CN107602577A - 手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物及其合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种手性氮氧桥环骨架并螺环羟吲哚化合物及其合成方法，具体为以3‑吡咯基羟吲哚与水杨醛衍生的β,γ‑不饱和α‑酮酸酯为反应物，在手性硫脲化合物以及双三氟甲磺酰亚胺的存在下，在甲基叔丁基醚、甲苯溶剂中通过不对称串联环化反应合成得到产物。本发明公开的方法原料简单易得，反应条件温和，后处理简单方便，适用的底物范围广，收率良好，对映选择性与非对映选择性高；由此合成得到的产物具有潜在的药用价值。
Description
技术领域
本发明涉及桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成，具体涉及一种手性氮氧桥环骨架并螺环羟吲哚化合物及其合成方法。
背景技术
氮氧杂环化骨架广泛存在于天然产物以及合成药物分子中，具有广谱的生理和药理活性，因此引起许多化学及药物研究人员的广泛关注。其中含五元或六元的螺杂环化合物往往也有着重要的生理药理活性，如螺环羟吲哚吡咯杂环或螺环羟吲哚哌啶杂环。能够通过串联反应合成结构复杂的含有季碳手性中心、杂环、并环、桥环等多个重要结构单元的手性羟吲哚螺哌啶类化合物是具有重要意义的。
现有技术中螺环羟吲哚衍生物的合成方法比较常见但羟吲哚螺杂环化合物尤其是羟吲哚螺哌啶环化合物的合成方法鲜有报道。2011年，Bencivenni课题组报道了手性磷酸催化的色胺与靛红之间的不对称Pictet-Spengler反应，以较高的产率以及优秀的对映选择性地制备了一系列NITD609类似物，为发现更高效的药物提供了便利条件（Duce, S.;Pesciaioli, F.; Gramigna, L.; Bernardi, L.; Mazzanti, A.; Ricci, A.; Bartoli,G.; Bencivenni, G., An Easy Entry to Optically Active Spiroindolinones:Chiral Brønsted Acid-Catalysed Pictet–Spengler Reactions of Isatins. Adv. Synth. Catal. 2011,353, 860-864.）。2013年，江苏师范大学石枫课题组报道了手性磷酸催化的靛红、苯胺以及邻位烯基苯酚化合物间的不对称Povarov反应，高产率高选择性地合成了羟吲哚螺四氢喹啉环衍生物(Shi, F.; Xing, G.-J.; Zhu, R.-Y.; Tan, W.; Tu,S., A Catalytic Asymmetric Isatin-Involved Povarov Reaction: Diastereo- andEnantioselective Construction of Spiro[indolin-3,2′-quinoline] Scaffold. Org. Lett. 2013,15, 128-131.）。这是文献报道的较早的高效合成以羟吲哚螺哌啶环为母体的化合物的实验方法。
发明内容
本发明的目的是提供手性氮氧桥环并螺环羟吲哚化合物及其合成方法，具体为含两个季碳手性中心和一个叔碳手性中心的手性桥环骨架并螺环羟吲哚化合物及其催化合成方法，该化合物分子结构中还有重要的色满结构及吡咯结构单元。
为达到上述发明目的，本发明采用的技术方案是：
一种手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，包括以下步骤：以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性硫脲化合物、双三氟甲磺酰亚胺存在下，在有机溶剂中，反应得到手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物；
所述水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的化学结构式为：
其中R1选自：5-氯、氢、3-甲基、3-甲氧基、4-甲基、5-甲基、5-叔丁基、5-硝基或者3,5-二溴；R2选自：乙基或者甲基；
所述3-吡咯基羟吲哚的化学结构式为：
其中R3选自：氢、甲基、烯丙基或者甲氧基甲基；R4选自：氢、4-氯、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、6-甲氧基、6-溴、5,6-二氟、5,7-二甲基、7-氟、7-氯或者7-三氟甲基；
所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的化学结构式为：
。
优选的，以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性硫脲化合物、第一有机溶剂存在下，进行第一次反应，得到第一产物；然后将第一产物在双三氟甲磺酰亚胺存在下，在第二有机溶剂中，反应得到桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物。
本发明还公开了3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物在制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用，优选在手性硫脲化合物、双三氟甲磺酰亚胺存在下，3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物在两步法制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用。
本发明还公开了手性硫脲化合物在催化3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯反应中的应用；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
本发明还公开了手性硫脲化合物和双三氟甲磺酰亚胺在制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用；优选以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，手性硫脲化合物和双三氟甲磺酰亚胺在两步法制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
上述技术方案中，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂独立地选自醚类、卤代烃类、苯类溶剂或者质子性溶剂；优选的，所述第一有机溶剂、第二有机溶剂分别为甲基叔丁基醚、乙醚、四氢呋喃、二氯甲烷、三氟甲苯、甲苯、氟苯或者乙醇。
上述技术方案中，以摩尔量计，所述手性硫脲化合物的用量为3-吡咯基羟吲哚的10%；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
上述技术方案中，以摩尔量计，所述水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯用量为3-吡咯基羟吲哚的1.5倍，所述双三氟甲磺酰亚胺的用量为3-吡咯基羟吲哚的20%。
上述技术方案中，所述反应的时间为13～24小时；所述反应的温度为室温；所述反应结束后，经过柱层析得到产物。
本发明还公开了上述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法制备的含手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物。
本发明首次以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，通过不对称Micheal/Oxa-Pictet−Spengler串联环化反应得到三种互为非对映异构体的手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物；反应过程包括在室温下，向反应瓶中加入手性硫脲化合物、3-吡咯基羟吲哚、水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯、溶剂，磁力搅拌进行反应，反应结束后，减压除去溶剂，粗产物通过简单的柱层析（洗脱剂优选为石油醚∶乙酸乙酯=2：1）分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺，室温下继续反应，反应结束后，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离；该类化合物桥环骨架羟吲哚结构，与某些具有药理活性的化合物有着相近的结构单元，因而具有巨大的潜在应用价值。
优选的技术方案中，反应体系中使用甲基叔丁基醚为溶剂和手性硫脲化合物为催化剂，以提高反应收率以及立体选择性。
上述反应过程如下所示：
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点:
1．本发明首次实现了以水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯和3-吡咯基羟吲哚为反应物、手性硫脲化合物为催化剂，在双三氟甲磺酰亚胺存在下下，合成一种手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的方法，该方法操作简便，收率良好，化学选择性择性好；
2．本发明所公开的合成手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的反应后处理简单，反应属于串联环化反应，体系中没有副产物生成；
3．本发明公开的合成一种手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的方法适用底物范围很广，原料均为工业化、廉价易得的产品，无污染；并且官能团兼容性高，对映选择性以及非对映选择性优秀，经过两部分离依然取得良好收率。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
催化剂手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
实施例一：
1a (38.1 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应12小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得29.1 mg白色固体3aa，白色固体，收率为65%，160–161 °C。
