CN110590728B - 一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种属于有机合成领域，涉及一种多取代4‑苯基色满类化合物的合成方法。所述多取代4‑苯基色满类化合物结构式如式I所示。所述方法涉及利用非金属催化的温和条件下的氧杂迈克尔加成及1,6‑共轭加成的串联反应。本发明中所使用的催化剂为商品化的非金属碱，成本较低、环境友好且易于操作；本发明中所涉及的方法产率较高、非对映选择性优秀、条件温和、后处理方便且产物易分离纯化；本发明所述的方法易于大规模生产，而且放大后产率及非对映选择性都能够保持。

Description

一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，主要涉及一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法。
背景技术
4-苯基色满类化合物广泛存在于生物活性分子和天然产物中，例如：奥美昔芬，是一种选择性的雌激素受体调节剂；以及Myristinin A，是一种从肉豆蔻属植物果实中提取的类黄酮，具有抗真菌活性。
由于4-苯基色满类化合物具有潜在的药物价值以及广泛应用，此类化合物的合成和报道是化学工作者们长期的研究方向，具有十分重要的意义。目前，合成此类化合物的策略主要为以下两类：氧杂双烯合成反应（Angew. Chem., Int. Ed. 2015, 54, 5460−5464;Org. Biomol. Chem. 2017, 15, 7272−7276.）以及邻羟苯基对亚甲基苯醌（p-QMs）与烯烃类化合物的[4+2]环加成反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 12104–12108; J.Org. Chem. 2019, 84, 7883−7893; Adv. Synth. Catal. 2018, 360, 4225–4235.）。然而，上述报道的合成体系多数存在着一些不足，如大量使用催化剂、合成条件苛刻、反应时间较长等。
β，γ-不饱和-α-酮酸酯类化合物是有机合成中的重要中间体，研究其与邻羟苯基对亚甲基苯醌（p-QMs）的[4+2]环加成反应，不但可以成功制备多取代4-苯基色满类化合物，还可以在产物中引入方便转化的酮酸酯骨架，进一步丰富此类化合物结构。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有的制备多取代4-苯基色满类化合物的方法存在的使用贵金属催化剂、合成条件苛刻等缺陷，提供一种非金属催化的、温和的多取代的4-苯基色满类化合物的制备方法。
为了实现上述目的，本发明提供了一种利用氧杂迈克尔加成及1,6-共轭加成串联合成式（I）所示的多取代的4-苯基色满类化合物的制备方法。
Figure 580558DEST_PATH_IMAGE001
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种；R2为甲氧基或氢原子中的一种；R3为未取代的苯基、未取代的噻吩基或
Figure 360296DEST_PATH_IMAGE002
；R4为甲基、乙基或异丙基中的一种。
本发明所涉及到的制备4-苯基色满类化合物（I）的方法如下：
Figure 755505DEST_PATH_IMAGE003
具体反应操作如下：
称取摩尔比为1:1.5：1.5的邻羟苯基对亚甲基苯醌（p-QMs）、β，γ-不饱和-α-酮酸酯溶解于1,2-二氯乙烷（DCE）中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），同时加入p-QMs 50%质量比的4Å分子筛。室温搅拌40小时。反应结束后，浓缩反应体系得到粗品。粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体，为式（I）所示产物。
本发明所述的合成多取代4-苯基色满类化合物的实验方法相比较于前期报道，具有以下优点：
本发明中所使用的催化剂为商品化的非金属碱，成本较低、环境友好且易于操作；
本发明中所涉及的方法产率较高、非对映选择性优秀、条件温和、后处理方便且产物易分离纯化；
本发明所述的方法易于大规模生产，而且放大后产率及非对映选择性都能够保持。
附图说明
图1为实施例1制备的化合物（3a）的NMR图谱。
图2为实施例2制备的化合物（3b）的NMR图谱。
图3为实施例3制备的化合物（3c）的NMR图谱。
图4为实施例4制备的化合物（3d）的NMR图谱。
图5为实施例5制备的化合物（3e）的NMR图谱。
具体实施方式
本发明中，g代表“克”；mmol代表“毫摩尔”；mL代表“毫升”；h代表“小时”；oC代表“摄氏度”；mL代表“微升”；V/V代表“体积比”；m%代表“质量比”；DBU代表“1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯”；DCE代表“1,2-二氯乙烷”，MS代表“分子筛”。
在本文中通过具体实施例对本发明的方法进行说明，但本发明并不局限于此在本发明的技术构思范围内，进行任何的修改、等同替换和改进等，均应包括在本发明的保护范围之内。
实施例1
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE005A
将化合物1a（100 mmol）和化合物2a（150 mmol）加入反应器中，加入1000 mL 1，2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（150 mmol），同时加入4Å分子筛（50 m%），在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯（V/V=30/1）的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3a。3a的产率为85%，非对映选择性大于20:1。
3a的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ（ppm） : 7.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.32-7.38(m，3H)， 7.16 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 3H),6.82 (m，2H), 5.23(d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.49-4.54 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.39 (s,18H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ（ppm）: 195.2, 160.0, 154.3, 153.0, 137.5,136.1, 130.1, 129.3, 129.0, 128.7, 127.9, 127.6, 125.6, 125.3, 120.9, 116.6,80.0, 54.0, 52.5, 47.5, 34.3, 30.3.
实施例2
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE007A
将化合物1b（0.1 mmol）和化合物2a（0.15 mmol）加入反应器中，加入1 mL 1，2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.15 mmol），同时加入4Å分子筛（50 m%），在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯（V/V=30/1）的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3b。3b的产率为80%，非对映选择性大于20:1。
