CN111499497A - 一种麝香草酚的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种麝香草酚的制备方法，属于药物合成技术领域。该制备方法通过将间甲酚和异丙基氯，添加反应助剂浓硫酸以及离子液体进行偶联促进，封管120～130℃反应2小时，反应降温，将产物溶于正庚烷，水洗，浓缩析晶制得目标产物。该方法所得副产物与产品之间易于分离，降低了产品的生产成本，无需昂贵的催化剂，而且反应时间较短，对环境友好同时有效提高了目标产物的转化率、易于纯化，所得产物纯度较高，可应用于对照品研究等特点。

Description

一种麝香草酚的制备方法
技术领域
本发明涉及一种麝香草酚的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
麝香草酚又称之为麝香草脑、百里香酚，白色结晶或结晶性粉末，具有百里香油的香气。相对密度0.979，熔点48～51℃，沸点223℃。溶于乙醇等有机溶剂，微溶于水和甘油。麝香草酚最初是从唇形科中草药植物百里香(Thymus serpyllumL)中提取分离到的抗菌有效成分，麝香草酚具有较强的杀菌作用，杀菌能力比苯酚强，且毒性低，对口腔黏膜有杀菌、杀真菌作用对龋齿腔有防腐、局麻作用，用于口腔、咽喉的消毒杀菌、皮肤癣菌病、放射菌病及耳炎。
随着以麝香草酚为原料开发的产品范围的扩大，麝香草酚的需求量也将越来越大。我国麝香草酚主要来源是从百里香油、牛至油、罗勒油等中提取或者进口。由于从植物中提取麝香草酚的生产成本高，且过程需要用到大量的酸、碱溶液，对环境压力大，因此，化学合成麝香草酚有着很大的市场空间。
目前，麝香草酚的化学合成方法主要有以下几种：1)、以十氢萘为溶剂，将a-蒎烯催化氧化后再经催化裂解制备麝香草酚。该工艺反应步骤多，而且产率低。2)、由香茅醇催化闭环后，经催化脱氢制备麝香草酚。该工艺反应步骤多，催化脱氢催化剂寿命短，同时上游原料香茅醛来源少。3)、目前研究的焦点主要集中在以间甲酚为主要原料来制备麝香草酚，例如中国发明专利申请CN101402551A所公开的制备方法是常压下以间甲酚和异丙基化试剂为主要原料，在固定化床反应器中进行反应，反应温度为200～300℃，反应时长为4～7h，以惰性气体为载气；此方案在制备时需要专门的固定化床反应器，并且反应温度较高，对设备的要求较高，且催化剂的装载和置换较为繁琐。4)、中国发明专利CN108911951 A以间甲酚和乙酰乙酸乙酯为主要原料，将间甲酚与乙酰乙酸乙酯发生缩合反应得到4，7-二甲基香豆素，4，7-二甲基香豆素在强碱高温条件下水解脱羧，得到含5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚的有机相5-甲基-2-(丙-1-烯-2-基)苯酚，还原得到麝香草酚。本发明所的麝香草酚制备方法方案条件需要强酸强碱，高温，对环境不友好，且总收率较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种提高目标产物含量、溶剂体系简单、易操作的制备方法，该制备方法具有工艺简单，利于操作，产品纯度高，能够用于对照品研究的特点，同时，提高了反应总收率。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种麝香草酚的制备方法，包括以下过程：
将间甲酚、异丙基氯和反应助剂加入到容器中，升温至120～130℃进行反应；反应结束后降至室温，进行提纯即得麝香草酚。
作为上述技术方案的改进，所述间甲酚和异丙基氯的质量比为100∶(79-80)。
作为上述技术方案的改进，所述反应助剂为浓硫酸。
作为上述技术方案的改进，所述浓硫酸添加的量按照，浓硫酸与间甲酚之间的体积比为12∶(96-97)的比例添加。
作为上述技术方案的改进，所述反应助剂为浓硫酸和吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体。
作为上述技术方案的改进，所述浓硫酸和吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体添加的量按照，浓硫酸、吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体、间甲酚的体积比为12∶10∶(96-97)的比例添加。
作为上述技术方案的改进，所述提纯步骤如下：
加入纯化水和正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)、反应路线短。
2)、由于反应助剂加入的量非常少，同时反应助剂易溶，易除去，也避免对环境的污染，符合绿色化学的要求。
3)、使用正庚烷重结晶，纯度和收率均满足需求，相对效率较高。
4)、合成反应相较于浓硫酸，加入吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体进行偶联促进后，收率提高约17％，具有明显的促进作用。
附图说明
图1为实施例1的反应原理图；
图2为实施例2的反应原理图；
图3为麝香草酚的1H-NMR谱图；
图4为麝香草酚的MS谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
将间甲酚(100g，0.92mol)和异丙基氯(79.48g，1.01mol)加入到250mL的封管中，加入反应助剂浓硫酸(12mL)，升温至120～130℃反应2小时；反应降至室温后，加入纯化水，正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末54.60g(0.363mol，收率：39.51％)。
本实施例的反应原理如图1所示。
实施例2
将间甲酚(100g，0.92mol)和异丙基氯(79.48g，1.01mol)加入到250mL封管中，加入12mL的浓硫酸以及10mL的吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体，升温至120～130℃反应1.5小时；反应降至室温后，加入纯化水，正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤两次，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末78.50g(0.523mol，收率：56.80％)。
