 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4ил}пиперидин-4-карбоновой кислоты (пример 26) в 2 мл раствора ТГФ/вода (1/1). Прибавляли несколько капель 5 н. гидроокиси натрия и реакционную смесь перемешивали 12 ч при комнатной температуре. После окончания реакции растворители выпаривали и указанное в заглавии соединение выпадало в осадок в диэтиловом эфире в виде твердого вещества желтого цвета (40 мг, 82%). ВЭЖХ: 1,43 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,15 мин, 385,20 (М+1).
Пример 36. 1-[6-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-3-карбоновая кислота
Указанное в заглавии соединение получали согласно общему способу, изложенному в примере 35. ВЭЖХ:1,50 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,10 мин, 385,40 (М+1).
Пример 37. 1-[6-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пирролидин-2-карбоновая кислота
Перемешивали 10 илиден)метил]хиназолин-4-ил}-Ь-пролина (пример 27) при комнатной температуре. Растворители выпаривали помощью диэтилового эфира, получали чистую 1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4 ил]пирролидин-2-карбоновую кислоту (7 мг, 81%). ВЭЖХ: 1,43 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,10 мин, 371,30 (М+1).
Пример 38. 5-(4-Метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
25%-ном растворе ТФК/ДХМ в течение 12 ч вакууме и полученное соединение осаждали с
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 4-метиламинохиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 11) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 1,43 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,03 мин, 287,19 (М+1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-66) δ 1,97 (уш. 8, 1Н), 8,53 (уш. 8, 2Н), 8,37 (8, 1Н), 7,92 (6, .13 Гц, 1Н), 7,76 (8, 2Н), 3,03 (8, 3Н).
- 43 011807
Пример 39. 5-(4-Метоксихиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 4-метоксихиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 10) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,57 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Τ 1,12 мин, 288,20 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) 512,74 (уш. 8, 1Η), 8,86 (δ, 1Η), 8,32 (δ, 1Η), 8,11 (т, 1Η), 8,03-7,98 (т, 2Η), 4,18 (8, 3Н).
Пример 40. 2-Имино-5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 4-метиламинохиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 11) и 2-имино-1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,43 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,07 мин, 286,14 (М+1).
Пример 41. 2-Имино-5-(4-пиперидинхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 4-пиперидинхиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 72) и 2-имино-1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,78 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Τ 1,40 мин, 340,26 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) 5 8,76 (8, 1Н), 8,18 (8, 1Н), 8,16 (6, 1=6 Гц, 1Н), 7,88 (6, 1=9 Гц, 1Н), 7,80 (δ, 1Η), 4,09 (δ,4Η), 1,80 (8,6Η).
Пример 42. 2-Имино -5-(4-диметиламинохиназолин-6 -илметилен)тиазолидин-4 -он
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 4-пиперидинхиназолин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 14) и 2-имино-1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 1,32 мин. ЖХ-МС (10 мин.): т/ζ Ε8Ε 1,54 мин, 300,23 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-бе) 5 8,82 (8, 1Η), 8,53 (8, 1Η), 8,16 (6, 1=9 Гц, 1Н), 7,87 (1, 1=9 Гц, 2Η), 3,65 (8, 6Η).
Пример 43. 5-(2-Метил-2Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 2-метил-2Н-бензотриазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 33) и тиазолидиндиона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,68 мин.
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) 5 12,58 (уш. 8, 1Η), 7,98 (8, 1Η), 7,92 (6, 1=9 Гц, 1Η), 7,62 (6, 1=6 Гц, 1Η), 7,43 (8, 1Η), 4,48 (8, 3Н).
- 44 011807
Пример 44. 5-(3-Метил-3Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали исходя из 3-метил-3Н-бензотриазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 34) и тиазолидиндиона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,35 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,22 мин, 259,23 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,58 (уш. к, 1Н), 8,17 (6, 1=9 Гц, 1Н), 8,07 (к, 1Н), 7,62 (6, 1=6 Гц, 1Н), 7,47 (к, 1Н), 4,33 (к, 3Н).
Пример 45. 5-(3-Этил-3Н-бензимидазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(4-Амино-3-этиламинобензилиден)тиазолидин-2,4-дион (50 мг, 0,19 ммоля) (промежуточное соединение 36) растворяли в муравьиной кислоте (5 мл) и раствор перемешивали при 100°С в течение ночи. Муравьиную кислоту затем удаляли в вакууме. Остаток технического продукта затем очищали на колонке с силикагелем, получали указанное в заглавии соединение (35 мг, 63%). ВЭЖХ: 1,71 мин. ЖХМС: т/ζ Ε8Ι: 0,82 мин, 274,21 (М+1).
Соединения из следующих примеров синтезировали, как описано в примере 45, исходя из промежуточных соединений от 37 до 54 и 1,3-тиазолидин-2,4-диона.
Пример Промежуточное соединение № в качестве исходного вещества Название соединения Масса (М+1)
46 37 5- {[ 1 -(4-фенилбутнл)-1 Н-бензимидазол-6ил] метилен} -1,3 -тиазо лидин-2,4-дион 378,30
47 50 5-[(1 -проп-2-ин-1 -ил- 1Н-бензимидазол-6ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 284,24
48 38 5-[(1-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3гиазолидин-2,4-дион 418,17
49 39 5-( {1 -[2-(4-гидроксифеннл)этнл]-1Н5ензимидазол-6-ил}метилен)-1,3гиазолидин-2,4-дион 366,26
- 45 011807
50 40 метиловый эфир 4-{6-[(2,4-диоксо-1,3гиазолиднн-5-илиден)метил]- 1Нбензимидазо л-1 ил}циклогексанкарбоновой кислоты 386,35
51 41 5-( {1 -[2-(5-метокси-1 Н-индол-3-ил)этил] - 1 Н-бензимид азол-6-и л} метилен)-1,3ги азол идин -2,4-дион 419,21
52 42 5-({ 1 -[(1 -метил-1 Н-пиразол-4-ил)метил] - 1 Н-бензимидазол-6-и л} метилен)-1,3гиазолидин-2,4-дион 340,99
53 43 5 -({1 -[2-(3,4-диметоксифенил)этил] -1Нбензимидазол-6-ил} метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион 410,37
54 54 5-({1-[2-(4-феноксифенил)этил]-1Нбензимндазол-6-ил)метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион 442,51
55 44 5 -({1 - [4-(трифторметнл)бензи л] -1Нбензимидазол-6-ил}метилен)-1,3гиазолидин-2,4-дион 404,16
56 45 4- {6-[(2,4-диоксо-1,3-ти азолидин-5 илиден)-метил] -1 Н-бензимидазол-1 ил) циклогексан-карбоновая кислота 372,18
57 46 5-[( 1 -изобутил-1 Н-бензимидазол-6ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион 302,25
58 47 5-( {1 -[2-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)этил]-1Нбензимидазол-6-ил }метилен)-1,3гиазолидин-2,4-дион 394,27
59 48 5-( {1 -[2-(2-феноксифенил)этил]-1Нбензимидазол-6-ил } метилен)-1,3ти азолидин-2,4-дион 442,29
60 49 5- {[ 1 -(3,3-дифенилпропил)-1Нбензимидазол-6-ил]метилен}-1,3гиазолидин-2,4-дион 440,27
61 51 5 - {[ 1 -(2-метоксибензил)-1Нбензимидазол-6-ил]-метилен}-1,3гиазолидии-2,4-дион 366,33
62 52 5 -{[ 1 -(3 -фурилметил)-1 Н-бензимидазо л-6ил]-метилен) -1,3-тазолидин-2,4-дион 326,24
63 53 5-[( 1 -пропил-1 Н-бензимидазол-6ил)метилен] -1,3 -тиазолидин-2,4-дион 288,18
Пример 64. 5-Хиноксалин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хиноксалин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 55) и тиазолидиндиона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,48 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,01 мин, 256,20 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 2,58 (уш. 8, 1Н), 8,93 (б, 1=9 Гц, 2Н), 8,18 (8, 1Н), 8,10 (б, 1=9 Гц, 1Н), 8,03 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,51 (8, 1Н).
Пример 65. 5-Хиноксалин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хиноксалин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 55) и роданина, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
- 46 011807
ВЭЖХ: 3,10 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,17 мин, 272,13 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,00 (уш. δ, 1Η), 9,02 (δ, 2Η), 8,31 (δ, 1Η), 8,21 (б, 1=9 Гц, 1Η), 8,04 (б,1=9Гц, 1Η), 7,90 (δ, 1Η).
Пример 66. 2-Имино-5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-4-он
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хиноксалин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 55) и 2-имино-1,3-тиазолидин-4-она, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,97 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,02 мин, 255,19 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-бе) δ 9,57-9,30 (уш. б, 1=81 Гц, 2Н), 9,00 (δ, 2Η), 8,26-8,07 (ш, 3Η), 7,84 (δ, 1Η).
Пример 67. 5-Бензотиазол-6-илметилентиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из хиноксалин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 56) и тиазолидиндиона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,85 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,06 мин, 261,11 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. δ, 1Η), 9,39 (δ, 1Η), 8,27 (δ, 1Η), 8,11 (б, 1=9 Гц, 1Η), 7,70 (б, 1= 9Гц, 1Η), 7,42(8, 1Η).