对产物3aa进行分析，结果如下：>20:1 dr, 97% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.857, t (minor)= 7.939]; [α]25 D = –171.1 (c 0.18, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (t, J = 15.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.104-7.126 (m, 1H), 7.05 (td, J = 1.2Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.6, 2.0Hz, 1H), 6.119-6.136 (m, 2H), 4.444-4.511 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.35 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz,1H), 3.06-3.08 (m, 1H), 2.22(dd, J = 14, 4.4Hz, 1H ), 1.46 (t, J =6.8 Hz,3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.83, 169.15, 151.47, 141.80, 130.95,130.38, 129.87, 129.55, 127.34, 124.22, 123.51, 122.65, 119.86, 119.18,118.64, 110.39, 108.72, 108.27, 72.62, 68.52, 62.25, 39.67, 26.88, 25.58,14.05; IR (KBr) n max: 2958, 2920, 2849, 1756, 1719, 1611, 1467, 1371, 1304,1273, 1204, 1163, 1128, 1091, 1053, 1030, 987, 941, 898, 809, 750, 721, 629cm-1; HRMS (ESI): m/z = 471.1070 (calcd for C25H21ClN2O4+Na+ = 471.1082)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二：
1b (33.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应4小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得21.5 mg白色固体3ab，白色固体，收率为62%，245–246 °C。
对产物3ab进行分析，结果如下：>20:1 dr, 87% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =9.448, t (minor) = 13.286]; [α]25 D = –151.4 (c 0.175, CHCl3); 1H NMR (400MHz, Acetone-d6) δ 7.50-7.37 (m, 1H), 7.24 – 7.13 (m, 2H), 7.12 – 7.04 (m,2H), 6.98 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.84 – 6.76 (m, 2H), 6.28 (dd, J = 3.6,1.6 Hz, 1H), 6.21 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 6.07 – 6.01 (m, 1H), 4.50 – 4.35(m, 2H), 3.44 – 3.32 (m, 4H), 3.27 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.24 (dd, J =14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.42 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; 13C NMR (101 MHz, Acetone-d6) δ173.2, 168.6, 152.7, 142.2, 132.1, 130.6, 129.3, 128.6, 127.9, 122.6, 121.7,119.6, 118.6, 118.3, 115.9, 109.1, 108.7, 107.1, 72.1, 68.3, 61.2, 39.0,25.7, 25.4, 13.4; IR (KBr) n max: 2964, 2921, 2852, 1751, 1726, 1609, 1466,1351, 1285, 1203, 1090, 1062, 802, 749, 711, 628, 611 cm-1; HRMS (ESI): m/z =437.1474 (calcd for C25H22N2O4+Na+ = 437.1472)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例三：
1c (35.1 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应6小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得22.6 mg白色固体3ac，白色固体，收率为63%，210–211 °C。
对产物3ac进行分析，结果如下：>20:1 dr, 73% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =10.739, t (minor) = 12.835]; [α]25 D = –68.0 (c 0.05, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.38 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08 –7.01 (m, 2H), 6.98 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.76 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 3.6, 2.0 Hz, 1H), 6.15 – 6.05 (m, 2H), 4.66– 4.21 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.31 (dd, J = 13.6, 2.4 Hz, 1H), 3.12 (dd, J =4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.30 – 2.15 (m, 4H), 1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 174.69, 170.03, 151.30, 142.11, 131.26, 130.97, 129.93, 129.30,128.61, 126.50, 123.72, 122.84, 119.92, 118.96, 117.32, 110.43, 108.86,108.19, 72.62, 69.22, 62.19, 40.47, 27.13, 26.11, 16.17, 14.36; IR (KBr) n max:1731, 1716, 1683, 1607, 1470, 1372, 1325, 1296, 1269,1252, 1243, 1205, 1189,1168, 1107, 1082, 1043, 1015, 963, 845, 787, 761, 687 cm-1; HRMS (ESI): m/z =451.1634 (calcd for C26H24N2O4+Na+ = 451.1628)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例四：
1d (37.5 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应10小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得29.7 mg白色固体3ad，白色固体，收率为67%，221–222 °C。
对产物3ad进行分析，结果如下：>20:1 dr, 82% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 95/5, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =33.542, t (minor) = 30.581]; [α]25 D = –51.1 (c 0.05, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0, 1H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 7.6,1H), 6.79 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.62 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 (dd, J =3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.16 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (t, J = 3.6 Hz, 1H),5.96 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 5.88 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 4.59 – 4.31(m, 2H), 3.98 (dd, J = 13.2, 2.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.41 – 3.10 (m, 4H),2.19 (dd, J = 13.6, 4.0 Hz, 1H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz,CDCl3) δ 174.8, 168.7, 148.2, 143.0, 129.8, 128.4, 127.86, 126.6, 124.0,121.5, 118.6, 118.4, 117.8, 110.9, 109.6, 108.3, 107.7, 72.6, 66.5, 61.7,55.5, 37.5, 26.1, 23.3, 13.7; IR (KBr) n max: 1725, 1699, 1609, 1485, 1470,1374, 1351, 1278, 1250, 1220, 1176, 1139, 1121, 1114, 1093, 1075, 1045, 1020,969, 779, 755, 740, 730, 687 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 445.1748 (calcd forC26H24N2O5+H+ = 445.1758)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例五：
1e (35.1 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应5小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得21.4 mg白色固体3ae，白色固体，收率为60%，275–276 °C。
