CN115703711A - 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法 - Google Patents

一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN115703711A
CN115703711A CN202110916471.7A CN202110916471A CN115703711A CN 115703711 A CN115703711 A CN 115703711A CN 202110916471 A CN202110916471 A CN 202110916471A CN 115703711 A CN115703711 A CN 115703711A
Authority
CN
China
Prior art keywords
levalbuterol
derivative
alkoxide
salbutamol
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202110916471.7A
Other languages
English (en)
Inventor
杨建楠
何亚洲
王娜娜
张倩倩
陈磊
赵卿
李战
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Nanjing Gritpharma Co ltd
Original Assignee
Nanjing Gritpharma Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nanjing Gritpharma Co ltd filed Critical Nanjing Gritpharma Co ltd
Priority to CN202110916471.7A priority Critical patent/CN115703711A/zh
Publication of CN115703711A publication Critical patent/CN115703711A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明中公开一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法，涉及药物合成领域，包括以下步骤：中间体N‑苄基沙丁胺醇衍生物与光学纯D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸在有机溶液中反应成盐后，冷却析晶后抽滤，真空干燥得到R‑构型N‑苄基沙丁胺醇衍生物D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸盐后，经催化氢化脱苄基后得到左旋沙丁胺醇D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸盐；将左旋沙丁胺醇D‑(+)‑二苯甲酰酒石酸盐加入转盐溶剂中，加入酸，得到左旋沙丁胺醇盐。本发明左旋沙丁胺醇盐的整体生产工艺稳定性高，合成路线简单，可以有效降低杂质，提高纯度，并能稳定生产出高纯度符合吸入制剂药用要求的左旋沙丁胺醇。

Description

一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法。
背景技术
左旋沙丁胺醇(R-salbutamol)，化学名为(R)-4-[2-(叔丁基氨基)-1-羟乙基]-2-(羟甲基)苯酚，为长效β2-肾上腺受体激动剂，作用持续时间长，可产生至少6小时支气管扩张作用，且起效快，吸入气雾剂后1～5分钟生效，用于防治支气管哮喘，哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇的化学结构包含二级醇，所在碳原子为手性中心，存在R和S构型两种异构体。药理研究表明：R-沙丁胺醇对β2-受体的作用选择性高于S型，且S型含有毒副作用。
Figure BDA0003205754090000011
目前文献报道的左旋沙丁胺醇的合成方法主要有以下几种：
1.外消旋体拆分法。陈杨等在传统拆分技术的基础上，对拆分法进行改进，沙丁胺醇先在丙酮中缩醛化得到2-叔丁胺基-1-(2,2-二甲基-4-苯并[1,3]二氧杂环己-6-基)乙醇，使其酚羟基得到保护，再用D-(+)-二苯甲酰酒石酸拆分后经碱游离，加盐酸脱保护同时成盐制得盐酸左旋沙丁胺醇。(参考文献：陈杨,刘相奎,张小敏,等.盐酸左旋沙丁胺醇的制备[J].中国医药工业杂志,2006,37(6):376-377.)该路线缺点是采用丙酮叉保护羟基，该结构对酸和温度敏感，不稳定，失去保护的羟甲基酸性条件下醚化以及酚羟基易氧化，造成杂质不易控制。
Figure BDA0003205754090000012
2.金属催化不对称合成。何炜等以较为简便的方法成功的合成左旋沙丁胺醇。以水杨醛和溴乙酰氯为原料，经Friedel-Crafts酰基化反应、取代反应合成5-[[(1,1-二甲基乙基)胺基]乙酰基]-2-羟基苯甲醛盐酸盐，再经手性铑配合物催化的不对称氢转移反应协同还原得到左旋沙丁胺醇，最后与盐酸成盐制得左旋沙丁胺醇盐酸盐。(参考文献：何炜,李晓晔,刘鹏,等.左旋沙丁胺醇盐酸盐的合成[J].中国药物化学杂志,2006,16(4):222-225.)该路线催化剂价格昂贵，工艺稳定性差，不适合产业化。
Figure BDA0003205754090000021
3.程青芳等人以自制的手性龙脑基β-二酮铁络合物为催化剂催化起始原料3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯乙烯的不对称环氧化，得到(R)-3-乙酰氧基甲基-4-乙酰氧基苯基环氧乙烷，然后环氧化合物与叔丁胺发生开环反应，再与盐酸成盐即制得盐酸(R)-沙丁胺醇。虽然催化剂是铁的络合物，虽然比其他金属络合物成本低，但是其实原料并不廉价，也不常见。(参考文献：Cheng Q F,Wang Q F,Xu X Y,et al.EnantioselectiveSynthesisof(R)-Salbutamol Hydrochloride.有机化学2007,27(12):1558-1561.)