Пример 68. 5-(3-Метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 3-метилбензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 57) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 1,47 мин. ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,15 мин, 257,21 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,50 (уш. δ, 1Η), 8,87 (б, 1=6 Гц, 1Η), 8,38 (б, 1=9 Гц, 1Η), 8,07 (1, 1=12 Гц, 2Η), 7,92 (б, 7=9 Гц, 1Η), 7,53 (ц, 1=6 Гц, 12 Гц, 1Η), 7,45 (δ, 1Η).
Пример 69. 5-(2-Бром-3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
В трехгорлую колбу емкость 25 мл помещали 5-(3-метилбензофуран-5-ил-метилен)тиазолидин-2,4дион (100 мг, 0,39 ммоля) (пример 68) и бром (20 мкл, 1 экв) в 2 мл уксусной кислоты при 0°С. Смеси давали нагреться до комнатной температуры. После 2 ч протекания реакции при комнатной температуре прибавляли еще эквивалент брома. Через три часа реакционную смесь фильтровали, получали продукт желтого цвета, представляющий указанное в заглавии соединение (87 мг, 66%).
ЖХ-МС: ш/ζ Ε8Ε 1,69 мин, 339,8 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,50 (уш. δ, 1Η), 7,93 (δ, 1Н), 7,82 (δ, 1Η), 7,72 (б, 1=6 Гц, 1Η), 7,54 (б, 1=6 Гц, 1Η), 2,20 (δ, 3Н).
Пример 70. 5-(3-Бромбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 3-бромбензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 58) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
- 47 011807
ВЭЖХ: 3,92 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕМ:1,57 мин, 325,17 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,60 (уш. 8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,00 (8, 1Н), 7,85 (б, 1=23 Гц, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,63 (б, 1=23 Гц, 1Н).
Пример 71. Этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали исходя из этилового эфира 3-(5-формилбензофуран-3ил)акриловой кислоты (промежуточное соединение 60) и 1,3-гиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1
ВЭЖХ: 4,00 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕМ: 1,60 мин, 342,20 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,50 (уш. 8, 1Н), 8,63 (8, 1Н), 8,42 (8, 1Н), 8,08 (8, 1Н), 7,83 (т, 2Н), 7,62 (8, 1Н), 4,22 (ц, 1=6 Гц, 9 Гц, 2Н), 1,28 (ί, 1=9 Гц, 3Н).
Пример 72. 3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловая кислота
Этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]-акриловой кислоты (205 мг, 0,6 ммоля) (пример 71) растворяли в ТГФ/воде 4:2. К полученному раствору прибавляли при перемешивании 81 мг (4 экв.) Ь1ОН-Н2О. Реакционную смесь перемешивали 15 ч. Растворители выпаривали и остаток осаждали с помощью диэтилового эфира. Твердый продукт промывали 1 н. НС1 и сушили, получали 170 мг (90%) чистой 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловой кислоты.
ВЭЖХ: 3,25 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕМ: 1,01 мин, 314,11 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 8,22 (8, 1Н), 8,03 (8, 1Н), 7,58 (бб, 1=9 Гц, 33 Гц, 2Н), 7,43 (8, 1Н), 7,25 (б, 1=18 Гц, 1Н), 7,07 (8, 1Н).
Пример 73. 5-[3-(3-Оксо-3-пиперидин-1-илпропенил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион
Суспендировали 180 мг (0,57 ммоля) 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиден-метил)бензофуран-3ил]акриловой кислоты (пример 72) в тетрагидрофуране (25 мл). К полученной суспензии прибавляли диизопропилэтиламин (2 экв.) и пиперидин (3 экв.). Прибавляли при перемешивании гексафторфосфат бензотриазол-1-илокси-трипирролидинфосфония (1,5 экв.). Через 30 мин реакционная смесь становилась прозрачной, еще через 1 ч образовывался осадок. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок отфильтровывали и промывали тетрагидрофураном и 1 н. НС1, получали указанное в заглавии соединение высокой степени чистоты.
ВЭЖХ: 3,91 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕМ: 1,58 мин, 383,22 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 8,46 (8, 1Н), 8,19 (8, 1Н), 7,71-7,51 (т, 4Н), 7,23 (б, 1=15 Гц, 1Н), 3,73 (б, 1=48 Гц, 2Н), 1,51 (б, 1=36 Гц, 3Н).
Следующие амиды были синтезированы согласно синтезу из примера 73.
- 48 011807
Пример Амин в качестве исходного вещества Название соединения Масса (М+1)
74 Метиловый эфир пролина Метиловый эфир 1-((3-{5-[(2,4-диоксо- 1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 бензофуран-3 -ил} проп-2-енои л)пролина 427,15
75 Метиловый эфир ϋ-пролина Метиловый эфир 1-((3-{5-[(2,4-диоксо1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 бензофуран-3-и л} проп-2-еноил)-Опролина 413,15
76 Пирролидин (5-({3-[(3-оксо-3-пирролидин-1-илпроп- 1 -ен-1 -ил]-1 -бензофуран-5-ил} метилен)- 1,3-тиазолидин-2,4-дион 369,52
77 Морфолин 5-({3-[3-морфолин-4-ил-3-оксопроп-1ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)1,3-тиазолидин-2,4-дион 385,07
78 Метиловый эфир Ь-пролина Метиловый эфир 1-(3-{5-[(2,4-диоксо1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1бензофуран-3 -и л} проп-2-еноил)-Ьпролина 427,13
79 Ν-Метилциклогексиламин N -Циклогексил-3 - {5 -[(2,4-диоксо-1,3 гиазолидин-5-илиден)метил]-1 бензофу ран-3 -ил} -Ν-метилакриламид 411,12
80 Ν-этилгидроксиэтиламин 3 - {5 - [(2,4-диоксо-1,3 -тиазолидин-5 илидеи)-метил] -1 -бензофуран-3 -ил} -Νэтил-М-(2-гидроксиэтил)акриламид 387,10
81 Циклобутиламин М-циклобутил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3тиазолидин-5 -или ден)метил] -1 бензофуран-3 -ил} акриламид 369,13
82 Азетидин 5 -({3 - [3 -азетидин-1 -ил-3-оксопроп-1 -енI -ил] -1 -бензофуран-5 -ил} метилен)· 1,3тиазолидин-2,4-дион 355,64
83 1,3-Дигидро-2Низоиндол 5 -({3 - [3-( 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2ил)-3-оксопроп-1 -ен-1 -ил]-1 бензофуран-5-ил}-метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион 415,00 (М-1)
84 Азепан 5 -({3- [3-азепан-1 -ил-3 -оксопроп-1 -ен-1 ил] -1 -бензофуран-5-нл } метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион 397,46
85 Пиперидин-1иламин 3-{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5и лиден)-мети л]-1-бензофу ран-3-и л}-Νпиперидин-1 -илакриламид 398,00
86 Пиридин-З-илметиламин 3 - {5- [(2,4-диоксо-1,3 -тиазолидин-5 илиден)-метил] -1 -бензофуран-3 -ил} -Ν(пиридин-З-илметил)акриламид 406,10
87 Циклогексиламин Ц-циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3тиазолидин-5-илиден)метил] -1 бензофуран-3-ил}акриламид 397,08
88 4-Ы-метилпиперазин 5 -({3 -[3 -(4-метилпиперазин-1 -ил)-3 оксо-проп-1 -ен-1 -ил]-1 -бензофуран-5ил} -метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион 398,02
89 Циклогептиламин -циклогептил-3 - {5 - [(2,4-диоксо-1,3тиазолидин-5-илиден)метил]-1бензофу ран-3 -и л} акриламид 411,44
90 Пирролин 5-({ 3-(3-(2,5-дигидро-1 Н-пиррол-1 -ил)- 3 -оксопроп-1 -ен-1 -ил]-1 -бензофуран- 5 · ил} метилен)-1,3 -тиазолидин-2,4-дион 367,11
91 Циклопентиламин N-циклопентил -3- {5-[(2,4-диоксо-1,3ти азолидин-5 -илиден)метнл] -1 бензофуран-3 -ил} акриламид 383,11
- 49 011807
Пример 92. Этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3ил] пропионовой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали исходя из этилового эфира 3-(5-формилбензофуран-3ил)пропионовой кислоты (промежуточное соединение 71) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 3,94 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Γ 2,87 мин, 346,15 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,92 (б, 1=6 Гц, 3Н), 7,72 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,53 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,03 (ц, 1=9 Гц, 15 Гц, 2Н), 2,94 (1, 1=9 Гц, 2Н), 2,73 (1, 1=6 Гц, 2Н), 1,14 (1, 1=6 Гц).
Пример 93. 3-[5-(2,4-Диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовая кислота
Указанное в заглавии соединение получали, применяя стандартные методики омыления, как описано в примере 72, используя соединение из примера 92 в качестве исходного вещества.
ВЭЖХ: 3,09 мин. ЖХ-МС (10 мин): т/ζ Ε8Σ: 1,19 мин, 316,14 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 12,22 (уш. 8, 1Н), 7,93 (б, 1=12 Гц, 3Н), 7,70 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,54 (б, 1=9 Гц, 1Н), 2,91 (1, 1=9 Гц, 2Н), 2,65 (1, 6 Гц, 2Н).
Пример 94. 5-[3-(3 -Оксо -3 -пиперидин-1-илпропил)бензофуран-5 -илметилен]тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, применяя протокол синтеза, описанный для примера 73, используя вещество из примера 93 в качестве исходного вещества.
