CN110590728A - 一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种属于有机合成领域，涉及一种多取代4‑苯基色满类化合物的合成方法。所述多取代4‑苯基色满类化合物结构式如式I所示。所述方法涉及利用非金属催化的温和条件下的氧杂迈克尔加成及1,6‑共轭加成的串联反应。本发明中所使用的催化剂为商品化的非金属碱，成本较低、环境友好且易于操作；本发明中所涉及的方法产率较高、非对映选择性优秀、条件温和、后处理方便且产物易分离纯化；本发明所述的方法易于大规模生产，而且放大后产率及非对映选择性都能够保持。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，主要涉及一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法。
背景技术
4-苯基色满类化合物广泛存在于生物活性分子和天然产物中，例如：奥美昔芬，是一种选择性的雌激素受体调节剂；以及MyristininA，是一种从肉豆蔻属植物果实中提取的类黄酮，具有抗真菌活性。
由于4-苯基色满类化合物具有潜在的药物价值以及广泛应用，此类化合物的合成和报道是化学工作者们长期的研究方向，具有十分重要的意义。目前，合成此类化合物的策略主要为以下两类：氧杂双烯合成反应(Angew.Chem.,Int.Ed.2015,54,5460-5464；Org.Biomol.Chem.2017,15,7272-7276.)以及邻羟苯基对亚甲基苯醌(p-QMs)与烯烃类化合物的[4+2]环加成反应(Angew.Chem.,Int.Ed.2016,55,12104-12108；J.Org.Chem.2019,84,7883-7893；Adv.Synth.Catal.2018,360,4225-4235.)。然而，上述报道的合成体系多数存在着一些不足，如大量使用催化剂、合成条件苛刻、反应时间较长等。
β,γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物是有机合成中的重要中间体，研究其与邻羟苯基对亚甲基苯醌(p-QMs)的[4+2]环加成反应，不但可以成功制备多取代4-苯基色满类化合物，还可以在产物中引入方便转化的酮酸酯骨架，进一步丰富此类化合物结构。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的制备多取代4-苯基色满类化合物的方法存在的使用贵金属催化剂、合成条件苛刻等缺陷，提供一种非金属催化的、温和的多取代的4-苯基色满类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种利用氧杂迈克尔加成及1,6-共轭加成串联合成式(I)所示的多取代的4-苯基色满类化合物的制备方法。
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种；R2为烷基、烷氧基、卤素或取代或未取代的萘环的一种，位于苯环的3、4或5位上；R3为自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基和取代或未取代的杂环基团中的一种；R4为甲基、乙基或异丙基中的一种。
本发明所涉及到的制备4-苯基色满类化合物(I)的方法如下：
具体反应操作如下：
称取摩尔比为1:1.5:1.5的邻羟苯基对亚甲基苯醌(p-QMs)、β,γ-不饱和-α-酮酸酯溶解于1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，同时加入p-QMs 50％质量比的分子筛。室温搅拌40小时。反应结束后，浓缩反应体系得到粗品。粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体，为式(I)所示产物。
本发明所述的合成多取代4-苯基色满类化合物的实验方法相比较于前期报道，具有以下优点：
本发明中所使用的催化剂为商品化的非金属碱，成本较低、环境友好且易于操作；
本发明中所涉及的方法产率较高、非对映选择性优秀、条件温和、后处理方便且产物易分离纯化；
本发明所述的方法易于大规模生产，而且放大后产率及非对映选择性都能够保持。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物(3a)的NMR图谱。
图2为实施例2制备的化合物(3b)的NMR图谱。
图3为实施例3制备的化合物(3c)的NMR图谱。
图4为实施例4制备的化合物(3d)的NMR图谱。
图5为实施例5制备的化合物(3e)的NMR图谱。
具体实施方式
本发明中，g代表“克”；mmol代表“毫摩尔”；mL代表“毫升”；h代表“小时”；℃代表“摄氏度”；μL代表“微升”；V/V代表“体积比”；m％代表“质量比”；DBU代表“1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯”；DCE代表“1,2-二氯乙烷”，MS代表“分子筛”。
在本文中通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此在本发明的技术构思范围内，进行任何的修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
反应方程式如下：
将化合物1a(100mmol)和化合物2a(150mmol)加入反应器中，加入1000mL 1,2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(150mmol)，同时加入分子筛(50m％)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝30/1)的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3a。3a的产率为85％，非对映选择性大于20:1。
3a的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,J＝7.1Hz,2H),7.32-7.38(m，3H)，7.16(t,J＝7.2Hz,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,3H),6.82(m，2H),5.23(d,J＝6.9Hz,1H),5.14(s,1H),4.49-4.54(m,2H),3.35(s,3H),1.39(s,18H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):195.2,160.0,154.3,153.0,137.5,136.1,130.1,129.3,129.0,128.7,127.9,127.6,125.6,125.3,120.9,116.6,80.0,54.0,52.5,47.5,34.3,30.3.