3b的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ（ppm） : 7.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.30-7.37(m，3H)， 6.94 (s, 2H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.74 (dd，J = 8.8, 2.5 Hz,1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.46-4.52 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.35 (s, 3H), 1.38 (s, 18H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ（ppm）: 195.3, 160.0, 153.7, 153.0, 148.5,137.6, 136.1, 129.0, 128.7, 127.6, 126.1, 125.6, 117.2, 114.3, 113.7, 80.1,55.7, 54.1, 52.6, 47.6, 34.3, 30.3.
实施例3
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE009A
将化合物1a（0.1 mmol）和化合物2b（0.15 mmol）加入反应器中，加入1 mL 1，2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.15 mmol），同时加入4Å分子筛（50 m%），在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯（V/V=30/1）的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3c。3c的产率为56%，非对映选择性大于20:1。
3c的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ（ppm） : 7.32 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.16 (t，J =7.3 Hz, 1H)，7.08 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.93-6.97 (m, 4H), 6.80-6.86 (m, 2H),5.58 (d，J = 9.9 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.42-4.53 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.39(s, 18H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ（ppm）: 195.0, 159.8, 153.9, 153.0, 140.6,136.1, 129.6, 129.1, 127.9, 126.8, 126.6, 126.4, 125.7, 125.0, 121.1, 116.6,75.2, 54.5, 52.7, 48.0, 34.3, 30.2.
实施例4
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE011A
将化合物1a（0.1 mmol）和化合物2c（0.15 mmol）加入反应器中，加入1 mL 1，2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.15 mmol），同时加入4Å分子筛（50 m%），在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯（V/V=30/1）的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3d。3d的产率为64%，非对映选择性大于20:1。
3d的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ（ppm） : 7.46 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.31-7.39(m，3H), 7.16 (t，J = 7.3 Hz, 1H)，6.96 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 6.79-6.86 (m, 2H),5.20 (d，J = 8.1 Hz, 1H), 5.12 (s, 1H), 4.51-4.57 (m, 2H), 3.80 (q, J = 7.1Hz, 2H ), 1.38 (s, 18H), 0.99 (t，J = 7.1 Hz, 3H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ（ppm）: 195.5, 159.4, 154.3, 153.0, 137.5,136.1, 130.3, 129.4, 129.0, 128.7, 127.8, 127.6, 125.6, 125.5, 120.9, 116.6,80.2, 62.1, 53.8, 47.3, 34.3, 30.3, 13.7.
实施例5
反应方程式如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE013A
将化合物1a（0.1 mmol）和化合物2d（0.15 mmol）加入反应器中，加入1 mL 1，2-二氯乙烷溶液，然后加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.15 mmol），同时加入4Å分子筛（50 m%），在室温下搅拌40小时。反应结束后，将反应体系减压蒸馏除去1,2-二氯乙烷得粗产品。将粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚/乙酸乙酯（V/V=30/1）的混合溶剂作为洗脱剂，柱层析得到白色固体3e。3e的产率为91%，非对映选择性大于20:1。
3e的核磁数据如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ（ppm） : 7.50 (s, 1H), 7.26-7.31 (m，3H), 7.16(t，J = 7.2 Hz, 1H)，6.93-6.96 (m, 3H), 6.81-6.87 (m, 2H), 5.23 (d，J = 9.0 Hz,1H), 5.15 (s, 1H), 4.40-4.47 (m, 2H), 3.39 (s,3H), 1.39 (s, 18H).
13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ（ppm）:195.2, 160.0, 154.0, 153.1, 139.7,136.2, 134.6, 130.0, 129.8, 129.3, 129.1, 128.0, 127.8, 125.8, 125.7, 125.1,121.1, 116.6, 79.2, 54.0, 52.7, 47.7, 34.3, 30.3。

Claims (1)

1.一种多取代4-苯基色满类化合物的合成方法，其特征在于：利用氧杂迈克尔加成及1,6-共轭加成串联方法制备如式I所示的多取代4-苯基色满类化合物：
Figure 674664DEST_PATH_IMAGE002
式I
其中，合成方法如式II所示：
Figure 591804DEST_PATH_IMAGE003
式II
具体反应操作如下：
称取摩尔比为1:1.5：1.5的邻羟苯基对亚甲基苯醌（p-QMs）、β，γ-不饱和-α-酮酸酯溶解于1,2-二氯乙烷（DCE）中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU），同时加入p-QMs 50%质量比的4Å分子筛，室温搅拌40小时，反应结束后，浓缩反应体系得到粗品，粗品加入到硅胶层析柱上，用石油醚和乙酸乙酯作为洗脱剂，得到白色固体，为式I所示产物；
其中，R1为甲基、乙基、异丙基或叔丁基中的一种；R2为甲氧基或氢原子中的一种，位于苯环的4位上；R3为未取代的苯基、
Figure 59957DEST_PATH_IMAGE005
或
Figure DEST_PATH_IMAGE007
；R4为甲基、乙基或异丙基中的一种。
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