CN111944855A - 一种合成(s)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法 - Google Patents

一种合成(s)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种合成(S)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇的方法，将式SM1所示的化合物在羰基还原酶的作用下进行反应，即得。本发明合成(S)‑1‑(4‑(苄氧基)‑3‑硝基苯基)‑2‑溴乙醇(M1)与化学拆分或手性还原相方法比有很多优点，本发明产率较高，立体选择性较好，反应条件温和，避免使用氢气、硼烷等危险试剂，生产成本低廉等优点。将该手性中间体用于合成抗哮喘药物(R，R)‑福莫特罗，产品纯化简单，产率高，可用于较大规模工业生产。

Description

一种合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法
技术领域
本发明属于药学领域，具体涉及一种合成阿福特罗手性中间体(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法，以及它在β2-肾上腺受体激动剂阿福特罗合成中的应用。
背景技术
阿福特罗是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，其药理活性高，起效迅速，作用时间长，并有明显的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。阿福特罗分子有两个手性中心，存在四种光学异构体。药理研究表明，其中(R，R)-福莫特罗的药理活性是(S，S)构型的1000倍，并显示出较少的毒性。(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(M1)是合成阿福特罗的主要原料之一。文献中合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(M1)是手型还原方法制备。手性还原反应需要使用硼烷作为还原剂，且过程中需要添加昂贵的手性催化剂，反应条件苛刻，操作复杂，需要较为严苛的生产设备。本法具有化学产率高，对映选择性好，操作简单，适合工业生产的特点。
发明内容
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法。
为了解决上述技术问题，本发明公开了一种合成如式M1所示的阿福特罗中间体(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法。
Figure BDA0002664503040000011
具体地，将式SM1所示的化合物在羰基还原酶的作用下进行反应，即得；
Figure BDA0002664503040000021
其中，所述的羰基还原酶的比活力为15IU/mg(羰基还原酶的比活力：每毫克蛋白质在25℃，pH在6.5条件下，将不对称羰基底物转化为手性羟基所具有的酶活力国际单位数)。
其中，所述的羰基还原酶与式SM1所示的化合物的质量比为0.2～2.0，优选为0.5～0.8。
其中，所述的反应的溶剂为乙醇和水的混合溶液；其中，乙醇和水的体积比为0.5～2.0，优选为0.5～0.8。
其中，控制乙醇和水的混合溶液的用量，使式SM1所示的化合物的浓度为0.066～0.2g/mL，优选为0.1g/mL。
其中，所述的反应的pH为6～7，优选为6.5～6.8。
其中，所述的反应的pH通过磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作为缓冲盐调节。
其中，所述的反应的温度为20～35℃，优选为20～30℃，进一步优选为30℃。
其中，所述的反应的时间为24～48h，优选为36～48h。
其中，反应结束后，将反应液经硅藻土过滤，得到第一滤液和第一滤饼；第一滤饼用乙醇/水打浆，过滤，得到第二滤液和第二滤饼；将第一滤液和第二滤液合并后用乙酸乙酯萃取，萃取的乙酸乙酯合并后用无水硫酸钠干燥浓缩，浓缩液加入正庚烷搅拌析晶，过滤，滤饼烘干，即得M1物料。
本发明还公开了上述式M1所示的化合物在制备阿福特罗中的应用，具体反应路径如下所示：
Figure BDA0002664503040000022
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
本发明反应条件温和，以3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(Ⅰ)为原料，在乙醇水混合溶剂中，调节至中性偏酸条件下常温反应，在羰基还原酶的催化下将羰基转化单一手性的羟基，反应经后处理得到(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(M1)，收率80％左右，产物ee值高于98％，优于现有技术中的手性还原或化学拆分方法制备的M1(收率50％左右，产物ee值90％左右)。
具体实施方式
本发明涉及一种发明公开了(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇(M1)合成方法，下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下实施例中，所用的羰基还原酶的比活力为15IU/mg(厂家和型号：杭州馨海生物科技的XHredu-H羰基还原酶)，氢化酶的比活力为14IU/mg(厂家和型号：上海康朗生物科技的SGSH氢化酶，酶的比活力：每毫克蛋白质在30℃，pH在6.8条件下，将羰基底物转化为手性羟基所具有的酶活力国际单位数)。