对产物3ae进行分析，结果如下：>20:1 dr, 89% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =5.336, t (minor) = 6.196]; [α]25 D = -460 (c 0.03, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 1.2, 7.2 Hz, 1H), 7.09 –7.01 (m, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J = 8.0 Hz,1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.24-5.95 (m, 2H), 4.60 – 4.36 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 2.4, 14 Hz,1H), 3.09 (dd, J = 2.4, 4.4 Hz, 1H), 2.39 – 2.06 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.95, 169.26, 152.25, 141.51, 139.38,130.85, 130.51, 129.33, 127.49, 123.17, 122.24, 120.17, 119.41, 117.37,114.34, 109.88, 108.26, 107.67, 72.08, 68.44, 61.79, 39.40, 26.52, 25.68,20.76, 13.77; IR (KBr) n max: 1716, 1686, 1646, 1610, 1490, 1470, 1419, 1371,1296, 1243, 1132, 1107, 1087, 1018, 947, 806, 753, 741, 729, 687 cm-1; HRMS(ESI): m/z = 429.1816 (calcd for C26H24N2O4+H+ = 428.1736)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例六：
1f (35.1 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应2小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得29.1 mg白色固体3af，白色固体，收率为68%，240-241 °C。
对产物3af进行分析，结果如下：>20:1 dr, 91% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =5.161, t (minor) = 6.946]; [α]25 D = –300.0 (c 0.02, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 (t, J = 1.6, 8.0Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.73 (d, J = 7.6 Hz,1H), 6.68 (dd, J = 1.6, 8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.17-5.98(m, 2H), 4.68 – 4.35 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 2.4, 13.6 Hz, 1H),3.09 (dd, J =2.4, 4.4 Hz, 1H ) 2.38 – 2.16 (m, 4H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.94 , 169.25 , 152.25 , 141.51 , 139.37 , 130.84, 130.52 , 129.32 , 127.49 , 123.17 , 122.23 , 120.16 , 119.41 , 117.38 ,114.34 , 109.88 , 108.25 , 107.67 , 72.08 , 68.44 , 61.78 , 39.40 , 26.51 ,25.69 , 20.76 , 13.77; IR (KBr) n max: 2985, 2921, 1723, 1608, 1492, 1465,1296, 1237, 1205, 1133, 1089, 1044, 936, 811, 758, 714, 661, 628, 610 cm-1;HRMS (ESI): m/z = 429.1814 (calcd for C26H24N2O4+H+ = 429.1809)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例七：
1g (41.4 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应1小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得35.7 mg白色固体3ag，白色固体，收率为76%，250–251 °C。
对产物3ag进行分析，结果如下：>20:1 dr, 84% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=11.421, t (minor)= 7.708]; [α]25 D = –230.0 (c 0.11, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 (t, J =7.6 1H), 7.22 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.07 – 6.97 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.67 –4.25 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.30 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J =4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H),1.27 (s, 10H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.69, 169.92, 150.76, 142.12,141.75, 131.21, 129.90, 128.76, 128.23, 126.81, 123.65, 122.76, 120.06,116.97, 116.82, 110.46, 108.83, 108.29, 72.73, 69.34, 62.37, 40.96, 34.06,31.50, 26.92, 26.16, 14.37; IR (KBr) n max: 2961, 1716, 1690, 1646, 1610, 1507,1490, 1469, 1422, 1371, 1350, 1295, 1272, 1243, 1190, 1170, 1130, 1086, 1019,988, 919, 860, 820, 751, 734, 689, 668 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 493.2093 (calcdfor C29H30N2O4+Na+ = 493.2098)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例八：
1h (39.7 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应4小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.9 mg白色固体3ah，白色固体，收率为74%，216–217 °C。
对产物3ah进行分析，结果如下：>20:1 dr, 96% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =9.755, t (minor) = 13.171]; [α]25 D = –314.0 (c 0.05, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 8.09 (dd, J = 3.6, 9.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.20 – 6.90 (m, 4H), 6.39 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H), 6.24 –5.96 (m, 2H), 4.62 – 4.37 (m, 2H), 3.58-3.27 (m, 4H), 3.22 (dd, J = 2.4, 4.0Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 4.0, 14 Hz, 1H), 1.47 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.29, 168.13, 157.89, 141.43, 140.03, 129.87, 129.72, 127.59,126.46, 124.91, 123.12, 122.60, 119.99, 118.19, 117.72, 110.38, 108.71,108.51, 73.26, 68.04, 62.21, 39.24, 26.63, 25.17, 13.75; IR (KBr) n max: 2955,2922, 2852, 1716, 1685, 1611, 1594, 1524, 1492, 1468, 1373, 1337, 1284, 1249,1115, 1081, 1019, 910, 833, 749, 689, 642 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 460.1499(calcd for C25H21N3O6+H+ = 460.1503)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例九：
1i (56.2 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应10小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得34.7 mg白色固体3ah，白色固体，收率为61%，235–236 °C。
