CN111303188B - 一种氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法 - Google Patents

一种氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN111303188B CN202010277719.5A CN202010277719A CN111303188B CN 111303188 B CN111303188 B CN 111303188B CN 202010277719 A CN202010277719 A CN 202010277719A CN 111303188 B CN111303188 B CN 111303188B
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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

本发明公开了一种具有如化学结构式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物：
Figure DDA0002442762270000011
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1‑C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基中的一种；R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基中的一种；R3选自氢、甲基、芳基中的一种。本发明还公开了所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法。本发明的氧化吲哚螺环类化合物，因其特殊的螺杂环结构含有两个杂原子，具有的较大空间三维构象和高蛋白质亲和力，使其作为生物靶向药物成为可能，药物研发前景广泛。本发明的合成方法简单高效，后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。

Description

一种氧化吲哚螺环类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于化学合成技术领域，具体的说，是关于一种新颖结构的螺环吲哚酮-氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物的合成方法。
背景技术
螺环骨架相对于平面的芳香环，空间三维构象大，生物活性和理化性质得以改变；由于有着重要的广谱生物活性，氧化吲哚螺环是有机化学家和药物学家们广泛研究的优势骨架，特别是在药物领域，该结构化合物在抗肿瘤、抗病毒、抗真菌、抗疟疾、抗炎及解热镇痛、抗结核、治疗贫血等多方面表现出很好的药理活性，抗肿瘤活性尤为突出，如p53-MDM2抑制剂、PLK4抑制剂等；而且天然产物中许多具有药理活性的生物碱如Horsfiline、Elacomine、Gelsemine、Pteropodine、Spirobrassinin、 Spirotryprostatin A、Spirotryprostatin B等也含有氧化吲哚螺环核心结构；因此，新型骨架的氧化吲哚螺环化合物的开发显得尤为重要；另外，六元氮氧杂环作为一种结构单元见于很多活性天然产物分子，如一种从链霉菌分离得到的天然产物 FR-900482，有很强的抗菌和抗癌活性；又如，从油柑属类植物提取的天然产物生物碱Phyllantidine，也含有1,2-噁嗪核心骨架。
Figure BDA0002442762260000011
Figure BDA0002442762260000021
目前，氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物没有合成报道，氧化吲哚螺[1,2-噁嗪] 类化合物是一类结构新颖的氧化吲哚螺环小分子，因其新颖的螺杂环结构为基于氧化吲哚螺环骨架药物的开发提供了支撑，具有广泛的药物研发前景以及深远的研究意义。
发明内容
本发明首次设计并成功合成了一种氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物。因此本发明的首要目的在于提供一种新型氧化吲哚螺环类化合物。本发明的第二个目的是提供一种结构新颖、具有潜在药理活性的新型氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，该类化合物因其特殊的螺杂环结构具有的较大空间三维构象和高蛋白质亲和力，使其作为生物靶向药物成为可能，药物研发前景广泛。该方法通过一锅法Aldol-cyclization串联反应实现，克服底物复杂、步骤冗长、条件苛刻等问题；该方法经过碱催化靛红或靛红衍生物与二乙酰一肟的羟醛缩合(Aldol)反应，羟醛缩合(Aldol)反应产物再经酸催化脱水关环得到氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物(即，氧化吲哚螺环类化合物)，该类化合物还可衍生一系列其它氧化吲哚螺环化合物。该方法后处理简单，产品易于提纯，收率理想。
为了达到上述目的，本发明提供了如下的技术方案：
作为本发明的第一个方面，一种新型氧化吲哚螺环类化合物，其采用上述所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法合成，具有如下的化学结构式：
Figure BDA0002442762260000022
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基等中的一种；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基等中的一种；
R3选自氢、甲基、芳基等中的一种。
根据本发明，所述氧化吲哚螺环类化合物包括如下化学结构式中的一种：
Figure BDA0002442762260000031
作为本发明的第二个方面，一种新型氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，主要包括如下步骤：
在溶剂和碱存在条件下，式Ⅰ所示的靛红或靛红衍生物与式Ⅱ所示的二乙酰一肟在碱的催化下发生Aldol反应；再向反应体系中加入酸催化关环得到式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物，
其反应通式如下：
Figure BDA0002442762260000032
其中，反应通式中的R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基等中的一种；R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基等中的一种；R3选自氢、甲基、芳基等中的一种。
根据本发明，所述的碱为奎宁等金鸡纳碱及其衍生物、DBU、DIPEA、DABCO、Et3N、TMG、NaOH、KOH、CsOH等有机碱或无机碱。
优选的，所述的碱(Base)为DBU。
根据本发明，所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸等的布朗斯特酸中的一种。
优选的，所述的酸(Acid)为硫酸。
根据本发明，所述溶剂(Solvent)为Toluene(甲苯)、DCM(二氯甲烷)、CHCl3(氯仿)、THF(四氢呋喃)、Dioxane(1,4-二氧六环)、MeCN(乙腈)等中的一种。
优选的，所述溶剂为MeCN。
根据本发明，T1为0～90℃，Aldol反应的反应时间为6～48h。
优选的，T1为50℃，反应时间为24h。
根据本发明，所述的靛红或靛红衍生物与二乙酰一肟、碱、酸的摩尔比是1:1-5：0.05-0.3:1-10。
优选的，所述的靛红或靛红衍生物与二乙酰一肟、碱、酸的摩尔比为1：2：0.1： 3，采用该摩尔比反应，其产物的收率更好。
根据本发明，T2为20～90℃，加入酸催化关环的反应时间为3～48h。
优选的，T2为80℃，反应时间为6～12h。
根据本发明，所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法是通过一锅法 Aldol-cyclization串联反应完成。
作为本发明的第三个方面，一种带有1,2-噁嗪核心骨架的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，主要包括如下步骤：将式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物溶解在甲醇中，于0℃下向上述溶液中加入硼氢化钠，均匀搅拌后获得式Ⅳ所示的带有1,2- 噁嗪核心骨架的氧化吲哚螺环类化合物，其反应通式如下：
Figure BDA0002442762260000051
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基等中的一种；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基等中的一种；
R3选自氢、甲基、芳基等中的一种。
作为本发明的第四个方面，一种带有1,2-噁嗪核心骨架的氧化吲哚螺环类化合物，其化学结构式为：
Figure BDA0002442762260000052
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基等中的一种；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基等中的一种；
R3选自氢、甲基、芳基等中的一种。
本发明的有益效果是：
1、本发明首次设计并成功合成了一种氧化吲哚螺[1,2-噁嗪]类化合物，因其新颖的螺杂环结构为基于氧化吲哚螺环骨架药物的开发提供了支撑，药物研发前景广泛，而且该类化合物可进一步衍生为如FR-900482、Phyllantidine等含有的1,2-噁嗪核心骨架的化合物；
2、本发明的反应原料不需要先合成，而是可以直接购买获得，反应原料成本低；
3、本发明的合成方法通过一锅法Aldol-cyclization串联反应实现，简单高效，克服底物复杂、步骤冗长、条件苛刻等问题。后处理方法简单，产品易于提纯，收率较为理想。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明作进一步说明。应理解，以下实施例仅用于说明本发明而非用于限定本发明的范围。下列实施例中所用试剂如无特殊说明均可从市场常规购得。
应当说明，以下实施例中未指明惰性气体保护的均指在惰性气体或者空气氛围下均可较好的进行反应。
1、本发明的化学名称解释：
Base：碱；
Acid：酸；
Solvent：溶剂；
DBU：1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；
DIPEA：N-二异丙基乙二胺；
DABCO：三乙烯二胺；
Et3N：三乙胺；
NaOH：氢氧化钠；
KOH：氢氧化钾；
CsOH：氢氧化铯；
Toluene：甲苯；
DCM：二氯甲烷；
CHCl3：氯仿；
THF：四氢呋喃；
Dioxane：1,4-二氧六环；
MeCN：乙腈；
NaBH4:硼氢化钠；
MeOH：甲醇。
实施例1：3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000061
将靛红(147mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg 浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为1:3]得3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(167mg, 收率76％)。
所述的3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.03(s,1H),7.51(d,J＝7.2Hz,1H),7.37 (td,J＝7.7,1.1Hz,1H),7.05(t,J＝7.3Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H), 3.22–3.08(m,2H),1.96(s,3H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ195.59(s), 172.56(s),143.93(s),142.45(s),131.24(s),125.33(s),125.21(s),122.67 (s),110.53(s),79.09(s),41.79(s),7.64(s).
实施例2：3’,5-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000071
将5-甲基靛红(161mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为1:3]获得3’,5-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(175mg,收率72％)。
3’,5-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.88(s,1H),7.30(d,J＝1.0Hz,1H),7.13 (ddd,J＝8.0,1.7,0.7Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),5.72(s,1H),3.18 –3.02(q,J＝18.2Hz,2H),2.21(s,3H),1.92(s,3H).13C NMR(75MHz, DMSO)δ195.54(s),172.50(s),142.39(s),141.37(s),131.76(s),131.36 (s),125.62(s),125.37(s),110.24(s),79.13(s),41.78(s),20.61(s),7.60 (s).
实施例3：5-甲氧基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000081
将5-甲氧基靛红(177mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为1:3]获得5-甲氧基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(177mg,收率68％)。
5-甲氧基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ10.78(s,1H),7.23(d,J＝2.0Hz,1H),6.88 (dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),3.65(s,3H),3.18– 3.01(m,2H),1.91(s,3H).13C NMR(300MHz,DMSO)δ195.62(s),172.50 (s),155.60(s),142.50(s),136.93(s),126.38(s),116.37(s),111.77(s), 111.05(s),79.44(s),55.71(s),41.84(s),7.65(s).
实施例4：5-溴-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000082
将5-溴靛红(226mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯 /正己烷(体积比)为1:3]获得5-溴-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(216mg,收率70％)。
5-溴-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.14(s,1H),7.84(d,J＝2.0Hz,1H),7.54 (dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.89(d,J＝8.3Hz,1H),5.74(s,1H),3.15(q, J＝18.2Hz,2H),1.94(s,3H).13CNMR(300MHz,DMSO)δ195.31 (s),172.24(s),143.28(s),142.66(s),133.83(s),128.40(s),127.61(s), 114.22(s),112.39(s),78.79(s),41.62(s),7.65(s).
实施例5：5-氟-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000091
将5-氟靛红(165mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h,再向反应体系中滴加 294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为1:3]得5-氟-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)- 二酮(156mg,收率63％)。
5-氟-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：1HNMR(300MHz,DMSO)δ10.97(s,1H),7.54(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.20 (td,J＝9.4,2.7Hz,1H),6.92(dd,J＝8.6,4.3Hz,1H),3.24–3.05(q, 18.0Hz,2H),1.94(s,3H).13C NMR(300MHz,DMSO)δ195.41(s),172.56(s), 158.32(d,J＝238.4Hz),142.61(s),140.20(d,J＝1.9Hz),126.87(d,J ＝9.1Hz),117.61(d,J＝24.2Hz),113.38(d,J＝25.3Hz),111.45(d,J＝ 8.1Hz),79.16(s),41.67(s),7.66(s).
实施例6：5-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000101
将5-氯靛红(181mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/ 正己烷(体积比)为1:3]得5-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(183mg,收率69％)。
5-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.15(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.42 (dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H),3.17(q,J＝18.2Hz, 2H),1.96(s,3H).13C NMR(300MHz,DMSO)δ195.33(s),172.36(s),142.87(s), 142.66(s),131.01(s),127.25(s),126.63(s),125.71(s),111.93(s),78.88 (s),41.62(s),7.65(s).
实施例7：6-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000102
将6-氯靛红(181mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h，再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/ 正己烷(体积比)为1:3]得6-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(170mg,收率64％)。
6-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.18(s,1H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.11 (dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),6.96(d,J＝1.4Hz,1H),3.23–3.04(q,J＝18.0 Hz,2H),1.94(s,3H).2H),1.94(s,3H).13C NMR(300MHz,DMSO)δ195.42 (s),172.60(s),145.48(s),142.54(s),135.51(s),126.92(s),124.18(s), 122.42(s),110.67(s),78.63(s),41.61(s),7.66(s).
实施例8：7-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000111
将7-氯靛红(181mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h,再向反应体系中滴加 294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/正己烷(体积比)为1:3]得7-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)- 二酮(169mg,收率64％)。
7-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.51(s,1H),7.53(dd,J＝7.5,0.9Hz,1H), 7.45(dd,J＝8.2,0.9Hz,1H),7.11–7.06(t,1H),3.19(s,2H),1.96(s, 3H).13C NMR(300MHz,DMSO)δ195.37(s),172.60(s),142.54(s),141.78 (s),131.17(s),127.16(s),123.98(s),123.96(s),114.63(s),79.51(s), 41.85(s),7.67(s).
实施例9：4-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000121
将4-氯靛红(181mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h,再向反应体系中滴加 294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水，用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/ 正己烷(体积比)为1:3]得4-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(148mg,收率56％)。
4-氯-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(300MHz,DMSO)δ11.34(s,1H),7.43(t,J＝8.1Hz,1H),7.11 (dd,J＝8.2,0.6Hz,1H),6.96(dd,J＝7.8,0.6Hz,1H),3.26(dd,J＝38.5, 18.6Hz,3H),2.00(s,3H).13CNMR(300MHz,DMSO)δ195.00(s),171.50 (s),145.86(s),143.17(s),133.19(s),130.43(s),123.04(s),121.63(s), 109.84(s),79.08(s),39.79(s),7.41(s).
实施例10：1,3’-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000122
将1-甲基靛红(161mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h,再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/ 正己烷(体积比)为1:5]得1,3’-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)- 二酮(159mg,收率65％)。
1,3’-二甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.57(d,J＝7.4Hz,1H),7.48(td,J＝7.8, 1.2Hz,1H),7.16(dd,J＝7.7,2.0Hz,2H),3.20(s,3H),3.19(s,1H),3.17 (s,1H),1.97(s,3H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ195.46(s),171.01(s), 145.36(s),142.57(s),131.30(s),124.78(s),124.68(s),123.30(s),109.57 (s),78.63(s),41.83(s),26.86(s),7.66(s).
实施例11：1-苄基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的合成
Figure BDA0002442762260000131
将1-苄基靛红((237mg，1.0mmol)和二乙酰一肟(202mg,2.0mmol)于5ml乙腈中搅拌均匀后再加入DBU(15.2mg,0.1mmol)于50℃下搅拌24h,再向反应体系中滴加294mg浓硫酸的1ml乙腈溶液，80℃下反应8h。反应结束用饱和碳酸氢钠水溶液调至PH＝8，旋掉部分溶剂后加入30ml水,用乙酸乙酯(50ml*3)萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[乙酸乙酯/ 正己烷(体积比)为1:5]得1-苄基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮(192mg,收率60％)。
1-苄基-3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.61(d,J＝7.4Hz,1H),7.40–7.32(m,5H), 7.28(dd,J＝7.9,5.1Hz,1H),7.12(t,J＝7.6Hz,1H),6.98(d,J＝7.9 Hz,1H),5.06(d,J＝16.1Hz,1H),4.87(d,J＝16.1Hz,1H),3.27(d,J＝ 2.5Hz,2H),2.00(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ195.44(s),171.40(s), 144.37(s),142.60(s),135.41(s),131.24(s),128.76(s),128.76(s),127.62 (s),127.11(s),127.11(s),125.04(s),124.77(s),123.44(s),110.13(s),78.67(s),43.37(s),41.77(s),7.71(s).
实施例12 4'-羟基-3'-甲基螺[吲哚啉-3,6'-[1,2]噁嗪]-2-酮的合成
Figure BDA0002442762260000141
称取3’-甲基螺吲哚啉-3,6’-[1,2-恶嗪]-2,4’(5’H)-二酮170mg(0.74mmol) 溶于5ml甲醇中，0℃下加入NaBH4 84mg(2.2mmol)并搅拌2h,加2ml水淬灭，减压浓缩，残留物用20ml乙酸乙酯和20ml水萃取，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压浓缩，残留物经硅胶柱层析提纯[正己烷：乙酸乙酯＝1；2(体积比)]得目标产物4'-羟基-3'-甲基螺[吲哚啉-3,6'-[1,2]噁嗪]-2-酮(116mg,67％yield)。
4'-羟基-3'-甲基螺[吲哚啉-3,6'-[1,2]噁嗪]-2-酮的氢谱碳谱为：
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.72(s,1H),7.22(d,J＝7.3Hz, 1H),7.15(t,J＝7.6Hz,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz, 1H),5.00(d,J＝6.1Hz,1H),3.79–3.68(m,1H),3.66–3.56(m,1H),2.19 (dd,J＝13.3,8.6Hz,1H),1.94(dd,J＝13.4,5.8Hz,1H),1.09(d,J＝6.0 Hz,3H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ179.77(s),143.19(s),132.55(s),128.94 (s),124.69(s),121.94(s),109.35(s),72.25(s),71.77(s),65.60(s),41.19(s),16.99(s).
以上所述仅是本发明的实施方式的举例，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明技术原理的前提下，还可以做出若干改进和变型，这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
在溶剂和碱存在条件下，式Ⅰ所示的靛红或靛红衍生物与式Ⅱ所示的二乙酰一肟在碱的催化下发生Aldol反应；再向反应体系中加入酸催化关环得到式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物，
其反应通式如下：
Figure FDA0003101042220000011
其中，反应通式中的R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基中的一种；R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基中的一种；R3选自氢、甲基、芳基中的一种；所述酸为盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、对甲苯磺酸中的一种。
2.如权利要求1所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，所述的碱为奎宁、DBU、DIPEA、DABCO、Et3N、TMG、NaOH、KOH、CsOH中的一种。
3.如权利要求1所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，所述溶剂为甲苯、DCM、CHCl3、THF、1,4-二氧六环、乙腈中的一种。
4.如权利要求1所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，T1为0～90℃，Aldol反应的反应时间为6～48；T2为20～90℃，加入酸催化关环的反应时间为3～48h。
5.如权利要求1所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，所述的靛红或靛红衍生物与二乙酰一肟、碱、酸的摩尔比是1:1-5：0.05-0.3:1-10。
6.一种带有1,2-噁嗪核心骨架的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一、按权利要求1-5任一项所述的氧化吲哚螺环类化合物的合成方法制备获得式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物；
步骤二、将步骤一获得的式Ⅲ所示的氧化吲哚螺环类化合物溶解在甲醇中，于0 ℃下向溶液中加入硼氢化钠，均匀搅拌后获得式Ⅳ所示的氧化吲哚螺环类化合物，其反应通式如下：
Figure FDA0003101042220000021
其中，R1选自氢、卤素、芳基、三氟甲基、氰基、C1-C12烷氧基、甲基、乙基、硝基、酯基中的一种；
R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、烯丙基、正丁基、乙酰基、苄基中的一种；
R3选自氢、甲基、芳基中的一种。
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