Figure BDA0003205754090000022
4.底物控制的不对称合成。洪雅萍等人以噁唑硼烷(氧氮杂环硼烷)作催化剂，用硼烷作化学计量还原剂，经对映选择性还原法成功地合成了左旋沙丁胺醇。(参考文献：Hong YP,Gao Y,Nie XY,et al.Asymmetricreduction ofα-ketoimines withoxazaborolidine catalysts:A novel practical approach to chiralarylethanolamines[J].Tetrahedron Lett,1994,35(31):5551-5554.)该路线所用硼烷二甲硫醚为剧毒化合物限制其应用，手性催化剂成本昂贵。
Figure BDA0003205754090000031
5.水解动力学拆分。沈凯圣等人以对羟基苯甲醛为起始原料，通过氯甲基化、乙酰化，再用硫叶立德试剂制得环氧，水解动力学拆分得到手性的环氧化物，最后与叔丁胺开环，酸水解得到盐酸左旋沙丁胺醇。此条路线是通过光学拆分获得的手性化物，原子的经济差，生产成本较高。(参考文献：沈凯圣，熊飞，胡娟，等.手性(Salen)Co催化的末端环氧化合物水解动力学拆分反应在手性药物合成中的应用[J].有机化学.2003,23(6):542-545。)
Figure BDA0003205754090000032
发明内容
现有左旋沙丁胺醇盐的制备方法存在生产工艺复杂，杂质不易控制，工艺稳定性差的问题，为解决该技术问题，本发明提供一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法，具体包括以下内容：
一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法，包括以下步骤：
中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物与光学纯D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶液中反应成盐后，冷却析晶后抽滤，真空干燥得到R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
所述中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物的结构式如下所示：
Figure BDA0003205754090000033
优选地，一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法，具体地，包括以下步骤：
(1)中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物与光学纯D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶液中反应成盐后，冷却析晶后抽滤，真空干燥得到R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
(2)R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐经催化氢化脱苄基后得到左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
(3)将左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐加入转盐溶剂中，加入酸，得到左旋沙丁胺醇盐，过滤，真空干燥即得高纯度左旋沙丁胺醇盐。
步骤(1)中具体操作为将N-苄基沙丁胺醇衍生物加入到溶剂中升温搅拌溶解后，冰浴条件下分两次向反应体系中加入D-DBTA。
本发明选用中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物(ZS-D)作为起始反应物，同时采用苄基保护化合物结构上的两个羟基和胺基，手性拆分后再同时脱除苄基，减少手性拆分反应过程中副反应的发生，提高产物纯度。
优选地，步骤(1)中的冷却析晶温度为0-20℃，真空干燥温度不超过25℃。
