CN113957114B - 一种酶法合成维生素a棕榈酸酯的方法 - Google Patents

一种酶法合成维生素a棕榈酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种酶法合成维生素A棕榈酸酯的方法，所述方法包括如下步骤：在有机溶剂中加入维生素A醋酸酯、棕榈酸、固定化酶进行酯交换反应，加入烷基氧离子咪唑盐和缚酸剂将生成的醋酸转化成咪唑醋酸盐离子液体，提高反应的转化率。反应结束后分离生成的离子液体；有机相经冷却结晶、过滤，得到高纯度的维生素A棕榈酸酯。本发明的方法采用一步酶法合成维生素A棕榈酸酯，操作简单且安全，减少中间过程的对其结构的破坏，产品品质好；反应转化率可达98％以上；同时得到高附加值的咪唑醋酸盐离子液体，对环境无污染，有很大的工业化应用的潜力。

Description

一种酶法合成维生素A棕榈酸酯的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种合成维生素A棕榈酸酯的方法。
背景技术
维生素A作为一种人体所必需的营养物质，在食品添加剂、药物制剂、保健品以及饲料添加剂领域有着广泛应用。由于维生素A的结构在高温、氧气和紫外线等条件下极易被破坏，维生素A棕榈酸酯因相比其他酯类衍生物性质更加稳定，且具有较好的流动性而被广泛应用。目前维生素A棕榈酸酯的合成工艺主要包括化学法和酶法。化学法工艺采用棕榈酰氯会生成氯化氢对设备腐蚀严重，同时该方法副反应多，产品质量差，三废量高。而酶法合成工艺具有反应条件温和、采用溶剂绿色且无有毒物质、产品品质高和产生三废量少等优点，符合“绿色化学”和可持续发展的国家政策需要。
维生素A棕榈酸酯的酶法合成路线是以维生素A醋酸酯和棕榈酸为原料，在酶的催化作用下生成维生素A棕榈酸酯，该反应副产物为醋酸。由于反应生成的醋酸很难被去除导致反应的转化率偏低，产品品质差。例如，中国专利CN201110110428.8公开了一种用酵母展示脂肪酶催化合成维生素A棕榈酸酯的方法，该方法的反应温度保持在45℃，反应12h，转化率仅为90％，但难以满足工业化需求。
中国专利CN201611053267.2公开了以维生素A醋酸酯为原料，在酶的催化作用下与棕榈酸甲酯反应生成维生素A棕榈酸酯的方法，通过减压将反应生成的醋酸甲酯去除而实现反应转化率达96％以上，但是生成的维生素A棕榈酸酯中会与棕榈酸甲酯共存，由于两者性质十分接近，后续产品分离难度大。
发明内容
针对以上存在的不足和需要解决的技术问题，本发明提供了一种酶法合成维生素A棕榈酸酯的方法，使其不仅可以提高反应的转化率，同时反应在常温常压下进行，操作简单安全能耗低，产物稳定性好。
根据本发明，本发明提供了一种制备维生素A棕榈酸酯的方法，包括如下步骤：(1)在有机溶剂中加入维生素A醋酸酯、棕榈酸、固定化酶进行酯交换反应，反应中还加入烷基氧离子咪唑盐和缚酸剂。
(2)反应结束后分离生成的离子液体；有机相经冷却结晶、过滤，得到高纯度的维生素A棕榈酸酯。
优选地，步骤(1)中，所述有机溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲苯和石油醚中的一种或至少两种，优选正己烷。
优选地，步骤(1)中，所用固定化酶为脂肪酶。
优选地，步骤(1)中，所述的烷基氧离子咪唑盐选自甲基氧离子咪唑盐、1，3-二甲基氧离子咪唑盐和1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐中一种或多种；优选1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐。
优选地，步骤(1)中，所述的缚酸剂的制备方法为：
(a)向溶剂中加入硅胶与乙烯基三氯硅烷，于室温下反应；
(b)将步骤(a)的反应产物和甲硫氨酸加入到乙醇-水的体系中，加入引发剂和铂-铑催化剂于70-90℃反应。
优选地，所述步骤(a)中硅胶与乙烯基三氯硅烷的质量体积比(即1g硅胶对应的乙烯基三氯硅烷的体积)为1:3-5；
优选地，所述溶剂包括苯和甲苯；
优选地，所述步骤(b)中，加入的甲硫氨酸与硅胶的质量比为1:10-15；
优选地，所述步骤(b)中，乙醇-水混合液中乙醇和水的体积比为1:0.5-1；
优选地，所述步骤(b)中，铂-铑催化剂中铂与甲硫氨酸的摩尔比为1:20-30；
优选地，所述步骤(b)中，引发剂与甲硫氨酸的摩尔比为1:10-15；
优选地，所述引发剂包括偶氮二异庚腈、偶氮异丁氰基甲酰胺和偶氮二异丁酸二甲酯。
优选地，步骤(1)中，所述维生素A醋酸酯与固定化脂肪酶的质量比为1:1-5，优选1:3-4。
优选地，步骤(1)中，所述维生素A醋酸酯与棕榈酸的摩尔比为1:1.5-4，优选1:2-3。
优选地，步骤(1)中，所述维生素A醋酸酯与烷基氧离子咪唑盐的摩尔比为1:1-1.5，缚酸剂与维生素A醋酸酯的质量比为1:10-20。
优选地，步骤(1)中，所述反应的温度为20～45℃，优选25-35℃。
优选地，步骤(2)中，所述的分离过程采用停止搅拌静置分相的方法。
步骤(1)所述固定化酶在套用过程中，可使用多次。
本发明与传统化学合成法相比，具体如下优势：
1、由于在惰性有机溶剂(如正己烷、正庚烷等)中，减压条件下很难有效地将反应中生成醋酸去除，影响反应的转化率与收率。本发明向反应体系中加入烷基氧离子咪唑盐和缚酸剂将反应生成的醋酸转化成咪唑醋酸盐离子液体，进而使反应平衡向正方向移动，得到接近于传统化学合成法的转化率(≥98％)。生成的咪唑醋酸盐离子液体可以作为反应的溶剂进一步促进反应。
2.本发明加入烷基氧离子咪唑盐和缚酸剂去除反应生成的醋酸，提高反应的转化率，同时反应在常温常压下进行，操作简单安全能耗低。采用一步酶法工艺，没有生成维生素A醇过程，减少产品在中间过程被破坏的可能。