实施例2
反应方程式如下：
将化合物1b(0.1mmol)和化合物2a(0.15mmol)加入反应器中，加入1mL 1,2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mmol)，同时加入分子筛(50m％)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝30/1)的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3b。3b的产率为80％，非对映选择性大于20:1。
3b的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.45(d,J＝7.2Hz,2H),7.30-7.37(m，3H)，6.94(s,2H),6.89(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(dd，J＝8.8,2.5Hz,1H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),5.16(d,J＝8.4Hz,1H),5.12(s,1H),4.46-4.52(m,2H),3.64(s,3H),3.35(s,3H),1.38(s,18H).
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实施例3
反应方程式如下：
将化合物1a(0.1mmol)和化合物2b(0.15mmol)加入反应器中，加入1mL 1,2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mmol)，同时加入分子筛(50m％)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝30/1)的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3c。3c的产率为56％，非对映选择性大于20:1。
3c的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.32(d,J＝4.6Hz,1H),7.16(t，J＝7.3Hz,1H)，7.08(d,J＝2.2Hz,1H),6.93-6.97(m,4H),6.80-6.86(m,2H),5.58(d，J＝9.9Hz,1H),5.15(s,1H),4.42-4.53(m,2H),3.43(s,3H),1.39(s,18H).
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实施例4
反应方程式如下：
将化合物1a(0.1mmol)和化合物2c(0.15mmol)加入反应器中，加入1mL 1,2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mmol)，同时加入分子筛(50m％)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝30/1)的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3d。3d的产率为64％，非对映选择性大于20:1。
3d的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.46(d,J＝7.2Hz,2H),7.31-7.39(m，3H),7.16(t，J＝7.3Hz,1H)，6.96(d,J＝6.2Hz,3H),6.79-6.86(m,2H),5.20(d，J＝8.1Hz,1H),5.12(s,1H),4.51-4.57(m,2H),3.80(q,J＝7.1Hz,2H),1.38(s,18H),0.99(t，J＝7.1Hz,3H).
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实施例5
反应方程式如下：
将化合物1a(0.1mmol)和化合物2d(0.15mmol)加入反应器中，加入1mL 1,2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.15mmol)，同时加入分子筛(50m％)，在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯(V/V＝30/1)的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3e。3e的产率为91％，非对映选择性大于20:1。
3e的核磁数据如下：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm):7.50(s,1H),7.26-7.31(m，3H),7.16(t，J＝7.2Hz,1H)，6.93-6.96(m,3H),6.81-6.87(m,2H),5.23(d，J＝9.0Hz,1H),5.15(s,1H),4.40-4.47(m,2H),3.39(s,3H),1.39(s,18H).
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ(ppm):195.2,160.0,154.0,153.1,139.7,136.2,134.6,130.0,129.8,129.3,129.1,128.0,127.8,125.8,125.7,125.1,121.1,116.6,79.2,54.0,52.7,47.7,34.3,30.3.
Claims (2)
1.一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法，其特征在于：利用氧杂迈克尔加成及1,6-共轭加成串联方法制备如式I所示的多取代4-苯基色满类化合物：
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种；R2为烷基、烷氧基、卤素或取代或未取代的萘环的一种，位于苯环的3、4或5位上；R3为自取代或未取代的C1-C10的烷基、取代或未取代的C6-C20的芳基和取代或未取代的杂环基团中的一种；R4为甲基、乙基或异丙基中的一种。
2.权利要求1所述的多取代4-苯基色满类化合物的制备方法，其特征在于按照如下步骤进行：
具体反应操作如下：
称取摩尔比为1:1.5:1.5的邻羟苯基对亚甲基苯醌(p-QMs)、β,γ-不饱和-α-酮酸酯溶解于1,2-二氯乙烷(DCE)中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，同时加入p-QMs50％质量比的分子筛。室温搅拌40小时。反应结束后，浓缩反应体系得到粗品。粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体，为式(I)所示产物。
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