步骤(1)中的有机溶液为甲醇或者甲醇与水的混合物，其中甲醇与水的混合物比例为甲醇：水(v/v)＝1:2～5:1。
步骤(2)中催化氢化采用的催化剂为Pd/C，催化剂的用量为N-苄基沙丁胺醇DBTA盐重量的10％。
优选地，步骤(2)催化氢化脱苄基反应在溶剂甲醇或乙醇进行，溶剂用量为N-苄基沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重量的2～20倍(v/m)。
步骤(1)还包括将制得R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重结晶提高纯度，采用甲醇或者甲醇与水的混合物做为重结晶溶剂，其中甲醇与水的混合物比例为甲醇：水(v/v)＝1:2～5:1，重结晶干燥温度不超高25℃，重结晶溶剂用量为R构型N-苄基沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重量的2～20倍(v/m)。
优选地，步骤(3)中的转盐溶剂为乙酸乙酯或者丙酮，用量为左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸重量的5～20倍(v/m)。
优选地，步骤(3)中真空干燥温度不超过25℃。
优选地，所述步骤(3)中转盐用的酸为盐酸，所述左旋沙丁胺醇盐为左旋沙丁胺醇盐酸盐。所述盐酸的用量为盐酸：左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸＝1.5:1～1:1(摩尔比)。
沙丁胺醇盐酸盐的整体合成路线如下所示：
Figure BDA0003205754090000051
本发明具有以下有益效果：
(1)本发明左旋沙丁胺醇盐的整体生产工艺稳定性高，合成路线简单，可以有效降低杂质，提高纯度，并能稳定生产出高纯度符合吸入制剂药用要求的左旋沙丁胺醇。
(2)本发明选用中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物(ZS-D)作为起始反应物，同时采用苄基保护化合物结构上的两个羟基和胺基，手性拆分后再同时脱除苄基，减少手性拆分反应过程中副反应的发生，提高产物纯度。和现有技术中采用丙酮交叉保护羟基相比，采用苄基作为保护基，结构更加稳定，避免反应过程中酸和温度变化对羟基的影响，最终制得的目标产物纯度高，杂质少。
(3)本发明整体路线通过溶剂及温度的高选择性，有效控制反应，减少副反应的反生。同时通过对中间产物R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的重结晶操作，提高中间产物的纯度，减少中间反应产生的杂质，进一步提高最终产物的纯度。
附图说明
图1为盐酸左旋沙丁胺醇有关物质系统适用性谱图。
图2为实施例五制得盐酸左旋沙丁胺醇液相色谱图。
具体实施例
为了使本发明所解决的技术问题及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。
实施例一N-苄基沙丁胺醇的手性拆分
向反应瓶中加入N-苄基沙丁胺醇衍生物(ZS-D)(33g)，甲醇(130ml)，启动搅拌，升温至40℃，溶解得到黄色透明溶液，冰浴下分两次分别向反应体系中加入D-DBTA(18g+18g)，过程中有放热升温现象，得到浅黄色透明溶液，10～30℃搅拌1h，析出粘稠固体，冷却至0～5℃，逐渐粘稠，析出类白色固体，搅拌析晶3h，抽滤，固体用冰甲醇(10ml*2)洗涤，抽干，25℃真空干燥得60g固体，测得S-异构体4.6％。
将上述固体(60g)加入到反应瓶中，加入甲醇(300ml)，开搅拌，升温45℃溶解，保温反应15分钟，固体溶解，降温析晶，降至室温(10～30℃)，保温析晶30min，再缓慢冷却至-5～-10℃搅拌析晶2h，过滤，固体用冰甲醇(10ml)、乙酸乙酯(16ml*2)洗涤，抽干，25℃真空干燥得到类白色固体54.8g，检测纯度99.8％，对映异构为0.07％。
实施例二N-苄基沙丁胺醇的手性拆分
向反应瓶中加入N-苄基沙丁胺醇衍生物(ZS-D)(66g)，甲醇(180ml)，水(360ml)启动搅拌，升温至65℃，溶解得到黄色透明溶液，分两次向反应体系中加入D-DBTA(38.6g+38.6g)，过程中有放热升温现象，得到浅黄色透明溶液，降温，10～20℃搅拌1h，析出固体，冷却至5℃，，搅拌析晶1h，抽滤，固体用冰甲醇/水(1:1)(20ml*2)洗涤，抽干，25℃真空干燥(以P2O5作为干燥剂)，得130.5g固体，测得S-异构体3.8％。
