CN104230915B - 含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法，含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的分子通式如下：

Description

含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物及其制备方法与用途。
背景技术
近年来，哌嗪类化合物在有机合成和医药中的应用已引起了有机化学界和药学界的广泛关注。哌嗪环为分子中含两个氮原子的六元杂环，是富氮杂环化合物的理想结构单元，具有生成焓高、热稳定性好等特点。在有机合成中，作为活泼中间体，含苯基哌嗪环的化合物可以进一步合成许多类型有机化合物，这些化合物大多具有高效的药理活性，有些已经开发成为临床药物。
噻唑烷二酮衍生物对癌细胞生长有明显的抑制作用，因此，噻唑烷二酮衍生物作为很有潜力的抗癌药物的前景十分值得关注。随着苯基哌嗪类和噻唑烷二酮类药物研究的不断深入，在对其抗癌作用机制不断了解的基础上进行有效的结构改造与修饰和分子设计，将会有越来越多的高效、低毒的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪类抗癌药物用于临床，造福人类。
发明内容
本发明的目的是提供一种含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物，对癌细胞具有明显的抑制作用；本发明同时提供了含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，科学合理、简单易行；含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的用途是制备抗癌药物。
本发明所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物，通式如下：
式中R为：
本发明所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)将1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、噻唑烷二酮、吡啶、丙酮置于圆底烧瓶中，回流反应得到产物；
(2)将步骤(1)中得到的固体，溴乙酰溴，碳酸钾，二氯甲烷置于圆底烧瓶中，常温搅拌得产物；
(3)将步骤(2)中得到的固体加入溶剂乙醇中，然后加入苯基哌嗪或取代的苯基哌嗪，混匀后放入高压反应釜中，在120-150℃下反应0.5-1.5个小时，冷却至室温析出产物，即本发明的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、噻唑烷二酮与吡啶的摩尔比为1∶0.9-1∶0.5-1.5。
1，4-苯丙二噁烷-6甲醛和丙酮的比例为1∶20-50，其中，1，4-苯丙二噁烷-6甲醛以摩尔数计，丙酮以体积升计。
步骤(1)中得到的固体与溴乙酰溴，碳酸钾的摩尔比为1∶1-2∶1-3。
步骤(1)中得到的固体和二氯甲烷的比例为1∶20-100，其中，步骤(1)中得到的固体以摩尔数计，二氯甲烷以体积升计。
取代的苯基哌嗪为间甲氧基苯基哌嗪、间氯苯基哌嗪、邻氟苯基哌嗪、邻甲氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪、对硝基苯基哌嗪、对甲氧基苯基哌嗪、对氟苯基哌嗪、2，4-二甲基苯基哌嗪、2，3-二氯苯基哌嗪、3，4-二氯苯基哌嗪、苄基哌嗪、间三氟甲基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪或双对氟二苯基甲基哌嗪中的一种。
步骤(2)中得到的固体与取代的苯基哌嗪的摩尔比为1∶1-1.5。
步骤(2)中得到的固体和乙醇的比例为1∶20-300，其中，步骤(2)中得到的固体以摩尔数计，乙醇以体积升计。
本发明所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的用途是可以应用于制备抗癌药物。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
本发明将具有良好抗癌活性的噻唑烷二酮引入苯基哌嗪环，制备含有噻唑烷二酮的苯基哌嗪类衍生物。含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物对癌细胞生长有明显的抑制作用，所用原料便宜，简单易得，反应步骤少，产率高，适合工业化生产，可以应用于制备抗癌药物。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(4-硝基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物1)的制备。
(1)将1mmol 1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、0.9mmol噻唑烷二酮、0.5mmol吡啶以及20ml丙酮置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在58℃回流反应4h，过滤得到产物；
(2)将1mmol步骤(1)产物、1mmol碳酸钾、1mmol溴乙酰溴置于圆底烧瓶中，反应溶剂为20ml二氯甲烷，常温反应8h。然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物；
(2)将1mmol步骤(2)产物与1mmol的对硝基苯基哌嗪置于高压反应釜中，加入20ml乙醇，120℃反应1.5h，反应完全冷却至室温，析出的固体干燥后即为含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
浅黄色粉末，产率为55％，m.p.208.8-209.0℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：3.061-3.087(m，4H)，3.383(s，2H)，3.542-3.568(m，4H)，4.264-4.290(m，4H)，6.938-6.958(d，J＝8Hz，1H)，7.035-7.081(m，4H)，7.375(s，1H)，8.069-8.101(m，2H)。
实施例2
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物2)的制备。
(1)将1mmol 1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、1mmol噻唑烷二酮、1.5mmol吡啶以及50ml丙酮置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在58℃回流反应12h，过滤得到产物；
(2)将1mmol步骤(1)产物、3mmol碳酸钾、2mmol溴乙酰溴置于圆底烧瓶中，反应溶剂为50ml二氯甲烷，常温反应12h。然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物；
