CN106588926B - 一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种2,7‑二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法，以重氮化合物、取代苯胺及喹啉盐为原料，[PdCl(η3‑C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，
Description
技术领域
本发明属于合成医药化工领域，具体涉及一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的合成方法和应用。
背景技术
2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物广泛存在于天然产物和药物分子中，基于其高的生物活性，对该类化合物的合成是有机化学研究的重要领域之一，特别是不对称合成的挑战性更大。
现有许多文献报道以喹啉盐为原料合成含四氢喹啉骨架化合物的方法，如：1.取代的喹啉衍生物的还原氢化构建含四氢喹啉骨架类化合物的方法；2.简单亲核试剂对喹啉盐的加成合成取代的四氢喹啉衍生物，但底物都局限于一些稳定的亲核试剂，而且在喹啉的2位发生反应，在喹啉4位发生亲核加成很少。以喹啉盐为原料构建2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物更是没有报道。近几年，胡文浩教授课题组发展了利用亚胺对活泼中间体(羟基叶立德、胺基叶立德)捕捉的多组分反应策略构建含氮化合物。本发明基于该研究的基础上，开创了一种新的合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物的方法，该方法具有高的区域选择性和非对映选择性。
发明内容
本发明克服了现有技术中2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物(2,7-diazabicyclo[3.2.1]octane)制备方法中所存在的底物适用范围不广，选择性差等缺陷，提出了利用喹啉盐对活泼中间体——胺基叶立德捕捉策略一步高效合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的方法。本发明的方法具有高的原子经济性和步骤经济性、区域选择性和非对映选择性好、底物适用性广、反应条件温和、收率高、操作简单安全等有益效果。本发明所制备的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
本发明提出了一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其结构式表示为式(I)
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基。
优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基。
进一步优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氯苯基。
其中，Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；
优选地，Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基。
进一步优选地，Ar2为对溴苯基、对氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。
其中，R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。
优选地，R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。
进一步优选地，R为6-甲基、5-溴、6-甲酸乙酯。
进一步优选地，本发明式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物如下所示：
本发明还提出了一种式(I)2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的化学合成方法，以式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺及式(3)喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，经过一步三组分经过1,4-迈克尔加成反应高选择性地得到产物2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，反应过程如反应式(II)所示：
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基。
优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基。
进一步优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氯苯基。
其中，Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、硝基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；
优选地，Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基、4-硝基、2-溴、2-甲基或2-甲氧基。
进一步优选地，Ar2为对溴苯基、对氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。
其中，R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯、硝基。
优选地，R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。
进一步优选地，R为6-甲基、5-溴、6-甲酸乙酯。
进一步优选地，本发明式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物如下所示：
其中，所述重氮化合物包括芳基重氮酯、烷基重氮酯。
其中，所述取代苯胺为对溴苯胺、对氟苯胺、对甲基苯胺、对甲氧基苯胺、间溴苯胺、3,4-甲氧基苯胺、3,4,5-甲氧基苯胺、4-三氟甲基苯胺、4-硝基苯胺、2-溴苯胺、2-甲基苯胺或2-甲氧基苯胺。
其中，所述喹啉盐为6-甲基喹啉、6-溴喹啉、7-溴喹啉、6-甲酸乙酯喹啉、6-硝基喹啉、5-溴喹啉、8-甲基喹啉。
其中，所述式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺、式(3)喹啉盐及催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的投料量摩尔比为式(1)重氮化合物：式(2)取代苯胺：式(3)喹啉盐＝1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～2.0；优选地，所述式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺、式(3)喹啉盐及催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的摩尔比为式(1)重氮化合物：式(2)取代苯胺：式(3)喹啉盐＝1.5：1.5：1。
其中，对反应得到的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物经柱层析进行分离提纯。
其中，所述的有机溶剂选自DCM、DCE、CHCl3；优选地为DCM。
其中，所述反应的温度为0℃-60℃；优选地为，25℃。
其中，所述反应的时间为1-12h；优选地为，2h。
其中，以喹啉盐为基准，催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的用量为喹啉盐的5.0-10mol％，优选地，为5.0mol％。
其中，分子筛的作用吸收反应体系中的水、
本发明所涉及的化学机理如下所示：