3.本发明加入缚酸剂的表面引入甲硫氨酸残基，增强其亲水性，可以将醋酸吸附；进而加速醋酸与烷基氧离子咪唑盐反应，缚酸剂回收方便且可以重复使用。
4.本发明将反应副产醋酸转化为绿色的醋酸盐离子液体，可以作用循环套用的反应溶剂或者作为其它相关反应的绿色溶剂，减少有机溶剂的使用，对环境的污染少。
具体实施方式
下面将结合具体实施例来进一步描述本发明。需要注意的是，这些具体实施例只是作为举例说明，而不应理解为对本发明要求保护范围的限制。此外，还提供了比较实例，用以进一步说明本发明的优点。
原料来源：乙烯基三氯硅烷购于西格玛奥德里奇(上海)贸易有限公司；
铂-铑催化剂(PtRh30)购于上海艾荔艾金属材料有限公司；
甲基氧离子咪唑盐、1，3-二甲基氧离子咪唑盐、1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐购于青岛奥立科新材料科技有限公司。
实施例1：缚酸剂的制备
制备例1：称取10g硅胶(外径5μm，孔径100nm，比表面积300m2/g)，经过酸化、水洗和干燥预处理后，转移至预先用氮气吹扫过的250mL三孔烧瓶中。向瓶中加入30mL乙烯基三氯硅烷和50mL苯，室温下搅拌反应24h。反应结束后，硅胶经过清洗干燥后，转移至另一个预先用氮气吹扫过的250mL三孔烧瓶中。向瓶中加入1g甲硫氨酸(6.7mmol)，0.22mmol铂-铑催化剂(物质的量以铂计)、0.45mmol偶氮二异庚腈和50mL乙醇-水(2:1，v/v)混合溶剂。反应在70℃条件下，搅拌反应10小时。反应结束后，样品经过清洗干燥；得到10.70g缚酸剂A样品。
制备例2：本制备例与制备例1的主要区别分别在于，第一步反应中加入40mL乙烯基三氯硅烷；第二步反应中加入0.67g(4.5mmol)甲硫氨酸，0.15mmol铂-铑催化剂(物质的量以铂计)和50mL乙醇-水(1:1，v/v)混合溶剂，反应温度为80℃。其他条件与制备例1一致，反应结束后，样品清洗干燥后得到10.63g缚酸剂B样品。
制备例3：本制备例与制备例1的主要区别分别在于，第一步反应中加入50mL乙烯基三氯硅烷；第二步反应中加入0.34mmol铂-铑催化剂(物质的量以铂计)和、0.67mmol偶氮二异庚腈，反应温度为90℃。其他条件与制备例1一致，反应结束后，样品清洗干燥后得到10.80g缚酸剂C样品。
实施例2：酯交换反应生成维生素A棕榈酸酯
用氮气置换三口瓶内空气，准确称取维生素A醋酸酯10g(30.5mmol)置于250mL三口瓶中，加入100mL正己烷、23.4g(91.5mmol)棕榈酸、40g固定化酶(购自诺维信公司的Novozyme 435脂肪酶)和1g缚酸剂C，加入40mmol的1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐，35℃条件下，搅拌反应10小时。取反应液静置分相后，取有机相用HPLC方法检测反应转化率为98.4％；取有机相加水萃取后检测醋酸含量为98ppm。
实施例3：酯交换反应生成维生素A棕榈酸酯
本实施例与实施例2的主要区别之处在于，反应中加入了100mL正庚烷，固定化酶量为30g，反应温度为30℃，其余反应条件与实施例2相同。反应结束后测定反应的转化率为97.6％，取有机相加水萃取后检测醋酸含量为106ppm。
实施例4：酯交换反应生成维生素A棕榈酸酯
本实施例与实施例2的主要区别之处在于，反应中加入了100mL石油醚，固定化酶量为50g，棕榈酸量为31.2g(122mmol)，1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐的加入量为30.5mmol，反应温度为25℃，其余反应条件与实施例2相同。反应结束后测定反应的转化率为96.9％，取有机相加水萃取后检测醋酸含量为119ppm。
实施例5：酯交换反应生成维生素A棕榈酸酯
用氮气置换三口瓶内空气，准确称取维生素A醋酸酯10g(30.5mmol)置于250mL三口瓶中，加入100mL二氯甲烷、15.6g(61mmol)棕榈酸、20g固定化酶(购自诺维信公司的Novozyme 435脂肪酶)和0.5g缚酸剂A，加入45mmol的1，3-二甲基氧离子咪唑盐，45℃条件下，搅拌反应10小时。取反应液静置分相后，取有机相用HPLC方法检测反应转化率为95.5％，取有机相加水萃取后检测醋酸含量为266ppm。
实施例6：酯交换反应生成维生素A棕榈酸酯
用氮气置换三口瓶内空气，准确称取维生素A醋酸酯10g(30.5mmol)置于250mL三口瓶中，加入100mL甲苯、11.7g(45.75mmol)棕榈酸、10g固定化酶(购自诺维信公司的Novozyme 435脂肪酶)和0.7g缚酸剂B，加入30.5mmol的甲基氧离子咪唑盐，20℃条件下，搅拌反应10小时。取反应液静置分相后，取有机相用HPLC方法检测反应转化率为91.5％，取有机相加水萃取后检测醋酸含量为198ppm。
对比例1
用氮气置换三口瓶内空气，准确称取维生素A醋酸酯10g(30.5mmol)置于250ml三口瓶中，加入100ml正己烷、23.4g(91.5mmol)棕榈酸和40g固定化酶(购自诺维信公司的Novozyme 435脂肪酶)进行搅拌混溶，35℃条件下，反应10小时。取反应液过滤后用HPLC方法检测，反应转化率为78.6％，取有机相加水萃取后检测醋酸含量为1.46％。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其进行限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的普通技术人员来说，依然可以对前述实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明所要求保护的技术方案的精神和范围。