(2)将1mmol步骤(2)产物与1.2mmol的对氟苯基哌嗪置于高压反应釜中，加入100ml乙醇，150℃反应1h，反应完全冷却至室温，析出的固体干燥后即为含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
白色粉末，产率为80％，m.p.189.0-190.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：3.134-3.158(m，4H)，3.193-3.218(m，4H)，3.343-3.401(m，2H)，4.258-4.281(m，4H)，6.919-6.939(d，J＝8Hz，1H)，6.978-7.024(m，3H)，7.044(s，1H)，7.069-7.114(m，2H)，7.290(s，1H)。
实施例3
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(4-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物3)的制备。
(1)将1mmol 1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、1mmol噻唑烷二酮、1.5mmol吡啶以及35ml丙酮置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在58℃回流反应15h，过滤得到产物；
(2)将1mmol步骤(1)产物、2mmol碳酸钾、1.5mmol溴乙酰溴置于圆底烧瓶中，反应溶剂为100ml二氯甲烷，常温反应10h。然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物；
(2)将1mmol步骤(2)产物与1.5mmol的对甲氧基苯基哌嗪置于高压反应釜中，加入50ml乙醇，130℃反应0.5h，反应完全冷却至室温，析出的固体干燥后即为含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
白色粉末，产率为85％，m.p.180.5-180.9℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：3.150(s，8H)，3.347(s，2H)，4.257-4.280(m，4H)，6.835-6.867(m，2H)，6.915-6.942(m，3H)，7.015-7.041(m，2H)，7.276(s，1H)。
实施例4
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(3，4-二氯苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物4)的制备。
(1)将1mmol 1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、1mmol噻唑烷二酮、1mmol吡啶以及30ml丙酮置于带有回流装置的圆底烧瓶中，油浴加热，在58℃回流反应12h，过滤得到产物；
(2)将1mmol步骤(1)产物、1.5mmol碳酸钾、1.5mmol溴乙酰溴置于圆底烧瓶中，反应溶剂为50ml二氯甲烷，常温反应15h。然后滤去沉淀，蒸干滤液，用水和乙酸乙酯萃取，保留有机层，无水硫酸钠干燥后蒸干得到产物；
(2)将1mmol步骤(2)产物与1.1mmol的3，4-二氯苯基哌嗪置于高压反应釜中，加入60ml乙醇，150℃反应1h，反应完全冷却至室温，析出的固体干燥后即为含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
白色粉末，产率为80％，m.p.177.4-178.4℃；1H NMR(400MHz，DMSO)δ(ppm)：3.094-3.119(m，4H)，3.304-3.330(m，3H)，3.347(s，2H)，4.263-4.288(m，4H)，6.929-6.994(m，2H)，7.028-7.053(m，3H)，7.197-7.205(d，J＝3.2Hz，1H)，7.326(s，1H)，7.433-7.455(d，J＝8.8Hz，1H)。
实施例5
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(二苯甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物5)的制备。
制备方法同实施例1。以1-二苯甲基苯基哌嗪代替1-对硝基苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例6
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(双对氟甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物6)的制备。
制备方法同实施例2。以1-双对氟甲基苯基哌嗪代替1-对氟苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例7
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(4-乙基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物7)的制备。
制备方法同实施例3。以1-4-乙基苯基哌嗪代替1-对甲氧基苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例8
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-苯基哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物8)的制备。
制备方法同实施例3。以1-苯基哌嗪代替1-对甲氧基苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例9
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(2-氟苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物9)的制备。
制备方法同实施例4。以1-2-氟苯基哌嗪代替1-3，4-二氯苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例10
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(3-(三氟甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮醇(化合物10)的制备。
制备方法同实施例1。以1-3-三氟甲基苯基哌嗪代替1-对硝基苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例11
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(2-氯苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物11)的制备。
制备方法同实施例2。以1-2-氯苯基哌嗪代替1-4-氟苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例12
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(3-氯苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物12)的制备。
制备方法同实施例2。以1-3-氯苯基哌嗪代替1-4-氟苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例13
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(2，3-二氯苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物13)的制备。
制备方法同实施例4。以1-2，3-二氯苯基哌嗪代替1-3，4-二氯苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例14
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(2，4-二甲基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物14)的制备。
制备方法同实施例4。以1-2，4-二甲基苯基哌嗪代替1-3，4-二氯苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例15
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(2-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物15)的制备。
制备方法同实施例3。以1-2-甲氧基苯基哌嗪代替1-4-甲氧基苯基哌嗪，得目标化合物。
实施例16
5-((2，3-二氢苯并[b][1，4]二氧六环-6-基)亚甲基)-3-(2-(4-(3-甲氧基苯基)哌啶-1-基)乙酰基)噻唑烷-2，4-二酮(化合物16)的制备。
制备方法同实施例3。以1-3-甲氧基苯基哌嗪代替14-甲氧基苯基哌嗪，得目标化合物。
对实施例1-16得到的产品进行如下抗癌活性研究：
1、实验材料
1.1细胞株
人胃癌细胞株(Human gastric carcinoma cells)，SGC-7901；
1.2试剂
RPMI 1640培养基(GIBCO)，新生牛血清(杭州四季青生物工程材料)，胰蛋白酶(Sigma)，MTT(Sigma)，注射用链霉素(山东瑞阳制药，1g 100万单位/支)，注射用青霉素钠(山东鲁抗医药，80万单位/支)。其它常用化学试剂均为国产分析纯。
2、实验方法
2.1培养基的配制
RPMI 1640培养基(Gibcio USA)一袋加水一升，补加2g碳酸氢钠，10万单位青霉素和100mg链霉素，调节pH值至7.4，用0.22mm除菌滤膜过滤除菌。90mL培养基加灭活新生牛血清10mL即为完全培养液。胰蛋白酶用D-hanks缓冲液配成0.25％溶液，过滤除菌后4℃保存备用。
2.2药液的配制
准确称取被测样品1.0mg，加到灭菌的1.5mL离心管中，加入DMSO 1mL，配成1mg/mL原液，-40℃冷冻保存。临用前融化后用适量D-hanks稀释成相应浓度应用。
2.3细胞培养及传代
细胞均贴壁培养于含10mL完全培养液细胞培养瓶中，于37℃、5％CO2、饱和湿度下培养。细胞长满瓶底后用灭菌D-hanks液洗两次，加0.25％胰蛋白酶消化细胞2min，倒掉胰蛋白酶，待轻摇细胞能完全脱落后，加完全培养液30mL后，用移液管吹散细胞，分装于3个新的细胞培养瓶中，继续培养。
2.4抗癌活性测试
取刚刚长成完整单层的细胞一瓶，胰蛋白酶消化后收集细胞，用移液管吹打均匀，取两滴细胞悬液锥虫蓝(Trypan Blue)染色，于显微镜下计数活细胞数目(死细胞数目不得超过5％)，用完全培养液调整细胞数目至1×104个细胞/mL。于96孔细胞培养板中每孔加入100μL细胞悬液，将培养板置于CO2培养箱中培养24h，取出培养板后于每孔中加11μL含不同浓度被测样品的溶液，使得药物终浓度分别为60，20，6.67，2.22，0.74，0.25和0.082μg/mL，每个浓度设3个平行孔，另设6孔细胞作正常对照孔和阳性顺铂对照孔。加完药后培养板于微孔板振荡器上振荡混匀，置于CO2培养箱中继续培养24h。取出培养板，每孔加入25μL5mg/mL的MTT液，振荡混匀，继续培养4h。加入每孔100μL DMSO后培养10min。酶标仪测定各孔光吸收(OD值)，测定波长490nm。根据各孔OD值通过CalcuSyn软件计算药物对两种细胞增殖的抑制率，即IC50值，实验结果见表1，
表1 药物对人胃癌细胞株SGC-7901的抑制率

Claims (6)

1.一种含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物，其特征是，分子通式如下：
式中R为：
2.一种权利要求1所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是，步骤如下：
(1)将1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、噻唑烷二酮、吡啶、丙酮置于圆底烧瓶中，回流反应得到产物；
(2)将步骤(1)中得到的固体，碳酸钾，溴乙酰溴，二氯甲烷置于圆底烧瓶中，常温搅拌得产物；
(3)将步骤(2)中得到的固体加入溶剂乙醇中，然后加入苯基哌嗪或取代的苯基哌嗪，混匀后放入高压反应釜中，在120-150℃下反应0.5-1.5个小时，冷却至室温析出产物，即本发明的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物。
3.根据权利要求2所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是，1，4-苯丙二噁烷-6甲醛、噻唑烷二酮、吡啶与丙酮的配比为1mmol∶0.9-1mmol∶0.5-1.5mmol：20-50ml，回流反应时间为3-8h。
4.根据权利要求2所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是，步骤(1)产物与碳酸钾，溴乙酰溴和二氯甲烷的配比为1mmol∶1-3mmol∶1-2mmol∶20-100ml。
5.根据权利要求2所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的制备方法，其特征是，取代的苯基哌嗪是指间甲氧基苯基哌嗪、间氯苯基哌嗪、邻氟苯基哌嗪、邻甲氧基苯基哌嗪、邻氯苯基哌嗪、对硝基苯基哌嗪、对甲氧基苯基哌嗪、对氟苯基哌嗪、2，4-二甲基苯基哌嗪、2，3-二氯苯基哌嗪、3，4-二氯苯基哌嗪、苄基哌嗪、间三氟甲基苯基哌嗪、二苯基甲基哌嗪或双对氟二苯基甲基哌嗪中的一种。
6.一种权利要求1所述的含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物的用途，其特征是，含噻唑烷二酮的苯基哌嗪衍生物应用于制备抗癌药物。
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