首先式(1)重氮化合物在金属[PdCl(η3-C3H5)]2的催化下分解形成金属卡宾(I)并放出氮气，亲核试剂式(2)取代苯胺与金属卡宾(I)相互作用生成活泼中间体铵基叶立德(II,III)，接着式(3)喹啉盐作为亲电试剂对活泼中间体铵基叶立德(II,III)捕捉，发生1,4-加成反应生成三组分产物(5)并放出溴化氢，最后三组分产物(5)在酸性条件下质子化生成亚胺盐中间体(IV)，并发生分子内关环反应得到目标产物(4)。
本发明还提出了依据本发明的制备方法所得到的式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物。
本发明还提出了所述2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物在制备抗癌药物中的应用。
本发明还提出了所述2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物在制备抗结肠癌的药物中的应用。其中，所述结肠癌细胞为结肠癌HCT116。
本发明涉及合成一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，以重氮化合物、取代苯胺及喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，二氯甲烷为溶剂，经过一步三组分反应高选择性的得到本发明中新的式(I)化合物2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物。
在一个具体的实施例子中，本发明2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的合成方法为：以式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺及式(3)喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应，除去有机溶剂得粗产物，经柱层析分离纯化得到产物。具体步骤为：将喹啉盐、分子筛和[PdCl(η3-C3H5)]2溶解在有机溶剂(DCM)中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮和取代苯胺的二氯甲烷溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。反应、纯化得到高产率的式(I)所示的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物。所述重氮化合物、取代苯胺、喹啉盐及催化剂的投料量摩尔比为重氮化合物：取代苯胺：喹啉盐＝1.5：1.5：1。
上述式(1)重氮化合物中，Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基。优选地，Ar1为苯基、对溴苯基、对氯苯基。
上述式(2)取代苯胺中，Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、4-硝基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基。优选地，Ar2为对溴苯基、对氟苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基。
上述式(3)喹啉盐中，R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、6-硝基、5-溴、8-甲基。优选地，R为6-甲基、5-溴、6-甲酸乙酯。
本发明的有益效果在于：本发明以重氮化合物、取代苯胺及喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，以有机溶剂为溶剂，经过一步三组分反应，得到2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物。(1)本发明中提出了利用喹啉盐对活泼中间体——胺基叶立德捕捉策略来合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷类化合物的方法及应用。(2)本发明通过一步三组分反应合成2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的方法，具有高灵活性，高选择性，原子经济性高、底物适用性广、产物易于提纯，反应条件温和、收率高、操作简单安全的优点。(3)本发明的含喹啉骨架的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。所述方法随着近年来原子经济性概念的日益发展，该反应也将会收到越来越多的关注，而将该种方法运用于药物合成领域也具有广阔的前景。(4)本发明所涉及的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，不仅本身具有很多的生物活性，而且该类化合物中所含有的四氢喹啉骨架是很多具有生物活性的复杂天然产物的重要结构片段。因此该类化合物可作为重要的医药和化工的中间体，在药用领域具有广泛的应用前景。
附图说明
图1为实施例1所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图19为实施例10所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图20为实施例10所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图21为实施例11所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图22为实施例11所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图23为实施例12所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图24为实施例12所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图25为实施例13所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图26为实施例13所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图27为实施例14所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图28为实施例14所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图29为实施例15所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图30为实施例15所得其中之一产物的13C NMR示意图。
图31为实施例16所得其中之一产物的1H NMR示意图。
图32为实施例16所得其中之一产物的13C NMR示意图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明。实施本发明的过程、条件、实验方法等，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
实施例1:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-072-1、k-03-072-2。合计产率：96％，dr值：43:57。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69–7.59(m,2H),7.38–7.26(m,8H),7.19–7.06(m,2H),7.02(d,J＝8.9Hz,2H),6.46(d,J＝9.1Hz,1H),6.13(d,J＝9.0Hz,2H),5.30(d,J＝3.9Hz,1H),4.74(d,J＝16.7Hz,1H),4.62(d,J＝16.7Hz,1H),3.35(d,1H),3.19(s,3H),2.21–2.07(m,1H),1.87(d,J＝10.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.51,143.71,143.05,137.70,136.91,131.44,130.93,130.77,128.68,128.60,127.91,127.72,127.51,127.34,116.01,115.69,109.27,109.22,81.47,75.62,58.49,56.30,54.55,53.44,51.99,27.16,18.46.