ВЭЖХ: 3,783 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Σ: 1,46 мин, 385,14 (М+1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-ф) δ 12,66 (уш. 8, 1Н), 8,06 (8, 3Н), 8,01 (8, 1Н), 7,79 (8, 1Н), 3,50-1,60 (т, 14Н).
Пример 95. трет-Бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали исходя из трет-бутилового эфира 6-формил-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 62) и 1,3-тиазолидин-2,4диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,52 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Γ мин, 261,21 (М-Вос-1).
- 50 011807
Пример 96. 5-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Обрабатывали 100 мг трет-бутилового эфира 6-формил-2,3-дигидробензо[1,4]-оксазин-4карбоновой кислоты (промежуточное соединение 62) с помощью 25% ТФК/ДХМ в течение 2 ч. Растворители выпаривали досуха и оставшийся технический продукт применяли без дополнительной очистки в реакции Кневенагеля, как изложено в примере 1, получали указанное в заглавии соединение в виде твердого вещества желтого цвета. ВЭЖХ: 2,56 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,14 мин, 261,24 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,57 (8, 1Н), 6,78 (8, 3Н), 4,17 (ΐ, 1=3 Гц, 2Н), 3,28 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н).
Пример 97. 5-(4-Бензоил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
5-(3,4-Дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион (пример 96) (35 мг, 0,13 ммоля) в 4 мл безводного тетрагидрофурана обрабатывали бензоилхлоридом (156 мкл, 10 экв.) в присутствии диизопропилэтиламина (2 экв.) в течение 3 ч. Избыток бензоилхлорида гидролизовали, прибавляли этилацетат и органическую фазу промывали бикарбонатом натрия и соляным раствором. Технический продукт очищали на силикагеле, используя в качестве элюента этилацетат/циклогексан 3:7, получали 14 мг (35%) указанного в заглавии соединения. ВЭЖХ: 4,57 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 2,11 мин, 364,91 (М-1).
Соединение из следующего примера было синтезировано таким же образом, как описано в примере 97. Пример 98. 5-(4-Ацетил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Выход = 43 мг (95%).
ВЭЖХ: 2,65 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,12 мин, 305,24 (М+1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,30 (уш. 8, 1Н), 7,71 (8, 1Н), 7,35 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,05 (б, 1=9 Гц, 1Н), 4,33 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н), 4,00 (ΐ, 1=6 Гц, 2Н).
Пример 99. трет-Бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензо[1,4]оксазин-4карбоновой кислоты
Указанное в заглавии соединение получали исходя из трет-бутилового эфира 6формилбензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 63) и 1,3-тиазолидин-2,4диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 4,23 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,82 мин, 359,16 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,50 (уш. 8, 1Н), 7,63 (б, 1=3 Гц, 2Н), 7,31 (б, 1=3 Гц, 1Н), 6,95 (б, 1=6 Гц, 1Н), 6,30 (8, 2Н).
- 51 011807
Пример 100. Метиловый эфир [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил]уксусной кислоты
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из метилового эфира (6-формил-3-оксо-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил)уксусной кислоты (промежуточное соединение 64) и 1,3-тиазолидин-2,4диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 2,83 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,20 мин, 347,25 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,76 (8, 1Н), 7,36 (8, 1Н), 7,20 (т, 2Н), 4,82 (6, 1=15 Гц, 4Н), 3,71 (8, 3Н).
Пример 101. №Бензил-2-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо [1,4] оксазин-4-ил] ацетамид
Метиловый эфир [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]уксусной кислоты (195 мг, 0,56 ммоля) (пример 100) омыляли, применяя 2 экв. гидроокиси лития, как описано для примера 74, получали [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3дигидробензо[1,4]оксазин-4-ил]уксусную кислоту. Полученную таким образом кислоту (50 мг, 0,15 ммоля) растворяли в тетрагидрофуране. Прибавляли при перемешивании Ν-гидроксибензотриазол (32 мг, 1,5 экв.), гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (43 мг, 1,5 экв.) и бензиламин (25 мг, 1,5 экв.). Реакционную смесь перемешивали в течение 15 ч при комнатной температуре. Прибавляли этилацетат и органическую фазу промывали 1 н. соляной кислотой, бикарбонатом натрия, соляным раствором, каждым из которых три раза. Технический остаток после выпаривания растворителей очищали на силикагеле, используя в качестве элюентов дихлорметан/этилацетат, получали указанное в заглавии соединение в виде 424,21 (М+1).
Пример 102.
дион бесцветного порошка (35 мг, 54%). ВЭЖХ: 3,06 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,27 мин,
5-(4-Бутил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-ил-метилен)тиазолидин-2,4-
заглавии соединение получали, исходя из 4-бутил-3-оксо-3,4-дигидро-2НУказанное в бензо[1,4]оксазин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 65) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 3,67 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ι: 1,49 мин, 331,23 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,43 (8, 1Н), 7,24 (6, 1=6 Гц, 1Н), 7,15 (6, 1=9 Гц, 1Н), 4,73 (8, 2Н), 3,91 (1, 1=3 Гц, 2Н), 1,57, (т, 2Н), 1,36 (т, 2Н), 0,91 (1, 1=9 Гц, 3Н).
- 52 011807
Пример 103. 5-(4-Бензил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-ил-метилен)тиазолидин-2,4дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 4-бензил-3-оксо-3,4-дигидро-2Нбензо[1,4]оксазин-6-карбальдегида (промежуточное соединение 66) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 3,67 мин. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Ε 1,46 мин, 365,17 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 7,68 (8, 1Н), 7,38-7,22 (т, 8Н), 5,24 (8, 2Н), 4,97 (8, 2Н).
Пример 104. 5-(2-Хлорбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 2-хлор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофурана (промежуточное соединение 67) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 3,84 мин. ЖХ-МС: т/ζ ΕδΕ 1,62 мин, 278,12 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 7,90-7,75 (т, 2Н), 7,68 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,52 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,09 (8, 1Н).
Пример 105. 5-(3-Аминобензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 3-аминобензо[б]изоксазол-5-карбальдегида (промежуточное соединение 68) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 2,45 мин. ЖХ-МС: т/ζ ΕδΕ 0,97 мин, 260,17 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-бе) δ 12,60 (уш. 8, 1Н), 8,01 (8, 1Н), 7,85 (8, 1Н), 7,60 (б, 1=9 Гц, 1Н), 6,67 (8, 1Н).
Пример 106.5-(3 -Фенилэтинилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 3-фенилэтинил-бензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 59) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1. ВЭЖХ: 4,82 мин. ЖХ-МС: т/ζ ΕδΕ 2,02 мин, 344,18 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,49 (8, 1Н), 7,92 (8, 1Н), 7,72 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,62 (т, 3Н), 7,45 (т, 4Н).
Пример 107. 5-Бензол[1,2,5]тиадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион
О
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 2,1,3-бензотиадиазол-5-карбальдегида и 1,3тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,03 мин. ЖХ-МС: т/ζ ΕδΕ 1,14 мин, 262,11 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-бе) δ 12,58 (уш. 8, 1Н), 8,11 (т, 2Н), 7,90 (б, 1=9 Гц, 1Н), 7,47 (8, 1Н).
Пример 108. 5-Бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион
- 53 011807
Указанное в заглавии соединение получали, исходя из 2,1,3-бензоксадиазол-5-карбальдегида и 1,3тиазолидин-2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1.
ВЭЖХ: 3,02 мин. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,17 мин, 246,17 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-ф) δ 2,58 (уш. 8, 1Н), 8,07 (т, 2Н), 7,82 (6, 1=9 Гц, 1Н), 7,40 (8, 1Н).
Пример 109. 5-(2-Метилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Из 2-метил-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофурана (промежуточное соединение 72) и 1,3-тиазолидин2,4-диона, следуя общему способу, изложенному в примере 1, получали после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (с градиентом растворителей Н2О/СНзСN 0,1% ТФК) указанное в заглавии соединение. ВЭЖХ: 3,65 мин, 90,75%. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,65 мин, 258,21 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,45 (8, 1Н), 7,88 (8, 1Н), 7,77 (6, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,64 (6, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,47 (66, 1Н, 1=8,6, 1,5 Гц), 6,69 (8, 1Н), 2,37 (8, 3Н).
Пример 110. 5-(2-Карбоксиметилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
в
Следуя общему способу, изложенному примере 1, из метилового эфира 5-[1,3]диоксолан-2илбензофуран-2-карбоновой кислоты (промежуточное соединение 73) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона получали после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (с градиентом растворителей Н2О/СНзСN 0,1% ТФК) указанное в заглавии соединение.
ВЭЖХ: 3,32 мин, 92,06%. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,51 мин, 302,19 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,52 (8, 1Н), 7,97 (6, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,82 (т, 3Н), 7,69 (66, 1Н, 1=8,6, 1,5 Гц), 3,90 (8, 3Н).
Пример 111. 5-(3-Бром-2-фтор-2,3-дигидробензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
Следуя общему способу, изложенному в примере 1, из 3-бром-2-фтор-бензофуран-5-карбальдегида (промежуточное соединение 74) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона получали после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (с градиентом растворителей Н2О/СНзСN 0,1% ТФК) указанное в заглавии соеди нение.
ВЭЖХ: 3,66 мин, 92,37%. ЖХ-МС: т/ζ ЕЗЕ 1,56 мин, 343,09 (М-1).