实施例1
将化合物50g的SM1、30g羰基还原酶，加入乙醇/水(1：2v/v)的混合溶液500mL于三口瓶中，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作调节pH值至6.8，在30℃下保温搅拌48h，反应液经硅藻土过滤，滤饼用50mL乙醇/水(1：2v/v)打浆，两次滤液合并后用500mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩至100mL，加入300mL正庚烷搅拌析晶，过滤得到M1中间体42g，收率84％，纯度98％，ee值98.2％。
实施例2：
将化合物50g的SM1、50g羰基还原酶，加入乙醇/水(1：2v/v)的混合溶液500mL于三口瓶中，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作调节pH值至7.0，在20℃下保温搅拌36h，反应液经硅藻土过滤，滤饼用50mL乙醇/水(1：2v/v)打浆，两次滤液合并用500mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩至100mL，加入300mL正庚烷搅拌析晶，过滤得到M1中间体38g，收率76％，纯度96.5％，ee值98.0％。
实施例3：
将化合物50g的SM1、40g羰基还原酶，加入乙醇/水(1：2v/v)的混合溶液500mL于三口瓶中，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作调节pH值至6.0，在30℃下保温搅拌36h，反应液经硅藻土过滤，滤饼用50mL乙醇/水(1：2v/v)打浆，两次滤液合并后用500mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩至100mL，加入300mL正庚烷搅拌析晶，过滤得到M1中间体41g，收率82％，纯度97.2％，ee值98.5％。
对比例1：
将化合物50g的SM1、40g氢化酶，氢化酶的比活力为14IU/mg，加入乙醇/水(1：2v/v)的混合溶液500mL于三口瓶中，加入磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作调节pH值至6.0，在30℃下保温搅拌36h，反应液经硅藻土过滤，滤饼用50mL乙醇/水(1：2v/v)打浆，两次滤液合并后用500mL乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯有机相用无水硫酸钠干燥、浓缩至100mL，加入300mL正庚烷搅拌析晶，过滤得到M1中间体30g，收率60％，纯度85.2％，ee值90.5％。
实施例4：
通过大量实验优化得到酶催化反应的最佳工艺条件，主要工艺参数优化如下：
Figure BDA0002664503040000041
本发明提供了一种合成(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法的思路及方法，具体实现该技术方案的方法和途径很多，以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。本实施例中未明确的各组成部分均可用现有技术加以实现。

Claims (10)

1.一种合成如式M1所示的阿福特罗中间体(S)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法，其特征在于，式SM1所示的化合物在羰基还原酶的作用下进行反应，即得；
Figure FDA0002664503030000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羰基还原酶的比活力为15IU/mg。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的羰基还原酶与式SM1所示的化合物的质量比为0.2～2.0。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应的溶剂为乙醇和水的混合溶液；其中，乙醇和水的体积比为0.5～2.0。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，控制乙醇和水的混合溶液的用量，使式SM1所示的化合物的浓度为0.066～0.2g/mL。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应的pH为6～7。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的反应的pH通过磷酸二氢钠和磷酸氢二钠作为缓冲盐调节。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应的温度为20～35℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的反应的时间为24～48h。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应结束后，将反应液过滤，得到第一滤液和第一滤饼；将第一滤饼用乙醇/水打浆，过滤，得到第二滤液和第二滤饼；将第一滤液和第二滤液合并后用乙酸乙酯萃取，将有机相干燥浓缩后，向浓缩液中加入正庚烷搅拌析晶，过滤，得到第三滤饼，干燥，即得M1产物。
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