化合物(白色结晶粉末)的分子式为C10H14O，分子量为150.22，MS谱图测得数据为[M+H]+＝151.1(见附图4)以及1H-NMR(见附图3)，与麝香草酚的化合物结构相符。本实施例的反应原理如图2所示。
对照例1
将间甲酚(100g，0.92mol)和异丙基氯(79.48g，1.01mol)加入到250mL封管中，加入10mL的吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体，升温至120～130℃反应3小时；反应降至室温后，加入纯化水，正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤两次，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，未发现析出固体。
对照例2
将间甲酚(100g，0.92mol)和异丙基氯(79.48g，1.01mol)加入到250mL的封管中，加入12mL的浓硫酸以及10mL的1-丁基-3-甲基咪唑四氟硼酸盐(英文别名为：[BMIM]BF4)，升温至120～130℃反应2小时；反应降至室温后，加入纯化水，正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末53.78g(0.358mol，收率：38.92％)。
对照例3
将间甲酚(100g，0.92mol)和异丙基氯(79.48g，1.01mo1)加入到250mL的封管中，12mL的浓硫酸以及10mL的1-丁基-3-甲基咪唑六氟磷酸盐(英文别名为：[BMIM]PF6)，升温至120～130℃反应2小时；反应降至室温后，加入纯化水，正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末56.63g(0.377mol，收率：41.03％)。
在上述实施例中，所述吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体的制备方法是现有技术，在此不再赘述，例如可参考吉林化工学院化学与制药工程学院的陈鸶等的论文《吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体的合成工艺优化》。
所有实施例及对照例中使用的浓硫酸的质量分数均相同，例如为98％。
本发明使用的原料选择为间甲酚，即作为反应底物同时也作为溶剂参与反应。反应助剂采用浓硫酸、吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体，浓硫酸具有价格便宜且易得。吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体在本反应用于合成麝香草酚合成的偶联促进剂，具有明显提高收率的效果。反应温度，封管反应，温度为120～130℃反应2小时，反应降温，将产物溶于正庚烷，水洗，浓缩降温析晶制得目标产物。
分析实施例1和实施例2可知：反应助剂在浓硫酸的基础上，再加入吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体，能够显著提高反应的收率。
通过分析对照例1可知，反应助剂只有吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体，不加入浓硫酸，间甲酚和异丙基氯不反应生成麝香草酚。
通过分析实施例2、对照例2和对照例3可知，将吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体替换为常规离子液体[BMIM]PF6、[BMIM]BF4，对间甲酚和异丙基氯反应体系来说，[BMIM]PF6、[BMIM]BF4的添加对反应收率的提高没有明显的促进作用。
和现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)、反应路线短。
2)、由于反应助剂加入的量非常少，同时反应助剂易溶，易除去，也避免对环境的污染，符合绿色化学的要求。
3)、使用正庚烷重结晶，纯度和收率均满足需求，相对效率较高。
4)、合成反应相较于浓硫酸，加入吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体进行偶联促进后，收率提高约17％，具有明显的促进作用。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种麝香草酚的制备方法，其特征在于包括以下过程：将间甲酚、异丙基氯和反应助剂加入到容器中，升温至120～130℃进行反应；反应结束后降至室温，进行提纯即得麝香草酚。
2.根据权利要求1所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述间甲酚和异丙基氯的质量比为100∶(79-80)。
3.根据权利要求1所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述反应助剂为浓硫酸。
4.根据权利要求3所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述浓硫酸添加的量按照，浓硫酸与间甲酚之间的体积比为12∶(96-97)的比例添加。
5.根据权利要求1所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述反应助剂为浓硫酸和吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体。
6.根据权利要求5所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述浓硫酸和吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体添加的量按照，浓硫酸、吡啶丁烷磺酸硫酸氢盐离子液体、间甲酚的体积比为12∶10∶(96-97)的比例添加。
7.根据权利要求1所述的一种麝香草酚的制备方法，其特征在于：所述提纯步骤如下：
加入纯化水和正庚烷各200mL，有机相用50mL水洗涤，有机相浓缩至100mL，降温至-5～0℃，析出固体，过滤得白色结晶粉末。
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