!Н-ЯМР: (ДМСО-66) δ 12,82 (8, 1Н), 8,00 (6, 1Н, 1=1,8 Гц), 7,88 (66, 1Н, 1=8,5, 1,8 Гц), 7,55 (6, 1Н, 1=8,5 Гц), 7,03 (6, 1Н, 21н-р=59,5 Гц), 6,20 (6, 1Н, 31Н-Р=15,3 Гц). 19Р-ЯМР: (ДМСО-66) δ-114,66.
- 54 011807
Пример 112. 5-(2-Фторбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион
О
Следуя общему способу, изложенному в примере 1, из 2-фтор-5-[1,3]диоксолан-2-илбензофурана (промежуточное соединение 75) и 1,3-тиазолидин-2,4-диона получали после очистки с помощью обращенно-фазовой ВЭЖХ (с градиентом растворителей Н2О/СН3СЫ 0,1% ТФК) указанное в заглавии соединение.
ВЭЖХ: 3,67 мин, 99,47%. ЖХ-МС: т/ζ Ε8Σ: 1,51 мин, 262,14 (М-1).
Ή-ЯМР: (ДМСО-б6) δ 12,04 (8, 1Н), 7,89 (б, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,83 (б, 1Н, 1=1,5 Гц), 7,73 (б, 1Н, 1=8,6 Гц), 7,55 (бб, 1Н, 1=8,6, 1,5 Гц), 6,47 (б, 1Н, 31Н-Р=6,4 Гц). 19Р-ЯМР: (ДМСО-б6) δ-111,28, -112,18.
Пример 113. Получение фармацевтической лекарственной формы
Следующие примеры приготовления лекарственных форм иллюстрируют примеры фармацевтических композиций согласно настоящему изобретению, но не ограничивают этим.
Готовая лекарственная форма 1. Таблетки
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с сухим желатиновым связывающим веществом в массовом соотношении примерно 1:2. Прибавляют незначительное количество стеарата магния в качестве скользящего вещества. Смесь подвергают формованию с помощью таблеточного пресса в таблетки массой 240-270 мг (80-90 мг активного азолидинонового соединения в таблетке).
Готовая лекарственная форма 2. Капсулы
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с крахмальным разбавителем в массовом соотношении примерно 1:1. Смесью заполняют капсулы емкостью 250 мг (125 мг активного азолидинонового производного в капсуле).
Готовая лекарственная форма 3. Жидкость
Соединение формулы (I) (1250 мг), сахарозу (1,75 г) и ксантановую смолу (4 мг) смешивают, пропускают через сито № 10 меш (И.8.) и затем смешивают с предварительно приготовленным раствором микрокристаллической целлюлозы и натрийкарбоксиметилцеллюлозы (11:89, 50 мг) в воде. Бензоат натрия (10 мг), вкусовое вещество и краситель разбавляют водой и прибавляют при перемешивании. Затем прибавляют достаточное количество воды для получения общего объема в 5 мл.
Готовая лекарственная форма 4. Таблетки
Соединение формулы (I) смешивают в виде сухого порошка с сухим желатиновым связывающим веществом в массовом соотношении примерно 1:2. Прибавляют незначительное количество стеарата магния в качестве скользящего вещества. Смесь подвергают формованию с помощью таблеточного пресса в таблетки массой 450-900 мг (150-300 мг активного азолидинонового производного).
Готовая лекарственная форма 5. Инъекционный раствор
Соединение формулы (I) растворяют в водной среде для инъекций в виде забуференного стерильного физиологического раствора до концентрации примерно 5 мг/мл.
Пример 114. Биологические исследования
Соединения по настоящему изобретению могут быть подвергнуты следующим исследованиям:
а) Высокоэффективный анализ липидкиназной активности РКК (анализ связывания):
Анализ объединяет технологию сцинтилляционного приближенного анализа (8РЛ, Лтег8Йат) со способностью неомицина (поликатионный антибиотик) связывать фосфолипиды с высоким сродством и специфичностью. Сцинтилляционный приближенный анализ (8РЛ-анализ) основывается на свойствах слабоизлучающих изотопов (как, например, Н, I, Р). Покрытие неомицином шариков для 8РЛ-анализа позволяет детектировать фосфорилированные липидные субстраты после инкубирования с рекомбинантной РКК и радиоактивным аденозин-5'-трифосфатом (АТФ) в той же ячейке путем захватывания радиоактивных фосфолипидов шариками при 8РЛ-анализе благодаря их специфическому связыванию с неомицином.
В планшет для титрования (МТР) с 384 ячейками, содержащими 5 мкл исследуемого соединения формулы (I) (солюбилизированного в 6% ДМСО для получения концентрации исследуемого соединения 100, 30, 10, 3, 1, 0,3, 0,1, 0,03, 0,01, 0,001 мкМ) прибавляют следующие компоненты для анализа. 1) 5 мкл (58 нг) человеческой рекомбинантной глутатион-8-трансферазы (68Т)-Р!3Ку (в N-2гидроксиэтилпиперазин-Ы'-2-этансульфоновой кислоте /Нере8/ 40 мМ, рН 7,4, ДТТ 1 мМ и этиленгликоль 5%), 2) 10 мкл липидных мицелл и 3) 10 мкл киназного буфера ([33Р]у-АТФ 45 мкМ/60 нКи, МдС12 30 мМ, ДТТ 1 мМ, β-глицерофосфат 1 мМ, №13,УО4 100 мкМ, холат натрия 0,3% в Нере8 40 мМ, рН 7,4). После инкубирования при комнатной температуре 180 мин при слабом перемешивании реакцию останавливают путем прибавления 60 мкл раствора, содержащего 100 мкг покрытых неомицином шариков из поливинилтолуола (ПВТ) для 8РЛ-анализа в забуференном фосфатом физиологическом растворе (ЗФР),
- 55 011807 содержащем 10 мМ АТФ и 5 мл ЭДТК. Анализируемый образец далее инкубируют при комнатной температуре 60 мин при слабом перемешивании для связывания фосфолипидов с покрытыми неомицином шариками для 8РА-анализа. После осаждения использованных в 8РА-анализе покрытых неомицином ПВТ-шариков в течение 5 мин при 1500 х д количественно оценивают радиоактивный Ρ16Ιπ8(3)Ρ с помощью сцинтилляционного подсчета с применением счетчика с планшета \Уа11ас М1сгоВе1а.
Величины, указанные для ΡΙ3Κγ, относятся к ΙΓ?50 (мкМ), т.е. к концентрации, необходимой для достижения 50%-ного ингибирования упомянутой мишени. Указанные величины указывают на значительную активность азолидинонвинильных производных конденсированного бензола по отношению к ΡΙ3Κγ.
Исследуемые соединения согласно формуле (Ι) проявляют ингибирующую активность в отношении ΡΙ3Κγ при значениях ТС50, меньших, чем 2 мкМ, более предпочтительно равных или меньших, чем 1 мкМ.
Примеры ингибирующей активности исследуемых соединений 41, 61, 66, 73, 103, 107 и 110 представлены в табл. 1.
Таблица 1. Значения ΙΓ?50 азолидинонвинильных производных конденсированного бензола против ΡΙ3Κγ.
б) Клеточный ферментный иммуносорбентный анализ (ΕΟ8Α) для контроля ингибирования ΡΙ3Κ
Измерение фосфорилирования актин/протеинкиназа В (ПКВ) в макрофагах после стимулирования с помощью комплемента 5а (С5а): Яате 264: макрофаги Яате 264-7 (культивированные в среде ΌΜΕΜ-Ε12, содержащей 10% околоплодной сыворотки теленка и антибиотики) помещают в количестве 20000 клеток/на ячейку в 96-ячеечный планшет для титрования за 24 ч до стимулирования клеток. Перед стимулированием 50 нМ комплементом 5а (С5а; который является хорошо известным хемокином, стимулирующим используемые клетки) в течение 5 мин клетки выращивают на среде с недостатком сыворотки в течение 2 ч и предварительно обрабатывают ингибиторами в течение 20 мин. После стимулирования клетки фиксируют в 4% формальдегиде в течение 20 мин и трижды промывают в ЗФР, содержащем 1% тритона Х-100 (ЗФР/тритон). Эндогенную пероксидазу блокируют при 20-минутном инкубировании в 0,6% Н2О2 и 0,1% азиде натрия в ЗФР/тритоне и трижды промывают ЗФР/тритоном. Клетки затем блокируют путем инкубирования в течение 60 мин с 10% околоплодной сывороткой теленка в ЗФР/тритоне. Затем фосфорилированный актин/ПКВ определяют путем инкубирования в течение ночи при 4°С с первым антителом (против фосфосерина 473 Ак1 ШС, клеточная передача сигнала), разбавленным в 800 раз в ЗФР/тритоне, содержащем 5% бычьего сывороточного альбумина (БСА). После трех промывок в ЗФР/тритоне клетки инкубируют 60 мин с конъюгированным пероксидазой козьим-против-кроличьего антителом (разбавление 1/400 в ЗФР/тритоне, содержащем 5% БСА), промывают три раза в ЗФР/тритоне и 2 раза в ЗФР и далее инкубируют в 100 мкл раствора субстратного реагента (Я&Э) в течение 20 мин. Реакцию останавливают путем прибавления 50 мкл 1 М серной кислоты, поглощение определяют при 450 нм.
Полученные значения отражают процент ингибирования фосфорилирования актина по сравнению с базисным уровнем. Упомянутые значения указывают на явное влияние азолидинонвинильных производных конденсированного бензола на активирование фосфорилирования актина в макрофагах.
