CN110551057B - 手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种具有抗癌活性的手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在室温条件下反应，经过一步三组分反应即得到含有季碳中心的手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物。本发明具有步骤经济性、原子经济性、非对映选择性、对映选择性及收率高等优势，且反应条件温和，操作简单安全。本发明还提出了所述手性3,3‑二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明合成的具有两个手性中心的光学纯3,3‑二取代氧化吲哚衍生物是重要的化工、化学和医药中间体，在医药化工领域具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种新型手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物及其合成方法和应用，属于药物中间体制备和应用领域。
背景技术
手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物是一类构建天然产物和合成药物的重要骨架结构单元，特别是含有胺基取代季碳氧化吲哚(以下简称胺基季碳氧化吲哚)在具有抗菌、抗疟、抗肿瘤等生物活性的天然产物中广泛存在，一直受到有机化学家的高度关注。例如，Horsfiline(1a)是Bodo等人从植物Horsfieldia superba中分离得到的具有吡咯烷结构的螺环氧化吲哚类化合物(J.Org.Chem.1991,56,6527-6530)，具有很好的止痛作用，而从植物Phalaris coerulescens中获得的Coerulescine(Phytochemistry 1998,48,437-439)以及从灌木Elaeagnus commutata中获得的Elacomine(Org.Lett.2004,6,711-713)也具有类似的结构。同样，胺基季碳氧化吲哚也在生物活性天然产物中存在，例如，Psychotrimine是由Takayama等人从植物Psychotrimine rostrata的叶子中提取出来的一种生物碱(J.Am.Chem.Soc.2008,130,10886-10887)，研究表明该化合物具有良好的镇痛作用。而Christophersen小组从海洋苔藓动物Chartella papyracea中分离得到的具有氮杂季碳手性中心的天然生物碱类化合物Chartelline C(J.Am.Chem.Soc.2006,128,14028-14029)可以作为NDMA受体拮抗剂以及钙离子通道抑制剂。由此可见，全碳和胺基取代季碳氧化吲哚在天然产物全合成和药物研究中具有重要的应用价值，发展高效高原子经济性的不对称催化方法构建该类结构单元有利于合成一系列具有C3位不同取代基和不同立体构型的季碳氧化吲哚类化合物及其类似物，从而有助于构建相关化合物库，研究其结构与性质的关系，进而促进新药研发。新的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的发现与合成为该类重要化合的生理学研究提供了很好的基础，是新的药物分子发现的新契机(Angew.Chem.Int.Ed.,2013,52,2486)。
鉴于手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的重要作用，发展高效实用的合成方法具有十分重要的理论意义和经济价值。该骨架结构从空间结构上看比较拥挤，空间位阻非常大，手性控制方法单一，这些都大大增加了该骨架的手性合成难度。近年来，有机化学家发展了一系列策略构建该结构。例如，Overman课题组在胶枝菌素C(Gliocladine C)全合成研究中，首次使用Fe催化成功得到关键的3,3-二取代氧化吲哚结构(J.Am.Chem.Soc.,2011,133,6549)。Stephenson课题组使用光敏催化剂Ru也完成该类重要骨架结构的构建(Angew.Chem.Int.Ed.,2011,50,9655)。张俊良课题组通过小分子催化剂催化的迈克尔加成反应成功构建了一类新的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物(Org.Lett.,2013,15,2266)。龚流柱课题组发展了一例Ru和手性方酰胺接力催化的C-H官能团化/迈克尔加成反应合成手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的新方法(Angew.Chem.Int.Ed.,2014,53,10763)。但是，这些路线和合成方法很多均存在原料合成复杂、反应步骤多、反应时间长、成本高、产率低、操作及后处理烦琐等缺点，其实用和经济价值受到很大的限制。因而发展一种高效实用且普适性广的合成该类3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法是现代有机合成化学家面临的新挑战。
发明内容
本发明的目的是公开一种成本低、收率较高、反应条件温和、选择性好、底物适用范围广、操作安全简单的一步合成一种新型的具有两个相邻手性中心的光学纯3,3-二取代氧化吲哚衍生物的化学合成方法。
多组分反应具有高会聚性、高原子经济性以及高效构建复杂化合物的能力。较传统的两组分反应，多组分反应已经接近理想的合成方式。近年来随着原子经济性和步骤经济性概念的日益发展，多组分反应日益成为研究的热点，因此将多组分反应应用于药物合成领域具有很广阔的前景和众多的潜在优势。为此，本发明设计用重氮吲哚酮、芳胺、硝基乙烯为原料，金属路易斯酸催化剂和手性布朗斯特碱催化剂共催化的三组分反应，一步合成出一系列全新的具有高对映选择性的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其通式如下：
其中：
R1为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基；
R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氯-2-甲酸甲酯、或4-氟-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、或氢原子。
优选地，
R1为氢原子、卤原子；
R2为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、或对溴苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、或氢原子。
进一步优选地，
R1为卤原子，R2为苄基，R3为邻甲酸甲酯基，R4为甲酸异丙酯基。
本发明所涉及的化学反应机理如图34所示：首先，金属和路易斯碱催化剂之间的配体配位导致二聚体金属解离成手性金属复合单体I。手性金属单体I然后分解重氮化合物2以产生相关卡宾II。芳胺3随后亲核进攻，产生氨基叶立德中间体III或IV。最后，有利的烯醇化物中间体IV进攻硝基烯烃4，通过有利的过渡态V产生产物6，以单体形式再生RhI催化剂，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
本发明提出的合成新型手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的方法，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
本发明中，所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：
其中：
R1为氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基；
R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氯-2-甲酸甲酯、或4-氟-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、或氢原子。
优选地，
R1为氢原子、卤原子；
R2为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、或对溴苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、或氢原子。
进一步优选地，
R1为卤原子，R2为苄基，R3为邻甲酸甲酯基，R4为甲酸异丙酯基。
本发明合成反应中，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与芳胺形成的氨基叶立德被在手性布朗斯特碱催化下的硝基烯烃所捕捉，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
本发明中，所述重氮化合物包括重氮氧化吲哚酮、氮取代重氮氧化吲哚酮、芳基取代重氮氧化吲哚酮等。优选地，为N-苄基重氮氧化吲哚酮、氯代重氮氧化吲哚酮。
所述芳胺包括无取代苯胺、取代芳胺等。优选地，为邻甲酸甲酯苯胺、4‐氯‐2‐甲酸甲酯苯胺。
所述硝基烯烃为酯基取代硝基乙烯、硝基乙烯等。优选地，为3-硝基-丙烯酸异丙酯、3-硝基-丙烯酸苄酯。
所述有机溶剂包括甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲苯、四氢呋喃等。优选地，为甲苯。
本发明中，所述金属催化剂为所有能够催化重氮分解的金属化合物。优选地，所述金属催化剂为金属路易斯酸催化剂，包括金属铑类、金属铜类、金属钯类、金属钌类、金属锇类、金属铱类、金属钴类、金属铁类、金属镍类、金属铂类等。进一步优选地，为金属铑。
本发明中，所述手性布朗斯特碱为所有能有效形成氢键的手性布朗斯特碱类，例如，如式A所示，其中，L1为金鸡纳碱，L2为金鸡纳碱衍生的双功能催化剂，L3为手性胍催化剂，L4为去甲基金鸡纳碱，L5为金鸡纳碱衍生物，L6为奎宁衍生物。
本发明合成手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的过程，将硝基烯烃直接加入到有金属路易斯酸催化剂和手性布朗斯特碱催化剂的试管中，25℃条件下溶于有机溶剂中并再搅拌30分钟。然后将溶解在有机溶剂中的芳胺化合物、重氮化合物的混合物于25℃下在1h内滴加到反应体系中，反应完成后，将反应混合物过滤，蒸发滤液得到粗产物。然后将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1:20～1:5)，得到手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
本发明方法中，原料及催化剂的摩尔比为重氮吲哚酮：芳胺：硝基乙烯：金属路易斯酸催化剂：手性布朗斯特碱催化剂的最优摩尔比为重氮吲哚酮：芳胺：硝基乙烯：金属路易斯酸催化剂：手性布朗斯特碱催化剂的摩尔比＝1.1:1.1:1.0:0.02:0.04。
本发明方法中，所述有机溶剂的最优加入量为1ml/mmol重氮吲哚酮。
本发明方法中，粗产物分离纯化的方法为用乙酸乙酯/石油醚＝1:20～1:5的流动相进行柱层析。
在一个具体实施方案中，本发明新型手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法如下：
将2mol％金属催化剂(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％布朗斯特碱催化剂(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于有机溶剂(1ml)中，搅拌1小时。将硝基烯烃(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的芳胺(0.22mmol)和重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。
本发明还提出了一种按上述合成方法制备得到的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其结构如式(1)所示。本发明合成的具有两个手性中心的光学纯3,3-二取代氧化吲哚衍生物是重要的化工、化学和医药中间体。
本发明还提出了一种新的3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其结构如式(1)所示，
其中：
R1为氢原子、卤原子、烷基、烷氧基；
R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-溴-2-甲酸甲酯、4-氯-2-甲酸甲酯、或4-氟-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸甲酯基、甲酸乙酯基、甲酸异丙酯基、甲酸叔丁酯基、甲酸苄酯基、或氢原子。
优选地，
R1为氢原子、卤原子；
R2为苄基、叔丁氧羰基、对甲氧基苄基、或对溴苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、或氢原子。
进一步优选地，
R1为卤原子，R2为苄基，R3为邻甲酸甲酯基，R4为甲酸异丙酯基。
本发明还提出了所述手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。其中，所述肿瘤疾病包括结肠肿瘤疾病等。
本发明所涉及的化学反应机理如图34所示：首先，金属和路易斯建催化剂之间的配体配位导致二聚体金属解离成手性金属复合单体(I)。手性金属单体I然后分解重氮化合物2以产生相关卡宾II。芳胺3随后亲核进攻，产生氨基叶立德中间体III或IV。最后，有利的烯醇化物中间体IV进攻硝基烯烃4，通过有利的过渡态V产生产物6，以单体形式再生RhI催化剂，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
本方法机理实现了一中心多活化的新型催化模式，实现了单一金属中心同时活化三种底物，并实现高立体选择性控制，为实现一步高效合成提供了一种新型的催化方法。
本发明方法的有益效果包括：一步高效构建具有抗癌生理活性化合物、新型催化模式一步高效实现多组分反应。
附图说明
图1为实施例1所得产物的1H NMR示意图。
图2为实施例1所得产物的13C NMR示意图。
图3为实施例2所得产物的1H NMR示意图。
图4为实施例2所得产物的13C NMR示意图。
图5为实施例3所得产物的1H NMR示意图。
图6为实施例3所得产物的13C NMR示意图。
图7为实施例4所得产物的1H NMR示意图。
图8为实施例4所得产物的13C NMR示意图。
图9为实施例5所得产物的1H NMR示意图。
图10为实施例5所得产物的13C NMR示意图。
图11为实施例6所得产物的1H NMR示意图。
图12为实施例6所得产物的13C NMR示意图。
图13为实施例7所得产物的1H NMR示意图。
图14为实施例7所得产物的13C NMR示意图。
图15为实施例8所得产物的1H NMR示意图。
图16为实施例8所得产物的13C NMR示意图。
图17为实施例9所得产物的1H NMR示意图。
图18为实施例9所得产物的13C NMR示意图。
图19为实施例10所得产物的1H NMR示意图。
图20为实施例10所得产物的13C NMR示意图。
图21为实施例11所得产物的1H NMR示意图。
图22为实施例11所得产物的13C NMR示意图。
图23为实施例12所得产物的1H NMR示意图。
图24为实施例12所得产物的13C NMR示意图。
图25为实施例13所得产物的1H NMR示意图。
图26为实施例13所得产物的13C NMR示意图。
图27为实施例14所得产物的1H NMR示意图。
图28为实施例14所得产物的13C NMR示意图。
图29为实施例15所得产物的1H NMR示意图。
图30为实施例15所得产物的13C NMR示意图。
图31为实施例16所得产物的1H NMR示意图。
图32为实施例16所得产物的13C NMR示意图。
图33所示为以实施例16为例，本发明制备得到的3,3-二取代氧化吲哚衍生物的立体构型通过单晶衍射确定为(2R,3S)。
图34所示为本发明涉及的化学反应机理图。
具体实施方式
结合以下具体实施例和附图，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
实施例1：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为57％，dr值98:2，er值为95:5。
氢核磁谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ9.17(s,1H),7.90(d,J＝9.8Hz,1H),7.41(d,J＝6.5Hz,2H),7.33(ddd,J＝16.5,10.1,4.8Hz,5H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),7.02–6.94(m,2H),6.78(d,J＝7.0Hz,1H),6.57(t,J＝7.5Hz,1H),5.56(d,J＝8.4Hz,1H),5.35–5.16(m,4H),3.92(s,3H),3.55(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),1.21(d,J＝6.3Hz,3H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.88,168.80,168.37,147.20,141.38,135.24,134.11,131.87,130.22,128.94,128.31,128.20,126.63,124.56,123.30,117.04,112.95,112.71,110.13,71.54,70.47,63.17,51.98,49.82,44.69,21.43,21.41.
实施例2：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-boc重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为45％，dr值96:4，er值为83:17。
氢核磁谱图数据：(400MHz,CDCl3)δ8.99(s,1H),7.93–7.84(m,2H),7.38–7.33(m,1H),7.10–7.06(m,2H),6.98(m,J＝18.7,1.7Hz,1H),6.57(td,J＝7.6,1.1Hz,1H),5.84–5.79(m,1H),5.16–5.10(m,1H),5.06–4.90(m,3H),3.85(s,3H),3.72(dt,J＝10.8,2.3Hz,1H),1.58(s,9H),1.10(d,J＝6.2Hz,3H),0.98(d,J＝6.3Hz,3H).
氢核磁谱图数据：(101MHz,CDCl3)δ171.76,167.88,166.81,147.84,145.83,137.70,133.41,131.00,129.61,124.74,124.03,123.11,116.43,114.87,112.02,84.37,70.32,69.58,51.04,48.55,27.07,20.35,20.17.
实施例3：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-甲基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为53％，dr值98:2，er值为78:22。
氢核磁谱图数据：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.97–7.83(m,1H),7.39(t,J＝7.7Hz,1H),7.29(d,J＝7.4Hz,1H),7.06(ddt,J＝37.8,15.3,7.6Hz,3H),6.60(t,J＝7.6Hz,1H),5.69(dd,J＝12.0,8.4Hz,1H),5.11–4.97(m,1H),4.87(ddd,J＝27.3,13.8,4.7Hz,2H),3.92(s,3H),3.88(dd,J＝11.3,3.2Hz,1H),3.30(s,3H),1.18(d,J＝6.2Hz,3H),0.94(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数：13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.12,168.97,168.46,147.73,142.76,134.37,131.83,130.48,126.26,124.97,123.50,117.23,112.71,108.97,72.28,70.07,63.22,51.92,51.02,26.64,21.34,20.97.
实施例4：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-对甲氧基苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为45％，dr值98:2，er值为84:16。
氢核磁谱图数据:(400MHz,CDCl3)δ9.01(s,1H),7.91–7.87(m,1H),7.34(dd,J＝8.7,2.7Hz,3H),7.28(d,J＝3.3Hz,1H),7.07–6.95(m,2H),6.92(d,J＝7.8Hz,1H),6.88–6.83(m,2H),6.79(ddd,J＝8.7,7.2,1.7Hz,1H),6.58(t,J＝7.5Hz,1H),5.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.08–4.97(m,2H),4.93–4.83(m,2H),4.71(d,J＝15.1Hz,1H),3.92(s,3H),3.86(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),3.79(s,3H),1.20(d,J＝6.4Hz,3H),0.95(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据：(101MHz,CDCl3)δ174.22,168.91,167.94,159.45,147.61,141.94,134.18,131.81,130.22,129.69,127.19,126.33,125.09,123.37,117.23,114.22,113.19,109.99,72.23,70.17,63.25,55.31,51.94,50.89,44.14,21.43,21.00.
实施例5：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-甲基(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-对溴苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为53％，dr值79:21，er值为70:30。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.84(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.25(dt,J＝14.5,7.5Hz,6H),7.19(s,1H),7.00(t,J＝7.6Hz,1H),6.81–6.70(m,2H),6.55(t,J＝7.6Hz,1H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.03(dd,J＝15.2,12.2Hz,2H),4.91–4.74(m,2H),3.86(s,3H),3.79(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H),0.83(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.32,167.93,166.94,146.52,140.57,133.13,133.02,132.63,130.88,129.30,128.63,125.35,124.16,122.61,116.41,111.99,111.82,108.80,71.20,69.16,62.21,59.38,51.02,49.89,43.02,28.68,20.36,20.05,19.94,13.18.
实施例6：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和5-氯-N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为53％，dr值75:25，er值为99:1。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(s,1H),7.93(d,J＝7.9Hz,1H),7.41–7.35(m,6H),7.28(d,J＝2.1Hz,1H),7.09(d,J＝2.1Hz,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.89–6.75(m,2H),6.62(d,J＝7.8Hz,1H),5.43(d,J＝8.4Hz,2H),5.30–5.20(m,2H),4.77(d,J＝15.7Hz,1H),3.96(s,3H),3.91–3.85(m,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.93(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.58,168.81,168.68,146.78,139.62,134.74,134.17,132.02,130.14,129.07,128.97,128.94,128.44,128.32,125.04,117.28,112.82,112.50,111.13,71.34,70.80,63.04,52.13,49.47,44.87,29.71,21.45.
实施例7：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和6-氯-N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为71％，dr值95:5，er值为80:20。
氢核磁谱图数据::1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.37–7.27(m,4H),7.22–7.17(m,3H),6.98(t,J＝7.6Hz,1H),6.84(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(t,J＝7.8Hz,1H),6.52(t,J＝7.5Hz,1H),5.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.10–4.93(m,2H),4.86–4.79(m,2H),3.85(s,3H),3.82–3.76(m,1H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.2Hz,3H).
碳核磁谱图数据:(101MHz,CDCl3)δ173.28,167.91,166.94,146.55,140.85,134.12,133.20,130.81,129.25,127.85,127.29,127.12,125.28,124.06,122.44,116.26,112.13,111.73,108.98,71.20,69.17,62.23,50.97,49.85,43.72,20.38,19.97.
实施例8：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的邻苯甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和5-氯-N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为56％，dr值88：:1，er值为97:3。
氢核磁谱图数据:(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,1H),7.83(dd,J＝7.9,1.7Hz,1H),7.34–7.27(m,6H),7.15–7.02(m,3H),6.97(d,J＝1.6Hz,1H),6.81–6.73(m,1H),6.56(t,J＝7.5Hz,1H),5.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.06–4.99(m,1H),4.86–4.79(m,2H),4.65(d,J＝15.3Hz,1H),3.85(s,3H),3.78(dd,J＝11.3,2.9Hz,1H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.88(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据:(101MHz,CDCl3)δ174.58,167.77,167.24,145.70,136.44,135.60,133.11,131.89,130.92,128.85,127.70,126.83,126.80,123.05,122.07,116.26,115.41,111.83,111.79,70.33,69.66,61.73,51.04,48.82,44.60,28.68,20.43.
实施例9：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的4-溴-2-甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为64％，dr值98:2，er值为87:13。
氢核磁谱图数据:(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(dt,J＝12.1,7.6Hz,6H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(dd,J＝19.0,7.9Hz,2H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.9Hz,2H),4.87(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),4.68(d,J＝15.3Hz,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(d,J＝6.2Hz,3H)；
碳核磁谱图数据:(101MHz,CDCl3)δ173.33,167.95,166.96,146.53,140.58,133.14,133.03,132.64,130.89,129.32,128.65,128.02,125.36,124.17,122.62,116.42,112.00,111.83,108.81,71.21,69.16,62.22,51.02,49.90,43.03,20.36,19.94.
实施例10：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的4-氯-2-甲酸甲酯苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为63％，dr值85:15，er值为96:4。
氢核磁谱图数据:(400MHz,CDCl3)δ8.96(s,1H),7.84(d,J＝7.7Hz,1H),7.25(dt,J＝12.1,7.6Hz,6H),7.00(t,J＝7.5Hz,1H),6.75(dd,J＝19.0,7.9Hz,2H),6.55(t,J＝7.5Hz,1H),5.51(d,J＝8.4Hz,1H),5.01(d,J＝14.9Hz,2H),4.87(dd,J＝15.1,2.5Hz,1H),4.68(d,J＝15.3Hz,1H),4.05(d,J＝7.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.79(dd,J＝11.2,2.5Hz,1H),1.12(d,J＝6.2Hz,3H),0.83(d,J＝6.2Hz,3H)；
碳核磁谱图数据:NMR(101MHz,CDCl3)δ173.33,167.95,166.96,146.53,140.58,133.14,133.03,132.64,130.89,129.32,128.65,128.02,125.36,124.17,122.62,116.42,112.00,111.83,108.81,71.21,69.16,62.22,51.02,49.90,43.03,20.36,19.94.
实施例11：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-甲氧基苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为61％，dr值98:2，er值为86:14。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24–7.17(m,6H),7.12(d,J＝7.4Hz,1H),6.97–6.91(m,1H),6.79(d,J＝7.8Hz,1H),6.67(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),6.59(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),6.27(td,J＝7.7,1.4Hz,1H),5.89(s,1H),5.63(dd,J＝7.9,1.5Hz,1H),5.10–4.84(m,4H),4.66(d,J＝15.3Hz,1H),3.82(s,3H),3.70(dd,J＝10.5,3.6Hz,1H),1.17(s,4H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.97,167.27,147.34,141.19,134.12,132.87,129.22,127.85,126.99,126.95,125.86,123.40,122.33,119.69,118.54,112.53,109.05,108.95,70.59,69.49,62.82,54.70,48.69,43.50,20.48,20.37.
实施例12：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-苯甲酰基苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为54％，dr值60:40，er值为96:4。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.53(s,1H),7.64(d,J＝7.5Hz,2H),7.54(t,J＝7.4Hz,1H),7.45(dd,J＝16.1,7.8Hz,6H),7.38–7.30(m,5H),7.06(t,J＝7.5Hz,1H),6.91(d,J＝7.8Hz,1H),6.84(t,J＝7.8Hz,1H),6.57(t,J＝7.5Hz,1H),5.77(d,J＝8.4Hz,1H),5.20–5.06(m,2H),4.89–4.71(m,2H),3.91(dd,J＝11.2,2.9Hz,1H),1.19(d,J＝6.3Hz,3H),0.91(d,J＝6.4Hz,3H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ199.62,174.14,167.91,147.93,142.02,139.67,135.33,135.17,134.36,131.37,130.31,129.50,129.38,128.96,128.89,128.30,128.28,128.14,128.10,128.06,126.25,125.18,123.50,120.38,116.78,113.99,109.98,72.22,70.19,63.36,51.00,44.78,21.38,20.98.
实施例13：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸异丙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-甲酰基苯胺(0.22mmol)和7-氯-N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为64％，dr值98:2，er值为87:13。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(s,1H),7.68(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.35(dd,J＝7.5,2.0Hz,2H),7.25(t,J＝8.0Hz,4H),7.19(d,J＝1.6Hz,1H),6.95(dd,J＝7.4,1.5Hz,1H),6.89(t,J＝7.7Hz,1H),6.75(ddd,J＝8.7,7.1,1.7Hz,1H),6.54(t,J＝7.6Hz,1H),5.49–5.39(m,2H),5.23–5.11(m,2H),5.05–4.99(m,1H),3.39(dd,J＝10.5,3.3Hz,1H),2.56(d,J＝1.6Hz,3H),1.19–1.18(m,3H),1.06(d,J＝6.3Hz,3H)
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ200.52,174.57,167.09,145.68,136.36,135.57,133.59,131.90,131.86,128.79,127.69,126.83,123.05,122.10,118.86,115.83,115.41,112.19,70.30,69.69,61.64,48.74,44.61,26.99,20.43,20.41.
实施例14：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸叔丁酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-甲酸甲酯基苯胺(0.22mmol)和7-氯-N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为52％，dr值80:20，er值为96:4。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.02(s,1H),7.90(dd,J＝7.9,1.8Hz,1H),7.44–7.35(m,3H),7.30(t,J＝7.7Hz,5H),7.14–7.07(m,1H),7.03–6.95(m,1H),6.86–6.80(m,1H),6.60(t,J＝7.6Hz,1H),5.63(d,J＝8.4Hz,1H),5.42(d,J＝9.8Hz,2H),5.22–5.06(m,2H),3.92(s,3H),3.51(dd,J＝10.7,3.5Hz,1H),1.41(s,9H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.66,168.78,167.12,146.90,138.30,137.57,136.70,134.14,132.84,131.91,129.98,128.66,127.76,123.89,123.54,117.37,116.32,113.20,112.89,84.17,71.60,62.97,52.01,50.58,45.60,27.70.
实施例15：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸乙酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-甲酸甲酯基苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为68％，dr值90:10，er值为88:12。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.08(s,1H),8.31(d,J＝7.3Hz,1H),7.87–7.82(m,1H),7.22(s,3H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.4Hz,1H),6.92–6.87(m,2H),6.70(d,J＝7.7Hz,3H),6.58(t,J＝7.6Hz,1H),5.48(d,J＝8.4Hz,1H),5.07–4.99(m,1H),4.83(s,2H),4.10–3.97(m,2H),3.75(s,3H),3.52(dd,J＝10.6,3.2Hz,1H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ175.24,168.99,168.54,149.87,142.83,135.67,134.59,131.65,129.33,128.81,128.31,127.64,126.50,124.47,123.12,116.39,112.76,109.42,72.05,63.35,62.22,55.76,51.62,44.11,29.69.
实施例16：
将2mol％(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体(1.97mg，0.0040mmol，2mol％)，4mol％氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚(7.93mg，0.01mmol，5mol％)在30℃溶于无水甲苯(1ml)中，搅拌1小时。将3-硝基-丙烯酸苄酯(0.2mmol)直接加入到反应体系中并再搅拌30分钟。将溶解在有机溶剂中的2-甲酸甲酯基苯胺(0.22mmol)和N-苄基重氮吲哚酮(0.22mmol)混合物于30℃在2h内滴加到反应体系中，将反应溶液再搅拌1小时。反应完成后，减压旋蒸除去溶剂，得到粗产物。将粗产物进行柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:20～1:5)得到纯产品。产率为68％，dr值90:10，er值为88:12。
氢核磁谱图数据:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(s,1H),7.90(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.42–7.28(m,10H),6.99(d,J＝7.4Hz,1H),6.97–6.84(m,2H),6.83–6.75(m,1H),6.58(t,J＝7.6Hz,1H),5.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.40–5.05(m,6H),4.63(d,J＝15.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.68(dd,J＝10.7,3.1Hz,1H).
碳核磁谱图数据:13C NMR(101MHz,CDCl3)δ174.80,169.01,168.86,147.12,141.23,135.14,134.52,134.16,131.90,130.20,128.95,128.91,128.88,128.60,128.54,128.33,128.28,128.22,126.46,124.32,123.45,117.13,112.90,112.72,110.21,71.31,67.97,63.12,52.07,49.58,44.59.
实施例17抗肿瘤活性实验
人结肠癌HCT116p53Wild Type细胞系和HCT116p53Knockout细胞系,细胞接种于含有10％血清，1％青‐链霉素溶液的培养基中，置于37℃,5％CO2培养箱中，每2‐3天传代一次，试验取对数生长期细胞，MTT法测定IC50值。
取对数生长期细胞，以配置好的新鲜培养基调节细胞悬液至4×104个/ml，到96孔培养板。每孔体积100ul.5％CO2，37℃孵育培养24h后，加入不同浓度梯度的药品孵育24h，弃去培养液每孔加20ulMTT溶液(5mg/ml用PBS<ph＝7.4>配)继续孵育4小时，终止培养，6孔细胞培养板1500转离心5分钟，小心吸取吸弃孔内上清液，每孔加150ulDMSO，在多功能酶标仪(Molecular Devices M5)490nm检测吸光度。
所有上述制备的实验化合物(6a‐6r)均分别溶解在DMSO中并在培养基中进一步稀释。DMSO最终浓度不超过0.1％(v/v)。对照样品中含HCT116细胞和DMSO，但无化合物，空白样含DMSO但无细胞。在一次实验内，每个实验条件的结果均为3个重复孔的平均值。从所有的对照值和样品值中减去空白值。对于每个样品，细胞生长的平均值都用对照细胞生长的平均值的百分数表示，用SigmaPlot10.0计算出IC50(为将细胞生长降至对照样的50％所需的药物浓度)。
实验结果表明，与p53knockoutHCT116相比，大多数所检测的化合物表现出较高的抑制p53WTHCT116的细胞生长的效果。与参照物nutlin‐3的活性结果相比，其中化合物6h，6i，6m均表现出了较好的抑制p53WTHCT116细胞生长的效果，其它测试化合物活性一般，同时，该类型化合物对p53knockoutHCT116无明显活性，体现出了很好的选择性，具有潜在的抗癌活性测试前景和进一步开展结构修饰和活性测试的空间。
本发明的保护内容不局限于以上实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。
Claims (8)
1.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物的合成方法，其特征在于，以重氮吲哚酮、硝基烯烃、芳胺为原料，以金属催化剂为催化剂，以手性布朗斯特碱为共催化剂，以有机溶剂为溶剂，在-20℃到40℃条件下反应，经过一步三组分反应即得到如式(1)所示的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物；所述金属催化剂为(1,5-环辛二烯)氯铑(I)二聚体；所述手性布朗斯特碱为氢化奎宁1,4-(2,3-二氮杂萘)二醚；所述合成方法的反应如下反应式(I)所示：
其中：
R1为氢原子、卤原子、烷基、或烷氧基；
R2为苄基、叔丁氧羰基、取代苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻甲氧基、邻苯酰基、邻甲酰基、氢原子、4-氟-2-甲酸甲酯、4-溴-2-甲酸甲酯、或4-氯-2-甲酸甲酯；
R4为甲酸甲酯基、甲酸异丙酯基、甲酸苄酯基、甲酸乙酯基、甲酸叔丁酯基、或氢原子。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成方法中，金属催化下重氮分解形成金属卡宾，金属卡宾与芳胺形成的氨基叶立德被在手性布朗斯特碱催化下的硝基烯烃所捕捉，一步高收率、高非对映选择性、高对映选择性地形成3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、二甲苯、或四氢呋喃。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述重氮吲哚酮：芳胺：硝基乙烯：金属路易斯酸催化剂：手性布朗斯特碱催化剂的摩尔比为＝1.1:1.1:1.0:0.02:0.04；所述有机溶剂的加入量为1ml/mmol重氮吲哚酮。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，将所述硝基烯烃直接加入到有金属路易斯酸催化剂和手性布朗斯特碱催化剂的试管中，25℃条件下溶于有机溶剂中并再搅拌30分钟；然后将溶解在有机溶剂中的芳胺化合物、重氮化合物的混合物于25℃下在1h内滴加到反应体系中，反应完成后，将反应混合物过滤，蒸发滤液得到粗产物；然后将粗产物通过硅胶快速色谱法纯化，
得到手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物。
6.一种手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，其结构如式(1)所示：
其中：
R1为氢原子、Cl；
R2为苄基；
R3为邻甲酸甲酯基、邻苯甲酰基；
R4为甲酸异丙酯基。
7.如权利要求6所述的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物，其特征在于，所述手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物是按权利要求1-5之任一项所述的方法合成制备得到。
8.如权利要求6所述的手性3,3-二取代氧化吲哚衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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