CN108359694B - 一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于有机合成领域，公开了一种β‑脲基巴豆酸酯的制备方法，具体为：称取反应底物A和B，加入催化剂和溶剂，在恒温培养振荡器中反应得到粗产品，再经柱色谱分离及干燥制得目标产物，其中反应底物A选自乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，反应底物B选自尿素、甲基脲或硫脲中之一种。本发明工艺简单、操作简便、条件温和、成本低廉，整个制备系统容易构建且绿色环保，具有推广使用价值。

Description

一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，涉及一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法。
背景技术
工业中通过有机合成技术制备非天然产物非常普遍，它给人类带来便利的同时也使其成为了环境污染的重要来源，对人类的健康造成极大的影响。近些年来，随着人们环保意识的逐渐增强，生物催化在有机合成领域中的应用越来越广泛。
生物催化，即利用酶或生物体为催化剂进行的化学转化过程。生物催化是一种相对优雅的催化方法，符合绿色化学的要求。酶催化作为一种极具潜力的生物催化方法，在催化领域正不断地发展壮大。在生物体内，酶通过识别特定的底物催化其特定的转化来实现自身的进化，即酶的专一性。尽管如此，很多酶同样也可以呈现出被隐藏于专一性背后的非专一性，酶的非专一性是指一种酶的活性位点能催化多种类型的的化学转化。上个世纪80年代，科学家们发现酶可以在有机溶剂中保持其稳定的构型和催化活性，这一发现极大地拓展了酶在有机合成中的应用，也使得酶在有机介质中的非专一性研究取得飞速发展。通常，酶的非专一性相对于其天然活性比较差，可能是非专一性与天然活性相关性较小的缘故。然而酶的非专一性进一步拓展了生物催化在有机合成中应用范围。随着越来越多天然酶的非专一性被发现，酶的非专一性研究受到了广泛的关注。
因此，本发明借助于酶的非专一性，利用酶作为催化剂来合成该目标产物，是一种制备β-脲基巴豆酸酯类化合物的全新方法。
发明内容
本发明提供了一种制备β-脲基巴豆酸酯的全新方法，β-脲基巴豆酸酯是合成6-甲基嘧啶二酮衍生物的重要中间体，6-甲基嘧啶二酮衍生物具有抗肿瘤、抗病毒、抗结核和抗真菌的活性。该方法是通过酶催化的，绿色环保，安全性好，后处理过程简单。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，具体包括以下步骤：
1)称取反应底物A和B，加入催化剂和溶剂；
2)在37℃环境下的恒温培养振荡器中反应得到粗产品；
3)将得到的粗产品经柱色谱分离及干燥制得目标产物。
进一步，所述的反应底物A和B投放的物质的量之比为3:1；所述的反应底物A选自乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，所述的反应底物B选自尿素、甲基脲或硫脲中之一种。
进一步，所述的催化剂为α-糜蛋白酶，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
进一步，所述的反应底物A和B、催化剂和溶剂的纯度不低于化学纯。
进一步，所述的恒温培养振荡器的培养条件为：转速200rpm，温度为37℃，反应时间不低于48h。
进一步，所述的柱色谱分离使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚，所述的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2。
进一步，所述的干燥条件为：80℃干燥5～6h。
本发明的有益效果为：
1)本发明采用酶作为催化剂，绿色环保，是合成β-脲基巴豆酸酯的一条全新的路线；
2)本发明的反应条件温和，容易控制，安全性高；
3)本发明后期处理简便，目标产物易分离。
总而言之，本发明工艺简单、操作简便、条件温和、成本低廉，整个制备系统容易构建且绿色环保，也是一条合成β-脲基巴豆酸酯类化合物的全新方法，有很大的发展空间。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种β-脲基巴豆酸酯的方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入3mmol乙酰乙酸乙酯、1mmol尿素、20mgα-糜蛋白酶和6mLN,N-二甲基乙酰胺；
2)将步骤1中的反应瓶放入恒温培养振荡器中，在37℃下，转速200rpm，反应48h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:2，在80℃下干燥5～6h制备得到目标产物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1HNMR(600MHz,DMSO)δ:10.14(s,1H),6.80(s,2H),4.75(s,1H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H)。
对制得的目标产物进行高分辨率质谱的检测：
ESI-HRMS:m/Z，[C7H12N2O3+H+]计算值：173.0848，测定值：173.0913。