Соединения из примеров 1, 19, 66 и 107, используемые в концентрации 10 мкМ, полностью (примерно 100%) подавляют опосредованное С5а фосфорилирование актина. Соединения из примеров 17, 19 или 73, когда применяются в концентрации 1 мкМ, подавляют на 95% опосредованное С5а фосфорилирование актина.

Claims (36)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Применение соединения формулы (Ι)
    - 56 011807 а также его геометрических изомеров, его оптически активных форм в виде энантиомеров, диастереомеров и его рацематов, а также его фармацевтически приемлемых солей и фармацевтически активных производных, где
    А означает 5-8-членную гетероциклическую или карбоциклическую группу, где упомянутая карбоциклическая группа может быть сконденсирована с арилом, гетероарилом, циклоалкилом или гетероциклоалкилом;
    X означает 8, О или ΝΗ;
    Υ1 и Υ2 означают независимо 8, О или -ΝΗ;
    Ζ означает 8 или О;
    К1 означает водород, циангруппу, карбоксильную группу, ацил, (С1-С6)алкоксигруппу, галоген, гидроксил, ацилоксигруппу, (С1-С6)алкилкарбоксильную группу, (С1-С6)алкилацилоксигруппу, (С1С6)алкилалкоксигруппу, алкоксикарбонил, (С1-С6)алкилалкоксикарбонил, аминокарбонил, (С1С6)алкиламинокарбонил, ациламиногруппу, (С1-С6)алкилациламиногруппу, уреидогруппу, (С1С6)алкилуреидогруппу, аминогруппу, (С1-С6)алкиламиногруппу, аммоний, сульфонилоксигруппу, (С1С6)алкилсульфонилоксигруппу, сульфонил, (С1-С6)алкилсульфонил, сульфинил, (С1-С6)алкилсульфинил, сульфанил, (С1-С6)алкилсульфанил, сульфониламиногруппу, (С1-С6)алкилсульфониламиногруппу или карбамат;
    К2 выбирают из группы, включающей или состоящей из водорода, галогена, ацила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилкарбоксильной группы, (С1-С6)алкилацила, (С1-С6)алкилалкоксикарбонила, (С1-С6)алкиламинокарбонила, (С1-С6)алкилацилоксигруппы, (С1С6)алкилациламиногруппы, (С1-С6)алкилуреидогруппы, (С1-С6)алкиламиногруппы, (С1С6)алкилалкоксигруппы, (С1-С6)алкилсульфанила, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфониламиноарила, арила, (С3-С8)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1С6)алкиларила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкиниларила, карбоксильной группы, циангруппы, гидроксильной группы, (С1-С6)алкоксигруппы, нитрогруппы, ациламиногруппы, уреидогруппы, (С1С6)алкилкарбамата, сульфониламиногруппы, сульфанила или сульфонила;
    η означает 0, 1 или 2;
    для приготовления лекарственного средства для модуляции РВ-киназной активности, и предназначенного для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, отторжения трансплантата или легочных нарушений;
    при условии, что следующие соединения исключаются:
    где К1 означает низший алкил или аралкил и К2 означает водород или галоген.
  2. 2. Применение по п.1 для ингибирования РВ-киназной активности.
  3. 3. Применение соединения по п.1, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или мозговую инфекцию/воспаление, как, например, менингит или энцефалит.
  4. 4. Применение соединения по п.1, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травму центральной нервной системы, удар или ишемические состояния.
  5. 5. Применение соединения по п.1, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию мышечных клеток сердца, повышенное кровя ное давление или сужение кровеносных сосудов.
  6. 6. Применение соединений по п.1, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз вследствие анафилактического шока, псориаз, аллергические заболевания, астму, удар или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию тромбоцитов/активацию, атрофию скелетных мышц/гипертрофию, рекруитмент лейкоцитов в
    - 57 011807 раковой ткани, панкреатит, недостаточность многих органов, развитие кровеносных сосудов, инвазивное метастазирование, в частности меланому, саркому Карпоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, отторжение трансплантата после трансплантации, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессирующий фиброз почек, эндотелиальные и эпителиальные нарушения в легком или общее воспаление дыхательных путей.
  7. 7. Применение по любому из предшествующих пунктов, когда Υ1 и Υ2 оба означают кислород.
  8. 8. Применение по любому из предшествующих пунктов, когда η означает 1 или 2 и В1 и В2 оба оз начают водород.
  9. 9. Применение соединений по любому из предшествующих пунктов, когда X означает серу, Υ1 и Υ2 оба означают кислород, В1 и В2 являются такими, как указано выше, и η означает 0.
  10. 10. Применение по любому из предшествующих пунктов, когда тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола имеет формулу Да) где Υ1, В1, В2, Ζ и η являются такими, как определено выше;
    V и означают, каждый независимо друг от друга, кислород, серу или -ΝΚ3, где В3 означает водород или (С1-С6)алкил;
    6 означает (С1-С5)алкилен или (С1-С5)алкениленовую группу;
    о и т означают, каждый независимо друг от друга, 0 или 1;
    с.| означает целое число от 0 до 4.
  11. 11. Применение по п.10, когда тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола имеет фомулу (!Ь) где Υ1, В1, В2, V, Ζ, ^, т, п, о, с.| являются такими, как определено выше, и р является целым числом от 1 до 4.
  12. 12. Применение по любому из пп.10 или 11, когда тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола имеет формулу (!с)
    О где ^, а также В1 и Υ1 являются такими, как определено выше.
  13. 13. Применение по любому из пп.10 или 11, где тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола имеет формулу (И) где В1, В2, Ζ и η являются такими, как определено выше;
    о означает 0 или 1;
    р означает целое число от 1 до 4 и
    с.| означает целое число от 0 до 4.
  14. 14. Применение соединений по любому из пп.10, 11 или 13, где Ζ означает кислород, т означает 0, η означает 1, р означает 1 или 2, с.| означает 1, В1 и В2 являются каждый таким, как определено выше.
  15. 15. Применение соединений по любому из пп.10, 11 или 13, где т означает 1, η означает 0, р озна
    - 58 011807 чает 1 или 2, с.| означает 0, К1 и К2 являются каждый таким, как определено выше.
  16. 16. Применение по любому из пп.10, 11 и 13-15, где т означает 0, η означает 1, р означает 1 или 2, с.| означает 0, К1 и К2 являются каждый таким, как определено в п.1.
  17. 17. Применение по любому из пп.10, 11 и 13-15, где К1 означает галоген или водород.
  18. 18. Применение по п.1, где упомянутой ΡI3-киназой является киназа ΡΙ3Κγ.
  19. 19. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола формулы (Па) к2 о
    где А выбирается из группы, включающей диоксол, диоксин, дигидрофуран, (дигидро)фуранил, (дигидро)оксазинил, пиридинил, изооксазолил, оксазолил, (дигидро)нафталинил, пиримидинил, триазолил, (С1-С6)алкиламинокарбонила, (С1-С6)алкилуреидогруппы, (С1-С6)алкилацилоксигруппы, (С1-С6)алкилкарбамата, (С1(С1имидазолил, пиразинил, тиазолидинил, тиадиазолил, оксадиазолил;
    К2 выбирается из группы, включающей или состоящей из водорода, галогена, ацила, аминогруппы, (С1-С6)алкила, (С2-С6)алкенила, (С2-С6)алкинила, (С1-С6)алкилкарбоксильной группы, (С1-С6)алкилацила, (С1 -С6)алкилалкоксикарбонила, С6)алкилациламиногруппы,
    С6)алкиламиногруппы, (С1-С6)алкилалкоксигруппы, (С1-С6)алкилсульфанила, (С1-С6)алкилсульфинила, (С1-С6)алкилсульфонила, (С1-С6)алкилсульфониламиноарила, арила, (С3-С8)циклоалкила или гетероциклоалкила, (С1-С6)алкиларила, (С2-С6)алкениларила, (С2-С6)алкиниларила, карбоксильной группы, циангруппы, гидроксильной группы, (С1-С6)алкоксигруппы, нитрогруппы, ациламиногруппы, уреидогруппы, сульфониламиногруппы, сульфанила или сульфонила.
  20. 20. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола формулы (ΙΙ) а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеры и его рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, где Ζ, Υ1, К1, К2 являются такими, как установлено выше, η означает 0 или 1.
  21. 21. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола по п.20, где Υ1 означает ки слород.
  22. 22. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола по п.20 или 21, где К1 выбирается из группы, включающей (С1-С6)алкил, (С1-С6)алкиларил, арил, (С3-С8)циклоалкил или гетероциклоалкил, (С2-С6)алкениларил или (С2-С6)алкиниларил.
  23. 23. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола формулы (ΙΙΙ) а также его геометрические изомеры, его оптически активные формы в виде энантиомеров, диастереомеры и его рацематы, а также их фармацевтически приемлемые соли и фармацевтически активные производные, где К1 и К2 являются такими, как установлено выше.
  24. 24. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола согласно любой из формул (Ιν), (V) и (V) (ΐν) (V) (νΐ)
    - 59 011807 где К1 выбирают из группы, включающей водород, галоген, циангруппу, (С1-С6)алкил, (С1С6)алкоксигруппу, ацил, алкоксикарбонил, в то время как К2 является таким, как определено выше.