对产物3ai进行分析，结果如下：>20:1 dr, 92% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 75/25, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =14.549, t (minor) = 11.928]; [α]25 D = –130.0 (c 0.05, CHCl3); 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.00 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 1.6, 3.6 Hz, 1H),6.06 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.55 – 4.25 (m, 2H), 3.45 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 3.29(s, 3H), 3.17 (dd, J = 2.0, 14 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 4.0, 14.4 Hz, 1H), 1.36(t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d6) δ 172.9, 168.1, 148.8, 142.3,134.6, 134.2, 130.1, 130.01, 127.2, 122.6, 122.4, 120.7, 110.7, 110.5, 110.0,109.8, 107.9, 73.2, 68.0, 62.0, 37.8, 26.9, 24.9, 14.0; IR (KBr) n max: 1728,1612, 1447, 1349, 1243, 1159, 1090, 1053, 941, 864, 751, 724 cm-1; HRMS (ESI):m/z = 592.9671 (calcd for C25H20Br2N2O4+Na+ = 592.9682)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十：
1k (36.0 mg, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2a (21.2 mg, 0.1 mmol)以及催化剂Cat.(4.1 mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02mmol, 20 mol%), 室温下继续反应8小时，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.8 mg白色固体3ak，白色固体，收率为78%，245–246 °C。
对产物3ak进行分析，结果如下：>20:1 dr, 93% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =6.470, t (minor) = 8.621]; [α]25 D= –158.5 (c 0.07, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.20 –7.09 (m, 2H), 7.05 (td, J = 7.2, 0.8Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.34 (dd, J = 3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.15 – 6.08 (m, 2H), 4.01 (s, 3H),3.50 – 3.27 (m, 4H), 3.08 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.23 (dd, J = 14.0, 4.0Hz, 1H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.10, 169.97, 151.66, 142.08, 131.28,130.62, 130.21, 129.88, 127.51, 124.5, 123.80, 122.98, 120.27, 119.46,118.88, 110.71, 109.05, 108.62, 73.02, 68.81, 53.45, 39.93, 27.18, 25.86; IR(KBr) n max: 1769, 1738, 1720, 1610, 1466, 1271, 1206, 1166, 1131, 1088, 1057,1027, 997, 939, 811, 754, 733, 721, 693, 654, 634 cm-1; HRMS (ESI): m/z =435.1104 (calcd for C24H19ClN2O4+H+ = 435.1106)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十一：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2b (19.8 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得25.6固体3ba色固体，收率为61%，113–114 °C。
对产物3ba分析，结果如下：>20:1 dr, 97% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=6.511, t (minor)= 4.674]; [α]25 D= –102.0 (c 0.20, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 9.33 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6, Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H),7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.05 – 7.00 (m, 1H), 6.97 – 6.92 (m, 1H), 6.88 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.22 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz,1H), 6.18 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.90 – 4.33 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.6, 2.4Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 14.0, 4.4 Hz, 1H),1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H);13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 177.45, 169.38, 151.85,139.27, 131.11, 131.07, 130.22, 129.82, 127.92, 124.50, 123.74, 123.06,120.18, 119.85, 119.11, 111.72, 110.90, 108.65, 72.96, 69.60, 62.62, 40.20,25.61, 14.37; IR (KBr) n max: 3259, 2980, 2894, 1733, 1618, 1472, 1271, 1225,1128, 1101, 1055, 815, 717 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 435.1100 (calcd forC26H20ClF3N2O4+H+ = 435.1106)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十二：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2c (24.2, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应5h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得36.8固体3ca色固体，收率为77%，138–139 °C。
对产物3ca分析，结果如下：>20:1 dr, 88% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL•min–1, λ = 254.4 nm, t (major) =6.059, t (minor) = 8.496]; [α]25 D= –187.5 (c 0.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.40 (t, J = 8.0, Hz, 1H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 –7.12 (m,2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.37 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.18 – 6.00 (m, 2H), 5.35 (d, J = 10.8Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.60 – 4.35 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.36(dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.25 (dd, J =14.4, 4.4 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ174.53, 169.37, 151.78, 140.24, 131.12, 130.33, 130.22, 129.91, 127.79,124.54, 123.96, 123.61, 120.04, 119.39, 119.02, 110.89, 110.61, 108.65,72.90, 72.28, 69.14, 62.61, 57.00, 40.09, 25.67, 14.37; IR (KBr) n max: 2936,1719, 1646, 1610, 1485, 1457, 1366, 1345, 1292, 1246, 1198, 1172, 1128, 1090,1076, 1045, 1019, 984, 913, 821, 752, 691 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 479.1368(calcd for C26H23ClN2O5+H+ = 479.1359)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十三：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2d (23.8, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1mg, 0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得23.7固体3da色固体，收率为60%，193–194 °C。
