CN105061126B - 芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，包括：(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5‑50℃下搅拌活化0.5‑3小时，得到已活化的催化剂；(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5‑24小时；(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；其中，各取代基的定义详见说明书。本发明的方法反应条件温和、无需惰性气体保护，易操作，而且产率高、ee值高。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，更具体地说，涉及一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法。
背景技术
手性羟基酯化合物是有机合成中的重要中间体，可以方便的转变为相应的羧基、胺、醛和内酯化合物等。手性羟基酯化合物可以通过对酮酯化合物的不对称还原获得，而酮酯化合物主要包括有α-、β-、γ-和δ-酮酯等等。不对称还原酮酯化合物的方法，主要有酶催化法和过渡金属催化法，其中，过渡金属催化法又主要包括了不对称加氢还原和不对称转移氢化还原两种。
酶催化反应在有机合成中具有举足轻重的作用。目前，也有许多关于酶催化各类芳香酮酯和脂肪酮酯的文献报道。1988年Nakamura等发现(Nakamura,K.；Inoue,K.；Ushio,K.；Oka,S.；Ohno.A.,Stereochemical Control on Yeast Reduction of α-KetoEsters.Reduction by Immobilized Bakers’Yeast in Hexane J.Org.Chem.1988,53(11):2589-2593)酵母菌(Bakers’Yeast)可以用于催化脂肪族α-酮酯的不对称还原，能够得到中等的收率和中等到优良的对映选择性。反应活性受酵母菌的类型和还原型辅酶Ⅱ(NADPH)浓度的影响。另外，研究发现当长时间反应时，反应产物在酵母菌中会发生降解也同样影响了反应的对映选择性；而当在正己烷溶剂中使用固定化酵母菌(IMBY)催化反应能够大大抑制反应产物的降解。
Ema等在2001年时报道了(Ema,T.；Moriya,H.；Kofukuda,T.；Ishida,T.；Maehara,K.；Utaka,M.；Sakai.T.,High Enantioselectivity and Broad Substrate Specificityof a Carbonyl Reductase:Toward a Versatile Biocatalyst J.Org.Chem.2001,66(25):8682-8684)一例以酿酒酵母菌(Saccharomyces cerevisiae)为酶催化剂，以NADPH为氢供体，成功实现了对一系列不同羰基酯的不对称还原。文中通过未纯化的酵母菌和从酵母菌中提纯的羰基还原酶对比发现，提纯后的羰基还原酶催化反应具有较好的反应活性及对映选择性。这可能的原因是未纯化的酵母菌酶活性较低，含有其他类型的酶可能催化一些副反应，比如造成底物酯基水解等。
手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯是合成血管紧张素酶(ACE)抑制剂的一个重要中间体。Wang小组在2008年报道了(Chen,Y.；Lin,H.；Xu,X.；Xia,S.；Wang.L.,Preparation theKey Intermediate of Angiotensin-Converting Enzyme(ACE)Inhibitors:HighEnantioselective Production of Ethyl(R)-2-Hydroxy-4-Phenylbutyrate withCandida boidinii CIOC21 Adv.Synth.Catal.2008,350(3):426-430)分别使用两种不同的酶(Candidaboidinii CIOC21，Saccharomyces cerevisiae CIOC SY2)催化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到两种相反构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。Xu小组在2012年报道了(Shen,N.-D.；Ni,Y.；Ma,H.-M.；Wang,L.-J.；Li,C.-X.；Zheng,G.-W.；Zhang,J.；Xu,J.-H.,Efficient Synthesis of a Chiral Precursor for Angiotensin-ConvertingEnzyme(ACE)Inhibitors in High Space-Time Yield by a New Reductase withoutExternal Cofactors Org.Lett.2012,14(8):1982-1985)使用还原酶CgKR2催化2-氧代-4-苯基丁酸的不对称还原，得到R-构型的手性2-羟基-4-苯基丁酸乙酯。
浙江工业大学的欧志敏在中国专利申请CN101709271A中公开了通过一种新的酿酒酵母CGMCC No.3361微生物转化来制备(R)-(+)-β-羟基苯丙酸乙酯。
本发明人研究小组开发了一种新的手性表面活性剂型催化剂(Jingen Deng etal.,Chiral Surfactant-Type Catalyst for Asymmetric Reduction of AliphaticKetones in Water,J.Am.Chem.Soc.,2012,134,18522-18525)，对于脂肪酮具有较好的催化活性。
此外，本发明人研究小组开发了一种具有酰胺基阳离子端的手性表面活性剂型催化剂(Jingen Deng et al.,Chiral Surfactant-Type Catalyst:EnantioselectiveReduction of Long-Chain Aliphatic Ketoesters in Water,J.Org.Chem.,2015,80,4419-4429)，对于脂肪酮具有较好的催化活性。