  25. 25. Тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола по любому из пп.19-24, выбранное из группы, включающей
    5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-тиоксо-1,3-тиазолидин-4-он, 5-(2,3-дигидро-1,4-бензодиоксин-6-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-(2,3 -дигидро -1 -бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-[(7-метокси-1,3-бензодиоксол-5 -ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-[(9,10-диоксо-9,10-дигидроантрацен-2-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, (5-[(2,2-дифтор-1,3-бензодиоксол-5-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион, (5Ζ)-5-( 1,3-дигидро-2-бензофуран-5-илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-(1-бензо фуран-5 -илметилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-[(4-метил-3-оксо-3,4-дигидро-2Н-1,4-бензоксазин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-(1,3-бензодиоксол-5-илметилен)-2-имино-1,3-тиазолидин-4-он, 5-хинолин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион, 5-хинолин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он, 2-имино-5-хинолин-6-илметилентиазолидин-4-он, 5-(3-метилбензо[б]изоксазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(4-фенилхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-[(4-аминохиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-[(4-пиперидин-1-илхиназолин-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-[(4-морфолин-4-илхиназолин-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(бензиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-{[4-(диэтиламино)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-({4-[(пиридин-2-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-({4-[(пиридин-3-илметил)амино]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, этиловый эфир карбоновой кислоты, этиловый эфир карбоновой кислоты, трет-бутиловый
    1 -{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-31-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}пиперидин-4эфир 1-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]хиназолин-4-ил}-Ьпролина,
    5-{[4-(4-метилпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[4-(4-пиримидин-2-илпиперазин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-({4-[4-(4-фторфенил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{ [4-(4-бензилпиперидин-1 -ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-({4-[4-(2-фенилэтил)пиперидин-1-ил]хиназолин-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{ [4-(4-метилпиперидин-1 -ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)хиназолин-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-4-карбоновую кислоту,
    1-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пиперидин-3-карбоновую кислоту,
    1- [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)хиназолин-4-ил]пирролидин-2-карбоновую кислоту, 5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(4-метоксихиназолин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    2- имино-5-(4-метиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он,
    2-имино-5-(4-пиперидинхиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он,
    2-имино-5-(4-диметиламинохиназолин-6-илметилен)тиазолидин-4-он,
    5-(2-метил-2Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(3-метил-3Н-бензотриазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(3-этил-3Н-бензимидазол-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[1 -(4-фенилбутил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-[(1-проп-2-ин-1-ил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-[(1-{2-[4-(трифторметил)фенил]этил}-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-({1-[2-(4-гидроксифенил)этил]- 1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, метиловый эфир 4-{6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1ил}циклогексанкарбоновой кислоты,
    5-({1-[2-(5-метокси-1Н-индол-3-ил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-({1-[(1-метил-1Н-пиразол-4-ил)метил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-({1-[2-(3,4-диметоксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион, 5-({1-[2-(4-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    - 60 011807
    5-({1-[4-(трифторметил)бензил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    4- {6-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1Н-бензимидазол-1 -ил}циклогексанкарбоновую кислоту,
    5- [(1-изобутил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-({1-[2-( 1,3-бензодиоксол-4-ил)этил]- 1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-({1-[2-(2-феноксифенил)этил]-1Н-бензимидазол-6-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[1 -(3,3-дифенилпропил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[1 -(2-метоксибензил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен }-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-{[1-(3 -фурилметил)-1Н-бензимидазол-6-ил]метилен}-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-[(1-пропил-1Н-бензимидазол-6-ил)метилен]- 1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-2,4-дион,
    5-хиноксалин-6-илметилен-2-тиоксотиазолидин-4-он,
    2- имино-5-хиноксалин-6-илметилентиазолидин-4-он,
    5-бензотиазол-6-илметилентиазолидин-2,4-дион,
    5-(3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,.
    5-(2-бром-3-метилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,.
    5-(3-бромбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловой кислоты,
    3- [5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]акриловая кислота,
    5-[3-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропенил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион, метиловый эфир 1 -(3 -{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)пролина, метиловый эфир 1 -(3-{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)-Э-пролина,
    5-({3-[3 -оксо-3 -пирролидин-1 -илпроп-1 -ен-1-ил]-1 -бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион,
    5-({3-[3-морфолин-4-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион, метиловый эфир 1 -(3 -{ 5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1 -бензофуран-3 -ил}проп-2еноил)-Ь -пролина,
    Ы-циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}-Мметилакриламид,
    3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-этил-Н-(2гидроксиэтил)акриламид,
    Ы-циклобутил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3 -ил}акриламид, 5-({3-[3-азетидин-1-ил-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4дион,
    5-({3-[3-( 1,3-дигидро-2Н-изоиндол-2-ил)-3-оксопроп-1 -ен-1-ил]-1 -бензофуран-5-ил}метилен)-1,3гиазолидин-2,4-дион,
    5-({3-[3 -азепан-1-ил-3 -оксопроп-1-ен-1-ил]-1 -бензофуран-5-ил}метилен)-1,3-тиазолидин-2,4-дион,
    3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-пиперидин-1илакриламид,
    3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]- 1-бензофуран-3-ил }-Ы-(пиридин-3илметил)акриламид,
    Ы-циклогексил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид, 5-({3-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион,
    Ы-циклогептил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3-ил}акриламид, 5-({3-[3-(2,5-дигидро-1Н-пиррол-1-ил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-1-бензофуран-5-ил}метилен)-1,3тиазолидин-2,4-дион,
    Ы-циклопентил-3-{5-[(2,4-диоксо-1,3-тиазолидин-5-илиден)метил]-1-бензофуран-3 -ил} акриламид, этиловый эфир 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовой кислоты, 3-[5-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензофуран-3-ил]пропионовая кислота, 5-[3-(3-оксо-3-пиперидин-1-илпропил)бензофуран-5-илметилен]тиазолидин-2,4-дион, трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4карбоновой кислоты,
    5-(3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(4-бензоил-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(4-ацетил-3,4-дигидро-2Н-бензо[1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, трет-бутиловый эфир 6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)бензо[1,4]оксазин-4-карбоновой кислоты, метиловый эфир [6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4
    - 61 011807 ил]уксусной кислоты, №бензил-2-[6-(2,4-диоксотиазолидин-5-илиденметил)-3-оксо-2,3-дигидробензо[1,4]оксазин-4ил]ацетамид,
    5-(4-бутил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(4-бензил-3 -оксо-3,4-дигидро-2Н-бензо [1,4]оксазин-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(2-хлорбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(3 -аминобензо [б] изоксазол-5 -илметилен)тиазолидин-2,4-дион,
    5-(3-фенилэтинилбензофуран-5-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-бензо[1,2,5]тиадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион, 5-бензо[1,2,5]оксадиазол-5-илметилентиазолидин-2,4-дион, 5-(2-метилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(2-карбоксиметилбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(3-бром-2-фтор-2,3-дигидробензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион, 5-(2-фторбензофуран-6-илметилен)тиазолидин-2,4-дион.
  26. 26. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по любому из пп.19-25 в качестве лекарственного средства.
  27. 27. Фармацевтическая композиция, содержащая, как минимум, одно тиазолидинонвинильное производное конденсированного бензола по любому из пп.19-25 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель.
  28. 28. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по любому из пп.19-25 для получения лекарственного средства для модуляции РК-киназной активности и предназначенного для профилактики и/или лечения аутоиммунных нарушений и/или воспалительных заболеваний, сердечно-сосудистых заболеваний, нейродегенеративных заболеваний, бактериальных или вирусных инфекций, заболеваний почек, агрегации тромбоцитов, рака, отторжения трансплантата или легочных нарушений.
  29. 29. Применение по п.28 для ингибирования РК-киназной активности.
  30. 30. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по п.28, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей рассеянный склероз, псориаз, ревматоидный артрит, системную красную волчанку, воспалительное заболевание кишечника, воспаление легких, тромбоз или мозговую инфекцию/воспаление, как, например, менингит или энцефалит.
  31. 31. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по п.28, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей болезнь Альцгеймера, хорею Гентингтона, травму центральной нервной системы, удар или ишемические состояния.
  32. 32. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по п.28, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей атеросклероз, гипертрофию сердца, дисфункцию мышечных клеток сердца, повышенное кровяное давление или сужение кровеносных сосудов.
  33. 33. Применение тиазолидинонвинильного производного конденсированного бензола по п.28, когда упомянутые заболевания выбираются из группы, включающей хроническое обструктивное заболевание легких, фиброз вследствие анафилактического шока, псориаз, аллергические заболевания, астму, удар или ишемические состояния, ишемию-реперфузию, агрегацию тромбоцитов/активацию, атрофию скелетных мышц/гипертрофию, рекруитмент лейкоцитов в раковой ткани, развитие кровеносных сосудов, инвазивное метастазирование, в частности меланому, саркому Карпоши, острые и хронические бактериальные и вирусные инфекции, сепсис, трансплантацию, отторжение трансплантата, панкреатит, недостаточность многих органов, гломерулосклероз, гломерулонефрит, прогрессирующий фиброз почек, эндотелиальные и эпителиальные нарушения в легком или общее воспаление дыхательных путей.
  34. 34. Применение по п.28, где РК-киназа представляет собой киназу РККу.
  35. 35. Способ получения тиазолидинонвинильных производных конденсированного бензола формулы (II) согласно п.20, включающий следующую стадию:
    (II) , где Я1, Я2, Υ1, Ζ и п являются такими, как указано выше.
  36. 36. Способ получения тиазолидинонвинильных производных конденсированного бензола формулы (III) по п.23, включающий следующую стадию:
    - 62 011807 где К1, Я2 и Υ1 являются такими, как указано выше.