同时将尿素替换为甲基脲或硫脲，也可制备得到β-脲基巴豆酸酯类化合物，其产率对比如表1所示。
表1
序号 底物A 底物B 产率
1 乙酰乙酸乙酯 尿素 33％
2 乙酰乙酸乙酯 甲基脲 27％
3 乙酰乙酸乙酯 硫脲 59％
实施例2
一种β-脲基巴豆酸酯的方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入3mmol丙酰乙酸甲酯、1mmol尿素、20mgα-糜蛋白酶和6mLN,N-二甲基乙酰胺；
2)将步骤1中的反应瓶放入温度为37℃，转速为200rpm的恒温培养振荡器中反应48h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:2，在80℃下干燥5～6h制备得到目标产物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ:10.13(s,1H),6.80(s,2H),4.75(s,1H),3.79(s,3H),2.84(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H)。
对制得的目标产物进行高分辨率质谱的检测：
ESI-HRMS:m/Z，[C7H12N2O3+H+]计算值：173.0848，测定值：173.0917。
同时将尿素替换为甲基脲或硫脲，也可制备得到β-脲基巴豆酸酯类化合物，其产率对比如表2所示。
表2
序号 底物A 底物B 产率
1 丙酰乙酸甲酯 尿素 35％
2 丙酰乙酸甲酯 甲基脲 34％
3 丙酰乙酸甲酯 硫脲 63％
实施例3
一种β-脲基巴豆酸酯的方法，具体包括以下步骤：
1)取一10mL反应瓶，加入3mmol丁酰乙酸乙酯、1mmol尿素、20mgα-糜蛋白酶和6mLN,N-二甲基乙酰胺；
2)将步骤1中的反应瓶放入温度为37℃，转速为200rpm的恒温培养振荡器中反应48h得到粗产品；
3)将步骤2中得到的粗产品进行柱色谱分离，洗脱剂采用乙酸乙酯和石油醚，体积比为1:2，在80℃下干燥5～6h制备得到目标产物。
对制得的目标产物进行核磁共振氢谱的测定：
1H NMR(600MHz,DMSO)δ:10.14(s,1H),6.80(s,2H),4.75(s,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),2.01(t,J＝7.2Hz,2H),1.36(m,2H),1.18(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。
对制得的目标产物进行高分辨率质谱的检测：
ESI-HRMS:m/Z，[C9H16N2O3+H+]计算值：201.1161，测定值：201.1231。
同时将尿素替换为甲基脲或硫脲，也可制备得到β-脲基巴豆酸酯类化合物，其产率对比如表3所示。
表3
序号 底物A 底物B 产率
1 丁酰乙酸乙酯 尿素 15％
2 丁酰乙酸乙酯 甲基脲 9％
3 丁酰乙酸乙酯 硫脲 61％
实施例4
在实施例1～3的基础上，申请人还进行了对比实验，在不添加溶剂或α-糜蛋白酶的条件下，根据实施例1～3方法分别进行反应，结果显示，在没有加溶剂或α-糜蛋白酶的条件下，均不进行反应。
综上所述，采用本发明方法均可制备得到目标产物，说明本发明技术在制备β-脲基巴豆酸酯类化合物中的可行性。同时还证明了溶剂和α-糜蛋白酶在本发明技术方案中的必要性。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

Claims (6)

1.一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称取反应底物A和B，加入催化剂和溶剂；
2)在37℃环境下的恒温培养振荡器中反应得到粗产品；
3)将得到的粗产品经柱色谱分离及干燥制得目标产物；
所述的反应底物A和B投放的物质的量之比为3:1，所述的反应底物A选自乙酰乙酸乙酯、丙酰乙酸甲酯或丁酰乙酸乙酯中之一种，所述的反应底物B选自尿素、甲基脲或硫脲中之一种；
所述的催化剂为α-糜蛋白酶，所述的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺。
2.根据权利要求1所述的一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，所述的反应底物A和B、催化剂和溶剂的纯度不低于化学纯。
3.根据权利要求1所述的一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，所述的恒温培养振荡器的培养条件为：转速200rpm，温度37℃，反应时间不低于48h。
4.根据权利要求1所述的一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，所述的柱色谱分离使用的洗脱剂为乙酸乙酯和石油醚。
5.根据权利要求4所述的一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，所述的乙酸乙酯和石油醚的体积比为1:2。
6.根据权利要求1所述的一种β-脲基巴豆酸酯的制备方法，其特征在于，所述的干燥条件为：80℃干燥5～6h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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