本领域对于芳酮衍生物(例如β-苯甲酰乙酰乙酯、2-噻吩甲酰乙酰乙酯，以及苯乙酮氯)立体选择性氢化，仍然存在下列的需要：高产率、高立体选择性，反应条件温和，反应速度快。
发明内容
本发明人在研究水相不对称转移氢化的工作中令人惊奇地发现了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，该方法反应条件温和、无需惰性气体保护，而且产率高、对映选择性高。
本发明的目的是提供一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法。
在本发明的实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物的合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为芳基，优选地为苯基或噻吩基，更优选地为噻吩-2-基；
式(I)和式(II)中取代基Z为烷氧羰酰基-C(O)OR(这里，R为C1-C4的烷基，优选地，为乙基)、或卤素(优选地为氯或溴)；
式(I)和式(II)中m为1或2；
式(XIV)中n为11。
本领域的技术人员将理解的是，Cp*为五甲基环戊二烯。
在本发明的一种实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基或噻吩-2-基；
式(I)和式(II)中取代基Z为乙氧羰酰基；
式(I)和式(II)中m为1；
式(XIV)中n为11。
在本发明的另一种实施方案中，本发明提供了一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基；
式(I)和式(II)中取代基Z为卤素，优选地为氯或溴；
式(I)和式(II)中m为2；
式(XIV)中n为11。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，金属前体[RhCl2Cp*]2与式(XIV)所示配体的摩尔比为0.4-1:1，优选地，为0.5-0.6：1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，式(II)所示底物与式(XIV)所示配体的摩尔比为2000-50:1，优选地，为1000-50:1，更优选地，为1000-100:1。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，式(II)所示底物与水的摩尔比为1:200-1000，优选地，为1:400-900，更优选地，为1:500-700。
本申请的发明人发现，本申请的式(XIV)所示配体是表面活性剂型配体，它们和金属前体络合后在水中自组装形成双层的胶囊微反应器，水和催化剂的摩尔比例决定了胶囊的微反应器的形态，当水和催化剂的摩尔比在本申请的范围之内时，催化效率最高，对映选择性最好。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，式(II)所示底物与甲酸钠的摩尔比为1:2-10，优选地，为1:3-7，更优选地，为1:5。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，步骤(1)的活化温度优选地为20-45℃，更优选地为40℃。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，步骤(1)的活化搅拌时间优选地为1.5-3小时，更优选地为2小时。
在本发明的优选实施方案中，本发明提供的一种芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其中，步骤(2)的搅拌反应的时间优选地为1.5-20小时，更优选地为1.5-10小时。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，40℃下搅拌活化2小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基；
式(I)和式(II)中取代基Z为乙氧羰酰基；
式(I)和式(II)中m为1；
式(XIV)中n为11。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，40℃下搅拌活化2小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为噻吩-2-基；
式(I)和式(II)中取代基Z为乙氧羰酰基；
式(I)和式(II)中m为1；
式(XIV)中n为11。
在本发明的特别优选实施方案中，本发明提供了芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，即式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，40℃下搅拌活化2小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基；
式(I)和式(II)中取代基Z为氯；
式(I)和式(II)中m为2；
式(XIV)中n为11。
本发明芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，其所得产物是重要医药中间体，如抗抑郁药氟西汀或托莫西汀或者α-肾上腺素类的药物。
本发明提供了一种高效的高立体选择性氢化芳酮衍生物的方法，该反应直接在水中反应，无需加入其它有机溶剂，属于绿色合成；该反应对映选择性和收率高达99％，具有较强的应用价值。
本领域技术人员应理解的是，本申请的配体是表面活性剂型配体，它们和金属前体络合后在水中自组装形成双层的胶囊微反应器，反应是在微反应器中发生，所以能获得高的收率和对映选择性。这个表面活性剂催化剂只有在水中才能形成胶囊微反应器，如果换成其它溶剂，不能形成胶囊微反应器，其效果非常的差。因此，水和配体的结构是高收率、高对映选择性的关键，反应必须在水中进行。
本发明的方法反应在空气中进行，无需惰性气体保护，反应条件温和、操作简单、安全，重现性强，而且产率高、对映选择性高。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但是不构成对本发明要求保护范围的限制。