EA200500143A 2002-07-10 2003-07-10 Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола EA011807B1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02100798 2002-07-10
US10/289,998 US20040092561A1 (en) 2002-11-07 2002-11-07 Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
PCT/EP2003/050302 WO2004007491A1 (en) 2002-07-10 2003-07-10 Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500143A1 EA200500143A1 (ru) 2005-08-25
EA011807B1 true EA011807B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=30116916

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500143A EA011807B1 (ru) 2002-07-10 2003-07-10 Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола

Country Status (16)

Country Link
US (2) US7846925B2 (ru)
EP (1) EP1549644A1 (ru)
JP (2) JP4782564B2 (ru)
CN (1) CN1681811B (ru)
AU (1) AU2003255528B2 (ru)
BR (2) BR0312752A (ru)
CA (1) CA2493843C (ru)
EA (1) EA011807B1 (ru)
HK (1) HK1077068A1 (ru)
HR (1) HRP20041207A2 (ru)
IL (1) IL166202A (ru)
MX (1) MXPA05000453A (ru)
NO (1) NO330862B1 (ru)
PL (1) PL374718A1 (ru)
RS (1) RS115904A (ru)
WO (1) WO2004007491A1 (ru)

Families Citing this family (98)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6667300B2 (en) 2000-04-25 2003-12-23 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
AU2003280188A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-30 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
AU2003303231A1 (en) * 2002-12-20 2004-07-14 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazines and derivatives thereof as inhibitors of pi3ks
DE602004025708D1 (de) 2003-07-11 2010-04-08 Proteologics Inc Ubiquitin-ligase-hemmer und verwandte verfahren
CA2531140C (en) * 2003-07-28 2013-06-18 Applied Research Systems Ars Holding N.V. 2-imino-4-(thio) oxo-5-polycyclovinylazolines for use as pi3 kinase inhibitors
USRE43833E1 (en) 2003-11-21 2012-11-27 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Thiazolidin-4-one derivatives
CN100567275C (zh) 2003-11-21 2009-12-09 埃科特莱茵药品有限公司 作为免疫抑制剂的5-(苯基-(z)-亚基)-噻唑烷-4-酮衍生物
US20070249599A1 (en) * 2004-02-25 2007-10-25 Duffy Kevin J Novel Chemical Compounds
WO2005100331A2 (en) * 2004-04-14 2005-10-27 Ranbaxy Laboratories Limited Antidiabetic agents
AU2005245875C1 (en) 2004-05-13 2017-08-31 Icos Corporation Quinazolinones as inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
US20060019975A1 (en) * 2004-07-23 2006-01-26 Pfizer Inc Novel piperidyl derivatives of quinazoline and isoquinoline
KR101229647B1 (ko) * 2004-09-03 2013-02-05 메르크 세로노 에스.에이. 피리딘 메틸렌 아조리디논 및 포스포이노시타이드 저해제의용도
US7241893B2 (en) * 2004-09-17 2007-07-10 Hoffman-La Roche Inc. Thiazolinone 2-substituted quinolines
US7253285B2 (en) * 2004-09-17 2007-08-07 Hoffmann-La Roche Inc. Thiazolinone 4-monosubstituted quinolines
US7691888B2 (en) 2004-10-07 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-indazole
ZA200702435B (en) * 2004-10-12 2008-06-25 Serono Lab PI3 Kinase gamma inhibitors for the treatment of anaemia
BRPI0516488A (pt) * 2004-10-14 2008-09-09 Hoffmann La Roche azolidinonas de 1,5-naftiridina tendo atividade antiproliferativa de cdk1
KR100875870B1 (ko) * 2004-10-14 2008-12-26 에프. 호프만-라 로슈 아게 항암제로서의 신규 아자인돌 티아졸리논
KR100890533B1 (ko) 2004-10-14 2009-03-27 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｄｋ1 저해제로서의 퀴나졸리닐메틸렌 티아졸리논
US7304074B2 (en) * 2005-04-05 2007-12-04 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted 1,5-naphthyridine azolinones
KR20080049767A (ko) 2005-08-26 2008-06-04 라보라뚜와르 세로노 에스. 에이. 피라진 유도체 및 ｐｉ３ｋ 억제제로서의 용도
EP1931424A2 (en) * 2005-09-07 2008-06-18 Laboratoires Serono S.A. P13k inhibitors for the treatment of endometriosis
JP2009507072A (ja) * 2005-09-07 2009-02-19 ラボラトワール セローノ ソシエテ アノニム 子宮内膜症の処置のためのｐｉ３ｋ阻害剤
KR100814109B1 (ko) * 2006-01-09 2008-03-14 한국생명공학연구원 로다닌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로함유하는 약학적 조성물
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US7517995B2 (en) 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
PE20080038A1 (es) * 2006-04-11 2008-02-22 Smithkline Beecham Corp Derivados de tiazolidinadiona como inhibidores de la pi3 quinasa
AU2007243457B2 (en) 2006-04-26 2012-02-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compounds
US20090215818A1 (en) * 2006-07-24 2009-08-27 Smithkline Beecham Corporation Thiozolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
US8912340B2 (en) 2006-11-23 2014-12-16 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Process for the preparation of 2-imino-thiazolidin-4-one derivatives
CN103087004A (zh) 2006-11-23 2013-05-08 埃科特莱茵药品有限公司 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法
JP5284977B2 (ja) 2006-12-07 2013-09-11 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ホスホイノシチド３−キナーゼ阻害剤化合物及び使用方法
US20100056497A1 (en) 2007-01-31 2010-03-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd Amide derivative
WO2008101979A1 (en) 2007-02-22 2008-08-28 Merck Serono S.A. Quinoxaline compounds and use thereof
US20080255115A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-16 Michael Gerard Darcy Thiazolidinedione derivatives as pi3 kinase inhibitors
ITFI20070097A1 (it) * 2007-04-20 2008-10-21 Antonio Guarna Molecole eterocicliche contenenti il nucleo della morfolina loro preparazione ed uso.
JP2010526823A (ja) * 2007-05-10 2010-08-05 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｉ３キナーゼ阻害物質としてのキノキサリン誘導体
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
WO2008148023A2 (en) * 2007-05-23 2008-12-04 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Compositions and methods for treating neurological disorders
US7928140B2 (en) 2007-08-02 2011-04-19 Amgen Inc. Benzothiazole PI3 kinase modulators for cancer treatment
JP5736171B2 (ja) 2007-09-24 2015-06-17 ジェネンテック， インコーポレイテッド チアゾロピリミジンｐｉ３ｋ阻害剤化合物および使用方法
AU2008343065B2 (en) 2007-12-19 2012-04-05 Genentech, Inc. 5-anilinoimidazopyridines and methods of use
WO2009085230A1 (en) 2007-12-19 2009-07-09 Amgen Inc. Inhibitors of pi3 kinase
ES2387707T3 (es) 2007-12-21 2012-09-28 Genentech, Inc. Azaindolizinas y procedimientos de uso
UY31952A (es) 2008-07-02 2010-01-29 Astrazeneca Ab 5-metilideno-1,3-tiazolidina-2,4-dionas sustituidas como inhibidores de quinasa pim
CN104042618B (zh) 2008-11-13 2018-02-16 吉利德卡利斯托加公司 恶性血液病的治疗
US9492449B2 (en) 2008-11-13 2016-11-15 Gilead Calistoga Llc Therapies for hematologic malignancies
SG173152A1 (en) 2009-02-05 2011-08-29 Immunogen Inc Novel benzodiazepine derivatives
KR20110115160A (ko) 2009-02-12 2011-10-20 메르크 세로노 에스. 에이. 2-모르폴리노-피리도〔3,2-ｄ〕피리미딘
KR101781654B1 (ko) 2009-03-12 2017-09-25 제넨테크, 인크. 조혈 악성종양의 치료를 위한 포스포이노시티드 ３-키나제 억제제 화합물 및 화학요법제의 조합물
WO2010111432A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Calistoga Pharmaceuticals Inc. Atropisomers of2-purinyl-3-tolyl-quinazolinone derivatives and methods of use
EA201101507A1 (ru) 2009-04-20 2012-05-30 Гилеад Калистога Ллс. Способы лечения солидных опухолей
US20100316639A1 (en) 2009-06-16 2010-12-16 Genentech, Inc. Biomarkers for igf-1r inhibitor therapy
JP2013500257A (ja) 2009-07-21 2013-01-07 ギリアード カリストガ エルエルシー Ｐｉ３ｋインヒビターでの肝障害の処置
UA108863C2 (ru) 2009-09-28 2015-06-25 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Бензоксепиновые ингибиторы pi3 и их применение
JPWO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2013-03-07 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
PL2496567T3 (pl) 2009-11-05 2018-01-31 Rhizen Pharmaceuticals S A Nowe benzopiranowe modulatory kinazy
AU2010317883B2 (en) 2009-11-13 2015-08-06 Merck Serono S.A. Tricyclic pyrazol amine derivatives
PL2509602T3 (pl) * 2009-12-04 2017-08-31 Senhwa Biosciences, Inc. Pirazolopirymidyny i podobne heterocykle jako inhibitory ck2
WO2011100403A1 (en) 2010-02-10 2011-08-18 Immunogen, Inc Cd20 antibodies and uses thereof