实施例2:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-073-1、k-03-073-2。合计产率：98％，dr值：61:39。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.32(m,5H),7.16–7.00(m,5H),7.00–6.93(m,2H),6.84(d,J＝1.7Hz,1H),6.42–6.38(m,1H),6.19–6.12(m,2H),5.99(d,J＝8.0Hz,1H),5.21(d,J＝4.3Hz,1H),4.62(d,J＝16.2Hz,1H),4.57(d,J＝16.2Hz,1H),3.75(s,3H),3.67(d,J＝3.2Hz,1H),2.48–2.28(m,1H),2.09(d,J＝11.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ172.86,146.01,142.74,137.72,134.69,131.02,130.55,128.88,127.91,127.81,127.65,127.36,127.15,124.29,121.81,120.88,117.71,116.94,109.36,81.40,75.24,58.49,56.21,53.43,52.61,52.17,28.77,18.45.
实施例3:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-085-1、k-03-085-2。合计产率：97％，dr值：57:43。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79–7.61(m,4H),7.41–7.22(m,8H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),6.50(d,J＝8.5Hz,1H),6.18(d,J＝8.9Hz,2H),5.41(d,J＝3.5Hz,1H),4.92(d,J＝17.0Hz,1H),4.76(d,J＝17.0Hz,1H),4.42–4.20(m,2H),3.49(d,J＝2.4Hz,1H),3.14(s,3H),2.31–2.18(m,1H),1.94(d,J＝10.9Hz,1H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.28,166.59,148.19,142.89,137.28,136.88,131.10,131.01,129.59,128.71,128.64,127.92,127.72,127.50,126.93,124.41,118.82,115.98,112.17,109.32,81.60,75.83,60.40,55.70,54.80,52.00,28.07,14.48.
实施例4:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-086-1、k-03-086-2。合计产率：98％，dr值：54:46。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06–7.86(m,2H),7.76–7.59(m,2H),7.40–7.21(m,8H),7.06(d,J＝9.1Hz,2H),6.45(d,J＝9.1Hz,1H),6.20(d,J＝9.1Hz,2H),5.50(d,J＝3.9Hz,1H),5.00(d,J＝17.1Hz,1H),4.85(d,J＝17.1Hz,1H),3.54(d,J＝3.3Hz,1H),3.23(s,3H),2.44–2.30(m,1H),2.00(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.82,149.68,142.41,137.77,136.25,136.20,131.16,128.92,128.55,128.10,128.00,127.82,126.63,125.78,124.60,124.04,116.01,111.52,109.84,81.68,76.02,55.79,54.48,52.19,28.27.
实施例5:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-097-1、k-03-097-2。合计产率：99％，dr值：61:39。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90–7.81(m,1H),7.75–7.60(m,3H),7.43–7.27(m,3H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),6.56(d,J＝8.6Hz,1H),6.31(d,J＝9.0Hz,2H),5.22(d,J＝3.9Hz,1H),4.47–4.22(m,2H),3.46(d,J＝2.9Hz,1H),3.28(s,3H),3.10(d,J＝8.9Hz,3H),2.29–2.14(m,1H),1.92(d,J＝10.9Hz,1H),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.14,166.71,148.80,143.45,137.03,131.28,131.23,129.32,128.61,127.92,127.74,124.20,118.44,115.77,111.14,109.36,81.81,76.86,60.39,54.82,52.00,39.00,27.59,14.50.
实施例6:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-098-1、k-03-098-2。合计产率：96％，dr值：58:42。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78–7.59(m,2H),7.38–7.27(m,3H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),7.05–6.96(m,1H),6.89–6.83(m,1H),6.82–6.74(m,1H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),4.94(d,J＝4.2Hz,1H),3.43(d,J＝3.3Hz,1H),2.94(s,3H),2.80(s,3H),2.26(s,3H),2.03(d,J＝11.1Hz,1H),1.93–1.80(m,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.48,146.00,144.38,137.76,131.29,130.77,130.17,128.71,128.67,127.81,127.60,126.20,120.82,116.23,109.19,81.02,78.45,55.35,51.89,39.71,23.35,19.32.