在本发明的实施方案中，1H-NMR和13C-NMR用Brucker-300或Brucker-400型核磁共振仪测定，化学位移为ppm,参照相应氘代溶剂，耦合常数J单位为Hz。质谱用P-SIMS-Gly(Bruker Daltonics.Inc)傅立叶变换离子回旋共振(FT-ICR MS)高分辨质谱仪测定。比旋光度用Perkin-Elmer-341型自动旋光仪测定。HPLC分析在Waters-Breeze高效液相色谱仪或Beckman334高效液相色谱仪上完成，手性OD或OJ柱为Daicel Chemical Industries产品。GC分析在Varian CP-3380型气相色谱仪(FID检测器)或者安捷伦7890型或者安捷伦6850型气相色谱仪上完成，手性毛细管柱为CP-Chirasil-DEX CB或CP-Cyclodextrin236M-19。
[RhCl2Cp*]2(Cp*＝五甲基环戊二烯)购自Sigma-Aldrich公司。其余试剂均购于Sigma-Aldrich公司，Alfa Aesar公司或者Across公司。甲苯、四氢呋喃、正己烷、乙醚，乙酸乙酯，二氯甲烷，甲醇等试剂为国产分析纯试剂。柱层析硅胶(300-400目)及薄层层析硅胶板(GF254)为青岛海洋化工厂产品。
实施例1
(R)-3-羟基-3-苯基丙酸乙酯的制备
将1.3mg(0.002mmol)金属[RhCl2Cp*]2和5.2mg(0.004mmol)配体XIV置于厚壁试管中，加入5mL水后置于40℃下搅拌活化2小时。加入0.4mmol 3-氧代-3-苯基丙酸乙酯和2mmol甲酸钠，搅拌反应。处理时，溶液用乙酸乙酯5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。HPLC检测ee值。
对于产物先经过衍生化再检测ee值：将得到的产物溶于5mL二氯甲烷中，加入49mg4-二甲氨基吡啶(0.4mmol)和82mg乙酸酐(0.8mmol)，室温下搅拌3h。处理时，溶液用二氯甲烷5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，再利用GC检测ee值。
分离收率99％,96％ee.[α]D 20+51.2(c＝1.0,CHCl3).1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ7.37-7.25(m,5H),5.13-5.09(m,1H),4.16(q,J＝7.2Hz,2H),3.38(d,J＝3.6Hz,1H),2.77-2.65(m,2H),1.24(t,J＝7.2Hz,3H).
HPLC条件:Chiralcel OD柱(25cm×0.46cm ID)；正己烷/2-丙醇＝85:15；流速＝1.0mL/min；254nm UV detector；tR(S)＝6.6min,tR(R)＝7.9min。
实施例2
(R)-3-羟基-3-噻吩基丙酸乙酯的制备
将1.3mg(0.002mmol)金属[RhCl2Cp*]2和5.2mg(0.004mmol)配体XIV置于厚壁试管中，加入5mL水后置于40℃下搅拌活化2小时。加入0.4mmol 3-氧代-3-噻吩基丙酸乙酯和2mmol甲酸钠，搅拌反应。处理时，溶液用乙酸乙酯5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。HPLC检测ee值。
对于产物先经过衍生化再检测ee值：将得到的产物溶于5mL二氯甲烷中，加入49mg4-二甲氨基吡啶(0.4mmol)和82mg乙酸酐(0.8mmol)，室温下搅拌3h。处理时，溶液用二氯甲烷5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，再利用GC检测ee值。
分离收率91％,97％ee.[α]D 20+22.3(c＝1.0,CHCl3).1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.26-7.23(m,1H),6.97-6.94(m,2H),5.38-5.34(m,1H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),3.55(s,1H),2.92-2.78(m,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).
HPLC条件:Chiralcel OD柱(25cm×0.46cm ID)；正己烷/2-丙醇＝90:10；流速＝1.0mL/min；220nm UV detector；tR＝6.76min,tR＝12.42min.
实施例3
(R)-3-氯-1-苯基-1-丙醇的制备
将1.3mg(0.002mmol)金属[RhCl2Cp*]2和5.2mg(0.004mmol)配体XIV置于厚壁试管中，加入5mL水后置于40℃下搅拌活化2小时。加入0.4mmol 3-氯代苯丙酮和2mmol甲酸钠，搅拌反应。处理时，溶液用乙酸乙酯5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂。柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1)。HPLC检测ee值。
对于产物先经过衍生化再检测ee值：将得到的产物溶于5mL二氯甲烷中，加入49mg4-二甲氨基吡啶(0.4mmol)和82mg乙酸酐(0.8mmol)，室温下搅拌3h。处理时，溶液用二氯甲烷5mL×3萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，再利用GC检测ee值。
分离收率91％，95％ee，[α]20 D+28.3(c 0.90,CHCl3).1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ7.34-7.24(m,5H),4.91-4.87(m,1H),3.71-3.66(m,1H),3.55-3.50(m,1H),2.21-2.04(m,2H),2.43(brs,1H)
GC条件:Chirasil-Dex CB(CP7502,25m×0.25mm).柱温度＝140℃,注射温度＝240℃,检测器温度＝260℃,入口压力＝12.1psi；tR＝13.61min,tR＝14.02min.