Claims (19)

1.一种酶法合成维生素A棕榈酸酯的方法，包括如下步骤：
在有机溶剂中加入维生素A醋酸酯、棕榈酸、固定化酶进行酯交换反应，其特征在于，反应中还加入烷基氧离子咪唑盐和缚酸剂；
所用固定化酶为脂肪酶；
所述缚酸剂的制备方法如下：
步骤（a）向溶剂中加入硅胶与乙烯基三氯硅烷，于室温下反应；
步骤（b）将步骤（a）的反应产物和甲硫氨酸加入到乙醇-水的体系中，加入引发剂和铂-铑催化剂于70-90℃反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自正己烷、正庚烷、二氯甲烷、甲苯和石油醚中的一种或至少两种。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述有机溶剂为正己烷。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于，所述的烷基氧离子咪唑盐选自甲基氧离子咪唑盐、1，3二甲基氧离子咪唑盐和1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐中一种或多种。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述的烷基氧离子咪唑盐为1-乙基-3-甲基氧离子咪唑盐。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，
所述步骤（a）中硅胶与乙烯基三氯硅烷的质量体积比为1:3-5。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（b）中，甲硫氨酸与硅胶的质量比为1:10-15。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（b）中，乙醇-水混合液中乙醇和水的体积比为1:0.5-1。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（b）中，铂-铑催化剂中铂与甲硫氨酸的摩尔比为1:20-30。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述步骤（b）中，引发剂与甲硫氨酸的摩尔比为1:10-15。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述引发剂包括偶氮二异庚腈、偶氮异丁氰基甲酰胺和偶氮二异丁酸二甲酯。
12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素A醋酸酯与脂肪酶的质量比为1:1-5。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述维生素A醋酸酯与脂肪酶的质量比为1:3-4。
14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素A醋酸酯与棕榈酸的摩尔比为1:1.5-4。
15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述维生素A醋酸酯与棕榈酸的摩尔比为1:2-3。
16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述维生素A醋酸酯与烷基氧离子咪唑盐的摩尔比为1:1-1.5。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，缚酸剂与维生素A醋酸酯的质量比为1:10-20。
18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，维生素A醋酸酯与棕榈酸的反应温度为20-45℃。
19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，维生素A醋酸酯与棕榈酸的反应温度为25-35℃。
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