实施例7:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-101-1、k-03-101-2。合计产率：93％，dr值：44:56。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.44(m,2H),7.44–7.28(m,3H),7.18–6.93(m,5H),6.71(d,J＝8.4Hz,2H),6.63(d,J＝8.8Hz,1H),6.55–6.45(m,1H),6.21(d,J＝8.5Hz,2H),5.71(d,J＝2.7Hz,1H),5.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.53(d,J＝15.9Hz,1H),4.48(d,J＝16.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.61(d,J＝2.6Hz,1H),3.37(s,3H),2.43–2.27(m,1H),2.16(s,1H),2.13(s,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.60,152.03,141.63,139.34,139.03,135.77,128.62,128.38,128.22,127.39,127.31,126.91,126.88,125.72,117.10,115.17,114.81,114.74,81.09,75.59,57.28,55.70,52.87,52.46,28.36,20.19.
实施例8:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-102-1、k-03-102-2。合计产率：89％，dr值：39:61。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52–7.44(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.37–7.30(m,1H),7.11–6.96(m,5H),6.66(d,J＝8.8Hz,1H),6.57–6.44(m,3H),6.25(d,J＝9.0Hz,2H),5.70(d,J＝2.7Hz,1H),5.14(d,J＝4.1Hz,1H),4.52(d,J＝16.4Hz,1H),4.48(d,J＝16.4Hz,2H),3.74(s,3H),3.65(s,3H),3.62(d,J＝2.4Hz,1H),3.37(s,3H),2.38–2.28(m,1H),2.14(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.64,152.08,151.16,139.39,139.00,138.09,135.86,128.62,128.29,127.41,127.37,127.33,126.97,126.91,117.26,116.27,114.78,114.74,113.35,81.30,75.95,57.33,55.70,55.54,52.83,52.43,28.47
实施例9:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-106-1、k-03-106-2。合计产率：97％，dr值：43:57。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.43(m,2H),7.43–7.36(m,2H),7.36–7.31(m,1H),7.16–6.95(m,5H),6.94–6.86(m,2H),6.67–6.62(m,1H),6.62–6.54(m,1H),6.53–6.47(m,1H),6.31(d,J＝8.3Hz,2H),5.71(d,J＝2.9Hz,1H),5.23(d,J＝4.3Hz,1H),4.58–4.46(m,2H),3.74(s,3H),3.62(d,J＝3.1Hz,1H),3.37(s,3H),2.41–2.26(m,1H),2.15(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.49,152.12,143.96,139.22,138.94,135.63,128.63,128.24,127.78,127.42,127.38,127.34,126.91,126.83,117.08,116.79,115.33,114.92,114.81,81.13,75.61,57.26,55.71,52.90,52.45,28.34.
实施例10:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物为k-03-107-1、k-03-107-2。合计产率：96％，dr值：45:55。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.53–7.38(m,4H),7.38–7.30(m,1H),7.21–6.79(m,5H),6.76–6.65(m,3H),6.65–6.60(m,1H),6.58–6.49(m,1H),6.13–6.04(m,1H),5.69(d,J＝2.9Hz,1H),5.16(d,J＝4.1Hz,1H),4.49(s,2H),3.77(s,3H),3.63(d,J＝3.1Hz,1H),3.37(s,3H),2.33–2.22(m,1H),2.15(d,J＝11.2Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.10,152.41,145.38,139.16,138.48,134.86,128.90,128.63,128.26,127.61,127.47,127.15,126.69,121.96,119.80,117.74,117.70,115.00,114.85,114.68,81.28,75.64,57.59,55.67,52.73,52.57,27.97.
实施例11:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-115-1、k-03-115-2。合计产率：92％，dr值：42:58。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50–7.41(m,2H),7.41–7.34(m,2H),7.34–7.27(m,1H),7.12–6.94(m,5H),6.62(d,J＝8.8Hz,1H),6.55–6.46(m,2H),5.97(d,J＝2.8Hz,1H),5.92–5.86(m,1H),5.74(d,J＝2.8Hz,1H),5.20(d,J＝4.2Hz,1H),4.58(d,J＝16.1Hz,1H),4.50(d,J＝16.1Hz,1H),3.76(s,3H),3.72(s,3H),3.64(d,J＝3.0Hz,1H),3.38(s,3H),3.25(s,3H),2.43–2.33(m,1H),2.15(d,J＝11.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.57,152.08,148.24,140.72,139.29,139.07,138.68,135.86,128.67,127.95,127.43,127.34,127.29,126.93,126.76,116.78,115.06,114.72,111.72,106.36,101.75,81.49,76.29,57.20,56.33,55.72,55.15,52.66,52.41,28.88.
实施例12:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-116-1、k-03-116-2。合计产率：94％，dr值：40:60。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46–7.40(m,2H),7.40–7.33(m,2H),7.33–7.27(m,1H),7.20–6.92(m,5H),6.60(d,J＝8.7Hz,1H),6.56–6.46(m,1H),5.76(d,1H),5.62(s,2H),5.26(d,J＝3.7Hz,1H),4.66(d,J＝16.4Hz,1H),4.49(d,J＝16.4Hz,1H),3.79(s,3H),3.68(s,3H),3.65(s,1H),3.39(s,3H),3.28(s,6H),2.47–2.37(m,1H),2.16(d,J＝11.1Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.46,152.44,152.11,140.48,139.17,139.04,135.63,129.60,128.77,127.62,127.43,127.35,127.30,126.97,126.56,116.57,115.17,114.74,93.73,81.49,77.23,60.95,57.23,55.72,55.40,52.61,52.52,29.03.
实施例13:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-141-1、k-03-141-2。合计产率：97％，dr值：56:44。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70–7.60(m,2H),7.40–7.26(m,8H),7.08–6.97(m,2H),6.97–6.77(m,2H),6.60–6.44(m,1H),6.16(d,J＝9.1Hz,2H),5.31(d,J＝4.0Hz,1H),4.78(d,J＝16.8Hz,1H),4.66(d,J＝16.8Hz,1H),4.18(d,J＝3.6Hz,1H),3.22(s,3H),2.19–2.12(m,1H),1.87(d,J＝11.0Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.15,146.41,143.08,137.80,137.59,131.12,129.41,128.93,128.66,127.69,127.60,127.45,127.24,124.85,124.01,121.81,115.70,113.14,109.26,81.20,75.47,56.65,53.45,52.27,27.79.
实施例14:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-117-1、k-03-117-2。合计产率：94％，dr值：46:54。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45–7.28(m,6H),7.25–7.14(m,2H),7.05–6.91(m,2H),6.91–6.75(m,1H),6.73–6.57(m,3H),6.21–5.96(m,2H),5.18(d,J＝4.1Hz,1H),4.57(d,J＝16.3Hz,1H),4.52(d,J＝16.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.74(s,3H),3.35(d,J＝3.3Hz,1H),3.12(s,3H),2.15–2.06(m,1H),1.85(d,J＝10.9Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.64,159.20,152.13,143.36,139.17,139.12,138.48,130.71,128.64,128.57,128.03,127.44,126.88,121.13,116.65,116.06,115.28,114.52,114.23,112.34,108.91,81.07,75.38,57.38,55.86,55.31,54.94,51.92,26.64.
实施例15:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-142-1、k-03-142-2。合计产率：89％，dr值：44:56。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.28(m,5H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),6.83(d,J＝8.7Hz,2H),6.72–6.63(m,2H),6.63–6.57(m,1H),6.09(d,J＝8.8Hz,2H),5.18(d,J＝3.8Hz,1H),4.60–4.48(m,2H),3.79(s,3H),3.74(s,3H),3.29(d,J＝2.5Hz,1H),3.12(s,3H),2.11–2.03(m,1H),1.86(d,J＝10.9Hz,1H).
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57,7.54,7.41,7.39,7.37,7.36,7.34,7.33,7.31,7.29,7.00,6.98,6.85,6.82,6.70,6.69,6.67,6.67,6.66,6.64,6.62,6.10,6.07,5.19,5.18,4.59,4.55,4.50,3.79,3.74,3.30,3.29,3.12,2.09,2.07,2.06,1.87,1.84.
实施例16:
将喹啉盐(0.2mmol)、分子筛(0.1g)和[PdCl(η3-C3H5)]2(5.0mol％)溶解在装有2.0mL二氯甲烷的试管中，于特定温度(25℃)下搅拌20分钟，再将溶有重氮(0.8mmol)和取代苯胺(0.6mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液通过蠕动泵加入到前述混合溶液中，一小时加完。减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:50—1:10)分别得到一对非对映异构体，结构如上所示，化合物编号为k-03-143-1、k-03-143-2。合计产率：93％，dr值：44:56。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.56–7.48(m,2H),7.44–7.28(m,5H),7.16–7.07(m,2H),6.98(d,J＝7.7Hz,2H),6.72–6.60(m,3H),6.09(d,J＝7.7Hz,2H),5.19(s,1H),4.62–4.47(m,2H),3.74(s,3H),3.31(s,1H),3.12(s,3H),2.33(s,3H),2.12–2.02(m,1H),1.85(d,J＝10.7Hz,1H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.87(s),152.13(s),143.49(s),139.18(s),138.52(s),137.31(s),134.37(s),130.76(s),130.68(s),128.56(s),128.48(s),128.03(s),127.42(s),126.97(s),116.63(s),116.03(s),114.49(s),114.15(d,J＝9.6Hz),108.79(s),81.03(s),75.37(d,J＝11.8Hz),57.40(s),55.86(d,J＝12.1Hz),54.98(s),51.89(d,J＝4.4Hz),26.65(s),20.94(d,J＝8.9Hz).
抗肿瘤活性测:
人结肠癌HCT116p53Wild Type细胞系和HCT116p53Knockout细胞系，细胞接种于含有10％血清，1％青-链霉素溶液的培养基中，置于37℃，5％CO2培养箱中，每2-3天传代一次，试验取对数生长期细胞。
运用MTS法检测细胞存活率，即将生长在对数生长期的细胞，吸取培养基，胰酶消化，加培养基终止，轻轻吹打，计数，以相应的细胞密度接种在96孔板中100ul，加化合物，每一化合物设浓度梯度，每一浓度设三复孔，每一浓度分别加入到对应孔中，5％CO237℃培养箱内培养72小时，加入20ul的MTS。37℃孵育2小时后，使用SpectraMAX 340测490nm(L1)光吸收值，参考波长690nm(L2)，将(L1-L2)值对抑制剂不同浓度作图，经公式拟合得IC50。
初筛选择单浓度条件下，例如20μg/ml，对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品，例如抑制率％Inhibition大于50，测试活性剂量依赖关系，即IC50/EC50值，通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到，计算所用软件为Graphpad Prism4，拟合所使用的模型为sigmoidal dose-response(varible slope)，对于大多数抑制剂筛选模型，将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下，每次测试均有已报道的化合物作为参照。
与p53knockoutHCT116相比，本发明制备的化合物大多数表现出较高的抑制p53WTHCT116的细胞生长的效果。表1为具代表性的几个化合物的检测结果：
表1
从表格中具有代表性的化合物的活性检测结果来看，对敲除抑癌基因p53的患有结肠癌的小鼠而言，其IC50(即癌细胞的半数抑制率)大约在6uM左右，表现出较好的抑制癌细胞的活性。由此可见本发明化合物及其衍生物具有较好的应用前景。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (9)
1.一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其特征在于，其结构如式(I)所示，
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；
R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯。
2.如权利要求1所述的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物，其特征在于，式(I)中，所述Ar1为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对氯苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基或间甲氧基苯基；Ar2为苯基、对溴苯基、对氟苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、间溴苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、2-溴苯基、2-甲基苯基或2-甲氧基苯基；
R为6-甲基、6-溴、7-溴、6-甲酸乙酯、5-溴、8-甲基。
3.一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物的合成方法，其特征在于，以式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺及式(3)喹啉盐为原料，[PdCl(η3-C3H5)]2为催化剂，在有机溶剂中，分子筛为吸水的添加剂，经过1,4-迈克尔加成反应得到2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物；反应过程如反应式(II)所示：
其中，Ar1为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基；
Ar2为苯基、卤素取代的苯基、甲基取代的苯基、甲氧基取代的苯基、三氟甲基取代的苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,4,5-三甲氧基苯基；
R为C1-C6的烷基、C1-C6烷氧基、卤素、甲酸乙酯。
4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为0℃-60℃。
5.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述反应的时间为1-12h。
6.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述式(1)重氮化合物、式(2)取代苯胺、式(3)喹啉盐的摩尔比为＝1.0～2.0:1.0～2.0:1.0～2.0；
以喹啉盐为基准，催化剂[PdCl(η3-C3H5)]2的用量为喹啉盐的5.0-10mol％。
7.如权利要求3或6所述的合成方法，其特征在于，使用的催化剂的用量以喹啉盐为基准，为喹啉盐的5.0mol％。
8.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂选自DCM、DCE、CHCl3。
9.如权利要求1或2所述的2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物在制备抗结肠癌的药物中的应用。
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