对比例
以金属[RhCl2Cp*]2作为金属前体，以不同配体(配体6、配体12和配体XIV)，实验方法为实施例1(仅反应温度不同)：
| 对比例 | 配体 | 金属前体 | 反应温度(℃) | 转化率b(％) | ee值c(％) |
| 1 | 配体6 | [RhCl2Cp*]2 | 30 | 60 | 95 |
| 2 | 配体12 | [RhCl2Cp*]2 | 30 | 56 | 96 |
| 3 | 配体XIV | [RhCl2Cp*]2 | 30 | 84 | 96 |
a反应条件:0.004mmol配体，0.002mmol金属前体,5mL H2O,HCOONa(2mmol),0.4mmol 3-氧代-3-苯丙酸乙酯,底物/催化剂＝100,40分钟。
b应用癸烷为内标，以1H NMR分析来测定转化率。
c以HPLC分析测定ee值。
上述实验结果表明，本发明芳酮衍生物的高立体选择性氢化方法，相比于其他配体，能够在ee值高达96％的情况下快速地实现高产率的转化。
Claims (23)
1.一种式(I)所示芳酮衍生物的合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为芳基；
式(I)和式(II)中取代基Z为烷氧羰酰基-C(O)OR，或卤素，这里，R为C1-C4的烷基；
式(I)和式(II)中m为1或2；
式(XIV)中n为11。
2.如权利要求1所述的合成方法，其中，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基或噻吩基。
3.如权利要求2所述的合成方法，其中，式(I)和式(II)中取代基Ar为噻吩-2-基。
4.一种式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基或噻吩-2-基；
式(I)和式(II)中取代基Z为乙氧羰酰基；
式(I)和式(II)中m为1；
式(XIV)中n为11。
5.一种式(I)所示芳酮衍生物合成方法，包括：
(1)将金属前体[RhCl2Cp*]2和式(XIV)所示配体置于反应容器中，加入水，5-50℃下搅拌活化0.5-3小时，得到已活化的催化剂；
(2)向步骤(1)得到的已活化催化剂中加入式(II)所示底物和甲酸钠，搅拌反应0.5-24小时；
(3)将步骤(2)得到的产物进行分离，得到式(I)所示的化合物；
这里，式(I)和式(II)中取代基Ar为苯基；
式(I)和式(II)中取代基Z为卤素；
式(I)和式(II)中m为2；
式(XIV)中n为11。
6.如权利要求5所述的合成方法，其中，式(I)和式(II)中取代基Z为氯或溴。
7.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，金属前体[RhCl2Cp*]2与式(XIV)所示配体的摩尔比为0.4-1:1。
8.如权利要求7所述的合成方法，其中，金属前体[RhCl2Cp*]2与式(XIV)所示配体的摩尔比为0.5-0.6：1。
9.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与式(XIV)所示配体的摩尔比为2000-50:1。
10.如权利要求9所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与式(XIV)所示配体的摩尔比为1000-50:1。
11.如权利要求10所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与式(XIV)所示配体的摩尔比为1000-100:1。
12.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与水的摩尔比为1:200-1000。
13.如权利要求12所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与水的摩尔比为1:400-900。
14.如权利要求13所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与水的摩尔比为1:500-700。
15.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与甲酸钠的摩尔比为1:2-10。
16.如权利要求15所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与甲酸钠的摩尔比为1:3-7。
17.如权利要求16所述的合成方法，其中，式(II)所示底物与甲酸钠的摩尔比为1:5。
18.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，步骤(1)的活化温度为20-45℃。
19.如权利要求18所述的合成方法，其中，步骤(1)的活化温度为40℃。
20.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，步骤(1)的活化搅拌时间为1.5-3小时。
21.如权利要求20所述的合成方法，其中，步骤(1)的活化搅拌时间为2小时。
22.如权利要求1-6中任一项所述的合成方法，其中，步骤(2)的搅拌反应的时间为1.5-20小时。
23.如权利要求22所述的合成方法，其中，步骤(2)的搅拌反应的时间为1.5-10小时。
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| 《Chiral Surfactant－Type Catalyst: Enantioselective Reduction of Long-Chain Aliphatic Ketoesters in Water》;Zechao lin 等;《J.Org.Chem.》;20150401;4419-4429 * |
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