WO2011149841A1 (en) 2010-05-25 2011-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv SUBSTITUTED THIAZOLIDINEDIONE INDAZOLES, INDOLES AND BENZOTRIAZOLES AS ESTROGEN-RELATED RECEPTOR-α MODULATORS
US9062046B2 (en) * 2010-07-16 2015-06-23 Piramal Enterprises Limited Substituted imidazoquinoline derivatives as kinase inhibitors
US8609672B2 (en) 2010-08-27 2013-12-17 University Of The Pacific Piperazinylpyrimidine analogues as protein kinase inhibitors
EP3666289A1 (en) 2011-02-15 2020-06-17 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
SG194718A1 (en) 2011-05-04 2013-12-30 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
CN102432544B (zh) * 2011-11-17 2014-05-21 天津医科大学 5-取代苄亚甲基咪唑烷-2,4-二酮类衍生物及其应用
KR20140133590A (ko) 2012-03-05 2014-11-19 길리아드 칼리스토가 엘엘씨 (s)-2-(1-(9h-퓨린-6-일아미노)프로필)-5-플루오로-3-페닐퀴나졸린-4(3h)-온의 다형체 형태
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN104379163A (zh) 2012-06-08 2015-02-25 霍夫曼-拉罗奇有限公司 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合
ES2647416T3 (es) 2012-07-04 2017-12-21 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Inhibidores de PI3K delta selectivos
ES2820553T3 (es) 2012-07-30 2021-04-21 Univ Kyoto Compuesto y composición farmacéutica para trastorno neuropsicológico o tumor maligno
CN104540800B (zh) 2012-08-17 2017-05-10 埃科特莱茵药品有限公司 制备(2z,5z)‑5‑(3‑氯‑4‑((r)‑2,3‑二羟基丙氧基)苯亚甲基)‑2‑(丙亚氨基)‑3‑(邻甲苯基)噻唑烷‑4‑酮的方法及在该方法中所用的中间产物
EP2887965A1 (en) 2012-08-22 2015-07-01 ImmunoGen, Inc. Cytotoxic benzodiazepine derivatives
EP3566750A3 (en) 2013-02-28 2020-04-08 ImmunoGen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
JP6423804B2 (ja) 2013-02-28 2018-11-14 イミュノジェン・インコーポレーテッド 細胞結合剤及び細胞毒性剤を含む複合体
JP6378918B2 (ja) * 2013-04-03 2018-08-22 株式会社ヤクルト本社 チアゾリジン誘導体又はその塩を有効成分とするＰｉｍ阻害剤
WO2014194030A2 (en) 2013-05-31 2014-12-04 Immunogen, Inc. Conjugates comprising cell-binding agents and cytotoxic agents
CN103396376B (zh) * 2013-07-31 2016-08-10 杨文茂 一种抗菌抗癌活性化合物
ES2900806T3 (es) 2013-10-04 2022-03-18 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterocíclicos y usos de los mismos
CA2934531C (en) 2013-12-20 2020-02-25 Gilead Calistoga Llc Process methods for phosphatidylinositol 3-kinase inhibitors
US9708327B2 (en) 2013-12-20 2017-07-18 Gilead Calistoga Llc Polymorphic forms of a hydrochloride salt of (S)-2-(1-(9H-purin-6-ylamino)propyl)-5-fluoro-3-phenylquinazolin-4(3H)-one
JP6701088B2 (ja) 2014-03-19 2020-05-27 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｐｉ３ｋ−ガンマ媒介障害の治療で使用するための複素環式化合物
WO2015161016A1 (en) * 2014-04-17 2015-10-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Bicyclic cgrp receptor antagonists
MX2016016530A (es) 2014-06-13 2017-03-27 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa.
CN104230915B (zh) * 2014-08-29 2016-08-17 南京大学 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
AR104068A1 (es) 2015-03-26 2017-06-21 Hoffmann La Roche Combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinosítido 3-cinasa y un compuesto inhibidor de cdk4/6 para el tratamiento del cáncer
US10160761B2 (en) 2015-09-14 2018-12-25 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same
WO2017161116A1 (en) 2016-03-17 2017-09-21 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP3507305A1 (en) 2016-09-02 2019-07-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Composition and methods of treating b cell disorders
WO2020116662A1 (ja) 2018-12-06 2020-06-11 第一三共株式会社 シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
CN110330493B (zh) * 2019-08-23 2020-07-24 广州麓鹏制药有限公司 Pim激酶抑制剂、其制备方法、应用、药物及药物组合
KR102491260B1 (ko) * 2019-12-26 2023-01-27 연세대학교 산학협력단 피롤리딘 유도체 및 이를 포함하는 베타-아밀로이드 또는 타우 단백질 관련 질병의 예방 또는 치료용 약학 조성물
CN112266328B (zh) * 2020-12-09 2023-11-03 郑州萃智医药科技有限公司 3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法
CN115703771A (zh) * 2021-08-06 2023-02-17 纳莹(上海)生物科技有限公司 一种荧光染料及其制备方法和用途
EP4173674A1 (en) * 2021-10-26 2023-05-03 Perha Pharmaceuticals Imidazolone derivatives as inhibitors of protein kinases in particular dyrk1a, clk1 and/or clk4

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536429A (en) * 1978-09-06 1980-03-14 Hamari Yakuhin Kogyo Kk Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate
JPS5545648A (en) * 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6168472A (ja) * 1984-09-12 1986-04-08 Mitsui Toatsu Chem Inc 不飽和ヒダントインの製造方法
WO1986007056A1 (en) * 1985-05-21 1986-12-04 Pfizer Inc. Hypoglycemic thiazolidinediones
JPS63230689A (ja) 1987-03-18 1988-09-27 Tanabe Seiyaku Co Ltd ベンゾオキサジン誘導体
EP0915090A1 (en) * 1992-09-10 1999-05-12 Eli Lilly And Company Compounds useful as hypoglycemic agents and for treating Alzheimer's disease
WO1999059586A1 (en) * 1998-05-19 1999-11-25 Regents Of The University Of California Thiazolidine and oxazolidine derivatives for the treatment of acute myocardial infarction and inhibition of cardiomyocyte apoptosis
JP2000095770A (ja) * 1998-07-22 2000-04-04 Toa Eiyo Ltd Ｎ置換チアゾリジン誘導体及びそれを含有する医薬
WO2000018748A1 (en) * 1998-09-30 2000-04-06 Roche Diagnostics Gmbh Rhodanine derivatives for the treatment and prevention of metabolic bone disorders
US6452014B1 (en) 2000-12-22 2002-09-17 Geron Corporation Telomerase inhibitors and methods of their use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5536429A (en) * 1978-09-06 1980-03-14 Hamari Yakuhin Kogyo Kk Preparation of (+)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid and its intermediate
JPS5545648A (en) * 1978-09-29 1980-03-31 Teikoku Hormone Mfg Co Ltd 2-formyldibenzazepin derivative and its preparation

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JANUSZ, JOHN M. ET AL.: "New Cyclooxygenase-2/5-Lipoxygenase Inhibitors. 3. 7-tert-Butyl-2,3-dihydro-3,3-dimethylbenzofuran Derivatives as Gastrointestinal Safe Antiinflammatory and Analgesic Agents: Variations at the 5 Position", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY (1998), 41(18), 3515-3529, XP002223203, Scheme 5, compound 53 *

Also Published As

Publication number Publication date
HRP20041207A2 (en) 2005-04-30
BR0312650A (pt) 2005-05-03
CA2493843A1 (en) 2004-01-22
RS115904A (en) 2006-12-15
JP4782564B2 (ja) 2011-09-28
US20060122176A1 (en) 2006-06-08
IL166202A (en) 2012-02-29
AU2003255528B2 (en) 2009-07-16
NO330862B1 (no) 2011-08-01
IL166202A0 (en) 2006-01-15
CA2493843C (en) 2012-04-17
NO20050654L (no) 2005-03-15
CN1681811A (zh) 2005-10-12
US20090306069A1 (en) 2009-12-10
HK1077068A1 (en) 2006-02-03
PL374718A1 (en) 2005-10-31
JP2011116762A (ja) 2011-06-16
BR0312752A (pt) 2005-04-26
CN1681811B (zh) 2010-05-26
US7846925B2 (en) 2010-12-07
EP1549644A1 (en) 2005-07-06
JP2005538188A (ja) 2005-12-15
AU2003255528A1 (en) 2004-02-02
EA200500143A1 (ru) 2005-08-25
MXPA05000453A (es) 2005-03-23
WO2004007491A1 (en) 2004-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011807B1 (ru) Азолидинонвинильные производные конденсированного бензола
JP3822494B2 (ja) チロシンキナーゼ阻害剤
US20040092561A1 (en) Azolidinone-vinyl fused -benzene derivatives
US6794393B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
AU2005215918B2 (en) Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as modulators of dopamine D3 receptors
US6245759B1 (en) Tyrosine kinase inhibitors
JP2006500327A (ja) 精子の運動性を増大させるための化合物の使用
JP2006512357A (ja) Ｐｉ３ｋの阻害剤としてのベンゾキサジンおよびその誘導体
JP2006507302A (ja) キナーゼ阻害剤
JP2001517666A (ja) チアゾール誘導体
JP2009509963A (ja) 新規化合物
KR101131649B1 (ko) 아졸리디논-비닐 접합 벤젠 유도체
UA79793C2 (en) Azolidinone-vinyl fused-benzene derivatives
Gaillard et al. Ruckle et al.(43) Pub. Date: May 13, 2004

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

PD4A Registration of transfer of a eurasian patent in accordance with the succession in title
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU