CN102491931A - 一种3-取代吲哚酮衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，以亚胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑和手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到本发明3-取代吲哚酮衍生物。本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率，且操作简单安全等优点。本发明制备得到的3-取代吲哚酮衍生物具有高非对映选择性和对映选择性，并具有生物活性，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化工技术领域，具体地涉及一种具有生物活性的3-取代吲哚酮衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
手性吲哚酮类化合物广泛存在于天然化合物和药物分子中，由于其特殊的生理活性，对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一，特别是不对称合成更具有挑战性。
文献报道有多种合成手性吲哚酮的方法，主要集中在对前手性吲哚的不对称加成反应(Chem.Sci.，2011，2，2035；Chen，Chem.Comm.，2009，11，3955；Org.Lett.，2009，11，3874)。其中，对于不对称曼尼希反应的报道相对较少，也较难以得到高非对映选择性和高对映选择性产物。
本发明克服了现有技术3-取代吲哚酮衍生物的制备方法中所存在的非对映选择性和对映选择性不高，底物适用范围不广等缺陷，提出了一种3-取代吲哚酮衍生物及其制备方法和应用，本发明制备方法具有高效原子经济性，高选择性，高收率，底物适用范围广，非对映选择性和对映选择性高操作简单安全等有益效果。本发明制备的3-取代吲哚酮衍生物具有高非对映选择性和高对映选择性，对MCF-7人乳腺癌细胞有明显的抑制作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
发明内容
本发明提出了一种3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，以亚胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑和手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3-取代吲哚酮衍生物，如下反应式(I)所示，
其中，
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基；
R2包括：甲基、乙基、苄基；
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基；
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基；
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
其中，所述手性磷酸结构如下式(1)所示，
其中，R包括：氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
其中，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为亚胺∶重氮化合物∶手性磷酸∶醋酸铑＝1.0∶1.0∶0.1∶0.01-2.0∶1.0∶0.1∶0.01。
其中，所述方法包括以下步骤：将所述亚胺和磷酸溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3-取代吲哚酮衍生物。
其中，对反应得到的所述3-取代吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。
其中，所述有机溶剂包括：二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，四氢呋喃。
其中，所述反应温度范围为-20℃-40℃。
本发明还提出了根据本发明制备方法所得到的3-取代吲哚酮衍生物，如下结构式(2)表示：
其中，
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基；
R2包括：甲基、乙基、苄基；
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基；
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基；
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
本发明还提出了所述3-取代吲哚酮衍生物在制备抗肿瘤细胞药物中的应用。
本发明的目的是提供一种低成本、高产率、高选择性且操作简便的制备3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，并对其生物活性进行测试。
本发明新型化合物3-取代吲哚酮衍生物的结构通式如下式(2)所示：
其中：
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基。
R2包括：甲基、乙基、苄基。
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基。
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基；
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
反应使用的催化剂BINOL衍生的手性磷酸结构如下式(1)所示，其中取代基R包括：氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
本发明所涉及的化学反应机理如下所示：金属路易斯酸催化重氮化合物分解形成金属卡宾，继而被手性磷酸活化的亚胺捕捉形成一类手性3-取代吲哚酮衍生物。
为达上述目的，本发明采用一步三组分反应得到产物。由于多组分反应具有高灵活性，高选择性，高效原子经济性，高探索能量和易操作性等特点，近年来随着原子经济性概念的日益发展，多组分反应越来越成为研究的热点。将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景。为此，本发明设计合成一类3-取代吲哚酮衍生物，即以亚胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑和手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应得产物。
本发明提出合成的一类3-取代吲哚酮衍生物的反应方程式如下式(I)所示：
其中：
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基。
R2包括：甲基、乙基、苄基。
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基。
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基。
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
反应使用的催化剂手性磷酸结构如下式(1)所示，其中取代基R包括：氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
本发明的一类3-取代吲哚酮衍生物的合成方法如下：
以亚胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑和手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20℃-40℃度范围内，经过一步反应，除去溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得产物。具体步骤是：将亚胺和催化剂溶于有机溶剂中，搅拌下，在1小时内，将重氮化合物溶解于有机溶剂组成的溶液滴加到反应体系中，滴加完毕后再反应1小时。反应完后减压除去有机溶剂得粗产物，粗产物经柱层析纯化得产物。上述投料量摩尔比为亚胺∶重氮化合物∶手性磷酸∶醋酸铑＝1.0∶1.0∶0.1∶0.01-2.0∶1.0∶0.1∶0.01。
上述的亚胺是由苯胺、对氟苯胺、对氯苯胺、对溴苯胺、对三氟甲基苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、间溴苯胺、间氯苯胺、间氟苯胺、间甲氧基苯胺、间甲基苯胺、邻氯苯胺、邻甲基苯胺、萘胺、菲胺、3，5-二氯苯胺、3，5-二甲氧基苯胺、2，3-二甲基苯胺中任意一种苯胺，与苯甲醛、对氯苯甲醛、对溴苯甲醛、对氟苯甲醛、对三氟甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对甲基苯甲醛、间溴苯甲醛、间氯苯甲醛、间氟苯甲醛、间甲基苯甲醛，邻氯苯甲醛、邻甲基苯甲醛、3，5-二氯苯甲醛、3，5-二甲氧基苯甲醛、3，4，5-三甲氧基苯甲醛、萘甲醛、菲甲醛中任意一种苯甲醛缩合制备的亚胺。
上述的重氮化合物中，R1为氢、甲基、乙基、苄基，R2为甲基、乙基、苄基，R3为氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基取代的重氮乙酰苯胺。
上述的有机溶剂为二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃。
本发明制备方法的有益的效果在于能够通过一步反应构建一类3-取代-吲哚酮衍生物，具有高原子经济，高选择性，高收率等优势，操作简单安全等优点。本发明制备的新型化合物手性3-取代吲哚酮衍生物具有生物活性。
附图说明
图1所示为不同浓度本发明化合物对MCF-7人乳腺癌细胞的抑制作用曲线图。
图2所示为不同浓度本发明化合物对MCF-7人乳腺癌细胞的抑制作用示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-1)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：72％，dr值：99∶1，ee值97％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.25(d，J＝7.5Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.10-7.00(m，8H)，6.59-6.52(m，4H)，5.61(d，J＝7.9Hz，1H)，4.77(d，J＝8.5Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.51-2.46(m，1H)，1.98-1.93(m，1H)，0.61(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)178.77，146.73，144.09，138.60，129.57，129.02，128.17，127.76，127.03，123.87，122.25，116.97，113.20，107.83，62.60，57.57，27.95，25.78，8.80.。
实施例2：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-2)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：70％，dr值：99∶1，ee值97％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.23(d，J＝7.1Hz，1H)，7.19(t，J＝7.7Hz，1H)，7.12-7.06(m，3H)，7.01-7.00(m，3H)，6.96-6.95(m，2H)，6.56(d，J＝7.8Hz，1H)，6.40(d，J＝8.8Hz，2H)，5.71(d，J＝9.0Hz，1H)，4.70(d，J＝9.2Hz，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)178.67，145.74，144.00，138.04，131.71，129.34，128.27，127.69，127.33，127.23，123.84，123.35，114.84，108.61，107.92，62.65，57.38，27.94，25.79，8.77.。
实施例3：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-3)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：57％，dr值：99∶1，ee值95％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.29-7.26(m，2H)，7.19(t，J＝7.6Hz，1H)，7.09(t，J＝7.5Hz，1H)，7.01-6.96(m，5H)，6.56-6.53(m，3H)，6，15(d，J＝8.7Hz，1H)，4.76(d，J＝8.8Hz，1H)，3.00(s，3H)，2.49-2.22(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，0.63(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)179.00，149.30，143.93，137.83，129.29，128.36，127.60，127.41，127.37，126.46，123.79，122.45，112.32，108.00，62.37，57.24，27.97，25.80，8.78.。
实施例4：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-4)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：75％，dr值：99∶1，ee值97％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.26-7.22(m，2H)，7.13-7.08(m，3H)，7.06(t，J＝8.3Hz，2H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61-6.60(m，2H)，6.50(d，J＝7.9Hz，2H)，5.68(d，J＝9.1Hz，1H)，4.74(d，J＝9.2Hz，1H)，3.01(s，3H)，2.50-2.46(m，1H)，1.99-1.95(m，1H)，0.62(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)178.50，146.38，143.94，137.93，130.40，129.43，129.34，129.09，128.41，123.64，122.40，120.95，117.24，113.13，108.13，62.00，57.26，27.94，25.79，8.73.。
实施例5：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-5)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：75％，dr值：98∶2，ee值89％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.24-7.19(m，2H)，7.13(d，J＝8.4Hz，2H)，7.09-7.04(m，3H)，6.86(d，J＝8.4Hz，2H)，6.61(d，J＝7.5Hz，2H)6.49(d，J＝8.4Hz，2H)，5.58(d，J＝8.8Hz，1H)，4.70(d，J＝9.2Hz，1H)，3.00(s，3H)，1.62(s，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)179.08，146.38，143.12，137.68，131.41，130.46，129.36，129.09，128.48，123.37，122.49，121.08，117.36，113.22，108.24，62.91，51.81，25.89，21.27.。
实施例6：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-6)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：80％，dr值：98∶2，ee值98％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)7.38(s，1H)，7.33(d，J＝8.3Hz，1H)，7.17-7.12(m，4H)，6.83(d，J＝8.2Hz，2H)，6.47(d，J＝8.3Hz，1H)，6.37(d，J＝8.6Hz，2H)，5.74(d，J＝8.5Hz，1H)，4.63(d，J＝9.1Hz，2H)，2.98(s，3H)，2.49-2.45(m，1H)，1.96-1.92(m，1H)，0.63(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)177.87，145.22，142.89，137.03，131.99，131.86，131.49，131.39，130.73，129.25，126.77，121.44，116.67，115.24，114.82，109.64，109.18，62.10，57.41，27.88，25.93，8.74.。
实施例7：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-7)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：70％，dr值：92∶8，ee值92％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为对三氟甲基苯基。
1H NMR(CDCl3，400MHz)：δ(ppm)7.26-7.25(m，1H)，7.15-7.14(m，5H)，7.04-7.00(m，4H)，6.68(d，J＝7.8Hz，1H)，6.47(d，J＝8.8Hz，2H)，5.21(m，2H)，4.00(s，1H)，3.04(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)175.78，144.99，138.25，128.96，128.71，128.13，127.49，127.02，124.68，122.40，114.90，108.21，58.03，51.31，26.00.。
实施例8：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-8)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：60％，dr值：91∶9，ee值90％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为对三氟甲基苯基。
1H NMR(CDCl3，500MHz)：δ(ppm)7.22-7.14(m，9H)，7.08-7.00(m，4H)，6.88(d，J＝6.9Hz，2H)，6.54(d，J＝7.8Hz，1H)，6.48(d，J＝8.8Hz，2H)，5.29(s，2H)，5.12(d，J＝15.9Hz，1H)，4.47(d，J＝15.8Hz，1H)，4.12(s，1H)；13C NMR(CDCl3，100MHz)：δ(ppm)175.87，144.90，143.89，138.09，135.17，129.01，128.68，128.38，127.53，127.43，127.15，126.91，124.77，124.76，122.44，122.35，114.83，109.41，57.88，51.40，43.51.。
实施例9：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL1，2-二氯乙烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL 1，2-二氯乙烷中组成溶液，室温下，用自动进样泵将重氮化合物溶于1，2-二氯乙烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在室温下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-9)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：70％，dr值：97∶3，ee值95％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
实施例10：
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.1mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，-20℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在-20℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-10)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：70％，dr值：98∶2，ee值97％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
实施例11
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，0℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在0℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-11)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：75％，dr值：95∶5，ee值93％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
实施例12
将亚胺(0.1mmol)，手性磷酸(0.01mmol)和醋酸铑(0.002mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成反应体系，将重氮化合物(0.2mmol)溶于1mL二氯甲烷中组成溶液，40℃下，用自动进样泵将重氮化合物溶于二氯甲烷的溶液在1小时内滴加到反应体系中。进样结束，继续在40℃下搅拌反应1小时。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物，其结构如式(2-12)所示。将粗产物进行柱层析纯化(石油醚∶乙酸乙酯＝10∶1-6∶1)得到纯产物。产率：62％，dr值：85∶15，ee值85％。
本实施例中，手性磷酸结构式中R为三苯基硅基。
实施例13
本实施例中对本发明化合物生物活性进行测试，采用本发明实施例1-8所得产物2-1、2-2、2-3、2-4、2-5、2-6、2-7、2-8进行其对肿瘤细胞的抑制作用研究。本实施例具体使用的为细胞系：MCF-7(人乳腺癌细胞)。
1、经过碾磨处理步骤将本发明化合物制备为粉状药物，把粉状药物配制成终浓度为20mmol的母液，而后梯度依次稀释至1μmol，5μmol，10μmol，25μmol，50μmol，75μmol，100μmol供细胞培养。
2、接种细胞：用含10％胎牛血清的L15培养液配成单个细胞悬液，以每孔5000个细胞接种到96孔细胞培养板，每孔体积100ul。
3、培养细胞：5％CO2，37℃饱和湿度育孵箱培养，各实验组选择药物不同浓度的培养基培养48小时，培养液DMSO含量为1％。
4、呈色：培养48小时吸弃培养基后每孔加100μl MTT溶液继续37℃孵育4小时。终止培养，96孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸弃孔内上清液。每孔加150ul DMSO，37℃孵育30min使结晶物充分融解。
5、比色：选择570nm波长，在酶标仪上测定各孔光密度(OD)值，记录结果。
实验结果表明：在浓度为15-100μM本发明化合物的作用下，MCF-7细胞增殖活性受到明显抑制。
图1所示为本发明化合物在不同浓度下(15μM，20μM，25μM，40μM，50μM，75μM，100μM)对MCF-7(人乳腺癌细胞)的抑制率，以浓度为横坐标，抑制率为纵坐标绘制的浓度-抑制率曲线。从曲线上可以获知，本发明化合物对MCF-7(人乳腺癌细胞)的半致死浓度IC50为16.04μM。
图2所示为本发明化合物在不同浓度下(1μM，5μM，10μM，25μM，50μM，75μM，100μM)对MCF-7(人乳腺癌细胞)的抑制作用示意图。从图中可以获知，本发明化合物在25μM-100μM浓度下，对MCF-7(人乳腺癌细胞)表现出明显抑制作用。
由此可见，本发明3-取代吲哚酮衍生物对MCF-7人乳腺癌细胞活性具有抑制作用，适用于抗肿瘤药物的制备应用。
Claims (9)
1.一种3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法以亚胺和重氮化合物为原料，以醋酸铑和手性磷酸为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步反应，得到所述3-取代吲哚酮衍生物，如下反应式(I)所示：
其中，
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基；
R2包括：甲基、乙基、苄基；
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基；
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基；
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
2.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述手性磷酸结构如下式(1)所示，
其中，R包括：氢、苯基、联苯基、萘基、菲基、对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基、3，5-二三氟甲基苯基、三苯基硅基、3，5-二氯苯基。
3.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法中原料及催化剂的摩尔比为亚胺∶重氮化合物∶手性磷酸∶醋酸铑＝1.0∶1.0∶0.1∶0.01-2.0∶1.0∶0.1∶0.01。
4.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：将所述亚胺和磷酸溶于所述有机溶剂中，在搅拌下，加入所述重氮化合物溶解于所述有机溶剂所得的溶液，经反应得到所述3-取代吲哚酮衍生物。
5.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，对反应得到的所述3-取代吲哚酮衍生物经柱层析进行分离纯化。
6.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂包括：二氯甲烷、甲苯、1，2-二氯乙烷，四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的3-取代吲哚酮衍生物的制备方法，其特征在于，所述反应温度范围为-20℃-40℃。
8.一种根据权利要求1制备方法所得到的3-取代吲哚酮衍生物，其特征在于，所述3-取代吲哚酮衍生物如下结构式(2)表示：
其中，
R1包括：氢、甲基、乙基、苄基；
R2包括：甲基、乙基、苄基；
R3包括：氢、溴、氯、甲氧基、三氟甲基、甲基；
Ar1包括：苯基、对氟苯基、对氯苯基、对溴苯基、对三氟甲基苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲氧基苯基、间甲基苯基、邻氯苯基、邻甲基苯基、萘基、菲基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，3-二甲基苯基；
Ar2包括：苯基、对氯苯基、对溴苯基、对氟苯基、对三氟甲基苯基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、间溴苯基、间氯苯基、间氟苯基、间甲基苯基，邻氯苯基、邻甲基苯基、3，5-二氯苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、萘基、菲基。
9.权利要求8所述的3-取代吲哚酮衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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