对产物3da分析，结果如下：>20:1 dr, >99% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.714, t (minor)= 9.469]; [α]25 D = –186.9 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 – 7.09 (m, 2H), 7.04 (td, J = 7.6,1.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.17 – 6.08 (m, 2H), 6.05–5.92(m, 1H), 5.44 – 5.31 (m, 2H), 4.73-4.62 (m, 1H), 4.57 – 4.39 (m, 2H), 4.35-4.23 (m, 1H), 3.35 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz,1H), 2.23 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。 13C NMR (101MHz, CDCl3) δ 173.79, 169.45, 151.74, 141.23, 131.33, 131.28, 130.70, 130.09,129.86, 127.74, 124.55, 123.86, 122.93, 120.13, 119.47, 118.93, 118.45,110.75, 109.76, 108.58, 72.93, 68.86, 62.58, 42.92, 40.20, 25.80, 14.37; IR(KBr) n max: 2919, 2849, 1734, 1608, 1467, 1353, 1303, 1273, 1202, 1173, 1127,1099, 1051, 939, 815, 756, 709, 652 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 475.1418 (calcdfor C27H23ClN2O4+H+ = 475.1419)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十四：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2e(24.6, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得31.8固体3ea色固体，收率为66%，179–180 °C。
对产物3ea分析，结果如下：>20:1 dr, 97% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=8.457, t (minor)= 10.963]; [α]25 D = –127.8 (c 0.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.43 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 7.22 – 7.13 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 8.4, 0.8Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.37 (dd, J =3.2, 1.6 Hz, 1H), 6.33 – 6.28 (m, 1H), 6.11 (t, J = 3.6 Hz, 1H), 4.54 – 4.06(m, 2H), 3.66 (dd, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 3.34 (s,3H), 2.29 (dd, J = 14.0, 3.6 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101MHz, Acetone-d 6) δ 173.83, 167.94, 151.42, 144.76, 130.55, 129.25, 128.64,128.37, 127.02, 123.44, 123.18, 121.10, 120.13, 117.63, 109.47, 107.72,107.43, 72.37, 70.16, 61.04, 41.06, 26.75, 25.96, 13.05; IR (KBr) n max: 1717,1699, 1685, 1652, 1647, 1605, 1491, 1457, 1367, 1295, 1247, 1170, 1088, 1073,1042, 1016, 818, 754, 712, 668 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 505.0696 (calcd forC25H20Cl2N2O4+Na+ = 505.0692)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十五：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2f(22.6, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应6h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得28.6固体3fa色固体，收率为62%，215-216 °C。
对产物3fa分析，结果如下：>20:1 dr, 93% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.441, t (minor)= 6.922]; [α]25 D = –190.9 (c 0.11, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ7.18 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.94– 6.85 (m, 3H), 6.80 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 3.2, 1.6 Hz, 1H),6.19-6.02 (m, 2H), 4.58 – 4.36 (m, 2H), 3.36 (s, 4H), 3.06 (dd, J = 4.0, 2.4Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.21 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz,3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.01, 169.46, 151.75, 139.69, 132.58,131.28, 130.67, 130.38, 129.75, 127.61, 124.53, 124.48, 120.15, 119.62,118.87, 110.57, 108.83, 108.45, 72.91, 68.86, 62.49, 39.95, 27.17, 25.87,21.26, 14.31; IR (KBr) n max: 2985, 2921, 1723, 1608, 1492, 1465, 1296, 1237,1205, 1133, 1089, 1044, 936, 811, 758, 714, 661, 628, 610 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 463.1413 (calcd for C26H24ClN2O4+H+ = 463.1419)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十六：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2g(24.2, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应8h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得32.0固体3ga色固体，收率为67%，199–200 °C。
对产物3ga分析，结果如下：>20:1 dr, 99% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=6.981]; [α]25 D = –166.7 (c 0.08, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 8.0, 2.4 Hz,2H), 6.86 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.40-6.22 (m, 2H),6.10 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 4.56-4.38 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.45 (dd, J =14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.39 (s, 4H), 2.31 (dd, J = 14.4, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J= 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, Acetone-d 6) δ 172.56, 168.29, 155.30, 151.55,135.47, 131.57, 131.40, 128.50, 127.45, 123.02, 120.26, 119.68, 117.55,113.18, 110.57, 109.28, 109.24, 107.31, 72.27, 68.26, 61.31, 54.69, 38.45,25.83, 25.00, 13.08; IR (KBr) n max: 2962, 1753, 1721, 1603, 1497, 1464, 1362,1270, 1232, 1198, 1175, 1132, 1094, 1033, 812, 725, 693 cm-1; HRMS (ESI): m/z= 479.1366 (calcd for C26H23ClN2O5+H+ = 479.1368)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十七：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2g(23.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应8h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得26.1固体3ha色固体，收率为62%，228–229 °C。
对产物3ha分析，结果如下：>20:1 dr, 96% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=6.435, t (minor)= 7.886]; [α]25 D = –59.3 (c 0.14, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.11 (ddd, J = 20.9, 8.8, 2.6 Hz, 2H), 6.96 – 6.84 (m, 3H), 6.79 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.7, 1.5 Hz, 1H), 6.13 (dt, J = 9.3, 2.8 Hz,2H), 4.64 – 4.27 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.07 (t, J= 3.0 Hz, 1H), 2.24 (dd, J = 14.2, 4.1 Hz, 1H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19FNMR (376 MHz, CDCl3) δ -119.05 (d, J = 3.9 Hz); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ173.77, 169.20, 160.25, 157.84, 151.74, 137.99 (d, J = 2.0 Hz), 131.82 (d, J= 7.4 Hz), 131.22, 129.91, 127.53, 124.51, 120.05, 119.14, 118.93, 116.58,116.35, 112.34, 112.09, 110.92, 109.81, 109.73, 108.77, 72.72, 68.80, 62.60,39.73, 27.31, 25.81, 14.27; IR (KBr) n max: 2976, 2921, 2359, 1766, 1719, 1620,1495, 1478, 1462, 1267, 1246, 1232, 1177, 1125, 1092, 1058, 1044, 820, 806,739, 710, 693 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 467.1157 (calcd for C25H20ClFN2O4+H+ =467.1168)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十八：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2i(24.6, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应8h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得30.8固体3ia色固体，收率为64%，222–223 °C。
对产物3ia分析，结果如下：>20:1 dr, 88% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=7.680, t (minor)= 9.249]; [α]25 D = –513.3 (c 0.15, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.44 – 7.33 (m, 1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J =2.0 Hz, 1H), 6.91 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.37(dd, J = 4.0, 1.6 Hz, 1H), 6.19 – 6.05 (m, 2H), 4.69 – 4.26 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.28 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.11 – 3.00 (m, 1H), 2.30-2.21 (m, 1H),1.45 (t, J = 6.8 Hz, 3H)。 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.64, 169.22, 151.81,140.66, 132.05, 131.20, 130.14, 130.03, 128.51, 127.59, 124.63, 124.40,120.06, 119.09, 119.06, 111.04, 110.08, 108.88, 72.76, 68.69, 62.65, 39.85,27.35, 25.99, 14.31; IR (KBr) n max: 1765, 1719, 1608, 1573, 1478, 1462, 1347,1305, 1269, 1247, 1235, 1209, 1171, 1128, 1093, 1059, 1042, 1033, 993, 914,893, 823, 805, 793, 743, 709, 690, 632 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 505.0697 (calcdfor C25H20Cl2N2O4+Na+ = 505.0692)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例十九：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2j(29.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应5h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得37.8固体3ja色固体，收率为72%，242–243 °C。
对产物3ja分析，结果如下：>20:1 dr, 89% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=8.386, t (minor)= 9.887]; [α]25 D = –306.7 (c 0.03, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.53 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd,J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 6.78 (d, J = 2.8 Hz, 1H),6.37 (dd, J = 3.6, 1.2 Hz, 1H), 6.15 (dd, J = 4.0, 3.2 Hz, 1H), 6.11 (dd, J =4.0, 1.6 Hz, 1H), 4.56 – 4.38 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 14.0, 2.4Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 14.4, 4.4 Hz, 1H),1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.55, 169.21, 151.83,141.16, 133.08, 132.41, 131.20, 130.06, 127.59, 127.09, 124.66, 120.06,119.09, 115.70, 111.06, 110.55, 108.90, 72.76, 68.64, 62.66, 39.89, 27.34,26.03, 14.33; IR (KBr) n max: 2991, 2920, 2851, 1765, 1719, 1605, 1477, 1336,1305, 1270, 1209, 1170, 1128, 1092, 1060, 913, 822, 804, 742, 708, 688, 647,631, 612 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 527.0358 (calcd for C25H20BrClN2O4+H+ =527.0368)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2l(24.2, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得31.0固体3la色固体，收率为65%，156–157 °C。
对产物3la分析，结果如下：>20:1 dr, 93% ee [Daicel Chiralcel IA-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=6.625, t (minor)= 10.855]; [α]25 D = –49.2 (c 0.12, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.14 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.60 – 6.47 (m, 2H), 6.34 (dd, J =3.2, 2.0 Hz, 1H), 6.11 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 4.59 – 4.31 (m, 2H), 3.84 (s,3H), 3.47 – 3.23 (m, 4H), 3.05 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.22 (dd, J = 14.0,4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.41,169.50, 161.65, 151.74, 143.51, 131.31, 129.78, 127.57, 124.69, 124.50,122.77, 120.03, 119.67, 118.91, 110.62, 108.45, 106.39, 97.11, 72.95, 68.48,62.53, 55.79, 40.20, 27.18, 25.93, 14.36; IR (KBr) n max: 1715, 1624, 1476,1374, 1311, 1263, 1234, 1172, 1127, 1084, 1048, 946, 888, 851, 820, 801, 776,712, 695, 639, 622, 606 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 479.1361 (calcd for C26H25ClN2O5+H+ = 479.1368)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十一：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2m(29.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应7h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得38.4固体3ma色固体，收率为73%，271–272 °C。
对产物3ma分析，结果如下：>20:1 dr, 84% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=6.242, t (minor)= 9.597]; [α]25 D = –81.5 (c 0.07, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.21 – 7.13 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.8 Hz,1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.13 (t, J =3.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J =2.8, 1.6 Hz, 1H), 4.57 – 4.36 (m, 2H), 3.38 (s,3H), 3.25 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 2.24(dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3)δ 173.87, 169.34, 151.78, 143.40, 131.19, 130.04, 129.49, 127.65, 125.80,125.10, 124.65, 123.96, 120.09, 119.10, 119.04, 112.63, 110.99, 108.83,72.82, 68.57, 62.66, 39.89, 27.34, 25.93, 14.37; IR (KBr) n max: 2920, 2849,1729, 1601, 1457, 1365, 1303, 1277, 1230, 1186, 1126, 1095, 1045, 937, 893,845, 813, 724, 628, 613 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 527.0360 (calcd for C23H23NO6+H+ = 527.0368)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十二：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2n(24.8, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应7h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得33.8固体3na色固体，收率为70%，260–261 °C。
对产物3na分析，结果如下：>20:1 dr, 91% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=7.045, t (minor)= 10.707]; [α]25 D = –160.0 (c 0.08, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3)δ 7.16 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 8.8, 7.6 Hz, 1H), 6.91(d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz,1H), 6.37 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.15 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 6.09 (dd, J =3.2, 1.6 Hz, 1H), 4.58 – 4.36 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.22 (dd, J = 14.0, 2.4Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.27 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H),1.46 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -133.46 (d, J = 19.9 Hz),-144.27 (d, J = 19.8 Hz) ; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.77, 169.18, 151.77,131.20, 130.10, 127.56, 125.81, 124.66 , 119.97, 119.07, 118.92, 114.18,113.97, 111.18, 108.99, 99.67, 99.44, 72.70, 68.45, 62.71, 39.93, 27.47,25.94, 14.33; IR (KBr) n max: 1757, 1726, 1625, 1510, 1480, 1465, 1426, 1392,1303, 1275, 1250, 1231, 1178, 1168, 1128, 1084, 1059, 1045, 981, 890, 833,810, 802, 785, 773, 714, 693, 627, 619 cm-1; HRMS (ESI): m/z =507.0897 (calcdfor C25H19ClF2N2O4+Na+ = 507.0893)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十三：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2o(24.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得35.7固体3oa色固体，收率为75%，185–186 °C。
对产物3oa分析，结果如下：>20:1 dr, 99% ee [Daicel Chiralcel AD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.456, t (minor)= 7.119]; [α]25 D = –177.8 (c 0.19, CHCl3); 1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ 7.13 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.96 – 6.85 (m, 2H), 6.78 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.35 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H), 6.17 –6.08 (m, 2H), 4.59 – 4.35 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 3.34 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz,1H), 3.01 (dd, J = 4.4, 2.4 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.16 (dd, J= 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ174.93, 169.51, 151.71, 137.28, 134.23, 132.31, 131.54, 131.21, 129.72,127.67, 124.46, 122.35, 120.44, 120.21, 119.82, 118.87, 110.52, 108.33,72.92, 68.53, 62.47, 40.26, 30.40, 25.51, 20.93, 19.13, 14.31; IR (KBr) n max:2986, 2921, 1757, 1727, 1473, 1330, 1274, 1240, 1175, 1116, 1087, 1053, 1022,912, 816, 763, 746, 713, 697, 651, 630 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 477.1570 (calcdfor C27H25ClN2O4+H+ = 477.1576)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十四：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2p(23.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应12h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得35.8固体3pa色固体，收率为77%，218–219 °C。
对产物3pa分析，结果如下：17:1 dr, 80/15% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.235, t (minor)= 8.954, t (major)= 8.310, t (minor)= 12.154]; [α]25 D = –170.7 (c 0.08, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18 – 7.09 (m, 2H), 7.02 –6.94 (m, 1H), 6.92 – 6.86 (m, 2H), 6.78 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J =3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.17-6.08 (m, 2H), 4.59 – 4.34 (m, 2H), 3.60 (d, J = 2.8Hz, 3H), 3.29 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 4.0, 2.0 Hz, 1H),2.22 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 19F NMR (376 MHz,CDCl3) δ -134.84 , -135.54; 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 173.82, 169.35, 151.76,133.39 (d, J = 2.5 Hz), 131.19, 129.99, 128.79 (d, J = 8.8 Hz), 127.66,124.62, 123.60 (d, J = 6.3 Hz), 120.19, 119.69 (d, J = 3.4 Hz),119.14,118.99, 118.28, 118.09, 110.92, 108.75, 72.82, 68.88 (d, J = 2.4 Hz), 62.60,40.03, 29.68 (d, J = 5.9 Hz), 25.67, 14.35; IR (KBr) n max: 2986, 2920, 2851,1736, 1632, 1476, 1462, 1302, 1285, 1230, 1174, 1135, 1119, 1100, 1046, 1007,883, 818, 786, 731 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 467.1177 (calcd for C25H20ClFN2O4+H+ = 467.1168)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十五：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2q(24.6, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应5h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得38.5固体3qa色固体，收率为80%，234–235 °C。
对产物3qa分析，结果如下：4:1 dr, 79/53% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.613, t (minor)= 8.194, t (major)= 7.734, t (minor)= 10.554]; [α]25 D = –175.6 (c 0.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz,1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.16 –6.07 (m, 2H), 4.58 – 4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz,1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45(t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.46, 169.35, 151.73,138.01, 133.32, 132.40, 131.15, 130.02, 127.74, 124.65, 123.67, 122.28,120.20, 119.18, 119.00, 116.56, 110.97, 108.76, 72.81, 68.56, 62.62, 40.16,30.48, 25.54, 14.36; IR (KBr) n max: 1736, 1609, 1476, 1462, 1415, 1303, 1287,1228, 1182, 1169, 1134, 1108, 1046, 1024, 971, 945, 882, 820, 783, 751, 730,700 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 483.0883 (calcd for C25H20Cl2N2O4+H+ = 483.0873)。
以上数据证明目的产物合成成功。
实施例二十六：
1a(38.1g, 0.15 mmol, 1.5 equiv)、2r(28.0, 0.1 mmol)以及催化剂Cat. (4.1 mg,0.01 mmol, 10 mol%)置于含有甲基叔丁基醚(1.0 mL)的试管中，室温下反应12小时至底物2a消失，减压除去溶剂，所得残留物用石油醚/乙酸乙酯(2/1)柱层析分离，将得到的产物溶于甲苯（1.0 ml）中，然后向溶液中加入双三氟甲磺酰亚胺(5.6 mg, 0.02 mmol, 20mol%), 室温下继续反应4h，体系直接用石油醚/乙酸乙酯(3/1)柱层析分离，得42.3固体3ra色固体，收率为82%，224–225 °C。
对产物3ra分析，结果如下：>20:1 dr, 91% ee [Daicel Chiralcel OD-H,hexanes/i-PrOH = 80/20, flow rate: 1.0 mL·min–1, λ = 254.4 nm, t (major)=5.613, t (minor)= 8.194, t (major)= 7.734, t (minor)= 10.554]; [α]25 D = –175.6 (c 0.09, CHCl3); 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (dd, J = 6.4, 3.2 Hz,1H), 7.15 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.99 – 6.94 (m, 2H), 6.90 (d, J = 8.8Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 3.6, 1.6 Hz, 1H), 6.16 –6.07 (m, 2H), 4.58 – 4.35 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 14.0, 2.4 Hz,1H), 3.05 (dd, J = 4.0, 2.4 Hz, 1H), 2.21 (dd, J = 14.0, 4.0 Hz, 1H), 1.45(t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 174.46, 169.35, 151.73,138.01, 133.32, 132.40, 131.15, 130.02, 127.74, 124.65, 123.67, 122.28,120.20, 119.18, 119.00, 116.56, 110.97, 108.76, 72.81, 68.56, 62.62, 40.16,30.48, 25.54, 14.36; IR (KBr) n max: 1736, 1609, 1476, 1462, 1415, 1303, 1287,1228, 1182, 1169, 1134, 1108, 1046, 1024, 971, 945, 882, 820, 783, 751, 730,700 cm-1; HRMS (ESI): m/z = 483.0883 (calcd for C25H20Cl2N2O4+H+ = 483.0873)。
以上数据证明目的产物合成成功。
本发明公开了了一种简单、高效的合成结构复杂的含有氮氧桥环并手性螺环羟吲哚化合物的合成方法，该方法不仅要收率高、非对映选择性和对映选择性优秀，同时所需底物易合成，廉价易得，催化剂催化效率高，反应条件温和，操作简单，尤其由于该反应完全采用有机催化剂催化，反应过程及产品中不存在任何金属离子残留，因此符合绿色化学的要求。
Claims (10)
1.一种手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性硫脲化合物、双三氟甲磺酰亚胺存在下，在有机溶剂中，反应得到手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物；
所述水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯的化学结构式为：
其中R1选自：5-氯、氢、3-甲基、3-甲氧基、4-甲基、5-甲基、5-叔丁基、5-硝基或者3,5-二溴；R2选自：乙基或者甲基；
所述3-吡咯基羟吲哚的化学结构式为：
其中R3选自：氢、甲基、烯丙基或者甲氧基甲基；R4选自：氢、4-氯、5-甲基、5-甲氧基、5-氟、5-氯、5-溴、5-碘、6-甲氧基、6-溴、5,6-二氟、5,7-二甲基、7-氟、7-氯或者7-三氟甲基；
所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的化学结构式为：
。
2. 根据权利要求1所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于: 以3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物，在手性硫脲化合物、第一有机溶剂存在下，进行第一次反应，得到第一产物；然后将第一产物在双三氟甲磺酰亚胺存在下，在第二有机溶剂中，反应得到手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物。
3. 根据权利要求2所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于: 所述第一有机溶剂、第二有机溶剂独立地选自醚类溶剂、卤代烃类溶剂、苯类溶剂或者质子性溶剂。
4.根据权利要求1所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于:以摩尔量计，所述手性硫脲化合物的用量为3-吡咯基羟吲哚的10%；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
5.根据权利要求1所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于:以摩尔量计，所述水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯用量为3-吡咯基羟吲哚的1.5倍，所述双三氟甲磺酰亚胺的用量为3-吡咯基羟吲哚的20%。
6.根据权利要求1所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法，其特征在于:所述反应的时间为13～24小时；所述反应的温度为室温；所述反应结束后，经过柱层析得到产物。
7. 3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯为反应物在制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用。
8.手性硫脲化合物在催化3-吡咯基羟吲哚和水杨醛衍生的β,γ-不饱和α-酮酸酯反应中的应用；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
9.手性硫脲化合物和双三氟甲磺酰亚胺在制备手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物中的应用；所述手性硫脲化合物的化学结构式如下所示：
。
10.根据权利要求1所述手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物的合成方法制备的手性桥环骨架羟吲哚螺哌啶类化合物。
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