将上述固体(130g)加入到反应瓶中，加入甲醇(650ml)，水(650ml)，升温55℃溶解，保温反应15分钟，固体溶解，降温析晶，降至室温(10～30℃)，保温析晶30min，再缓慢冷却至5℃搅拌析晶1h，过滤，固体用冰甲醇/水(1:1)(30ml*2)、乙酸乙酯(25ml*2)洗涤，抽干，检测对映异构体为0.08％。25℃以下真空干燥至恒重，得到类白色固体118.8g。
实施例三左旋沙丁胺醇DBTA盐的合成
将拆分后的N-苄基沙丁胺醇衍生物DBTA盐(ZS-E)(30g)，溶解于180L乙醇，加10％Pd/C(2g)。氢气置换空气5次，开搅拌，升温40～45℃反应至苄基脱除。反应结束，过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩至开始析出固体时，停止蒸馏，加300ml乙酸乙酯溶解，0～10℃搅拌析晶1h。
固体过滤，用少量乙酸乙酯淋洗，25℃真空干燥，得到左旋沙丁胺醇DBTA盐25.5g，纯度99.7％，异构体0.06％。
实施例四左旋沙丁胺醇DBTA盐的合成
将拆分后的N-苄基沙丁胺醇衍生物DBTA盐(ZS-E)(50g)，溶解于250ml甲醇，加10％Pd/C(3g)。氢气置换空气5次，开搅拌，升温30～35℃反应至苄基脱除。反应结束，过滤回收Pd/C，滤液减压浓缩至开始析出固体时，停止蒸馏，加450ml乙酸乙酯溶解，0～10℃搅拌析晶1h。
固体过滤，用少量乙酸乙酯淋洗，25℃真空干燥，得到左旋沙丁胺醇DBTA盐42.6g，纯度99.6％，异构体0.05％。
实施例五盐酸左旋沙丁胺醇的合成
向反应瓶中加入左旋沙丁胺醇-DBTA(170g)、丙酮(1.7lL)，开搅拌，控温-10～-5℃，缓慢滴加浓盐酸(37.5ml)，滴加完毕后，保温反应1h，固体过滤，滤饼用冰丙酮100ml淋洗，抽干，于35℃以下真空干燥，得到盐酸左旋沙丁胺醇(70g)，纯度99.9％，异构体0.03％。
实施例六盐酸左旋沙丁胺醇的合成
向反应瓶中加入左旋沙丁胺醇-DBTA(100g)、乙酸乙酯(2.0L)，开搅拌，控温-15～-10℃，缓慢滴加浓盐酸(14.6ml)，滴加完毕后，保温反应1h，固体过滤，滤饼用乙酸乙酯100ml淋洗，抽干，于25℃以下真空干燥，得到盐酸左旋沙丁胺醇，40g，纯度99.8％，异构体0.05％。
将采用上述方法制得的盐酸左旋沙丁胺醇进行有关物质检测，盐酸左旋沙丁胺醇有关物质检测方法来源于《美国药典》USP43有关物质项下：
方法来源：USP43有关物质项下
色谱柱：十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(推荐使用Phenomenex AQUA C18(4.6*150mm，5μm)；
流动相A：0.1％磷酸溶液；
流动相B：乙腈-甲醇-水-磷酸(35:35:30:0.1)
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 100 0
30 70 30
50 28 72
50.01 0 100
55 0 100
55.01 100 0
70 100 0
流速：1.0ml/min；柱温为45℃；波长为220nm；进样体积：50μl。
表1为盐酸左旋沙丁胺醇常见杂质结构。
Figure BDA0003205754090000071
Figure BDA0003205754090000081
分别取标准品盐酸左旋沙丁胺醇和表1中杂质A-I适量配置对照品溶液，采用采用USP43有关物质项下的检测条件进行检测，得到盐酸左旋沙丁胺醇有关物质系统适用性谱图，如图1所示。将本发明实施例五制得的盐酸左旋沙丁胺醇采用上述检测条件进行有关物质检测，结果如图2所示，由图2可以看出本发明制得的盐酸左旋沙丁胺醇中的有关物质明显减少，说明本发明生产工艺，杂质得到有效控制，制得的盐酸左旋沙丁胺醇纯度高。
采用本发明方法批量生产盐酸左旋沙丁胺醇三批分别为20503、200601和200602，三批盐酸左旋沙丁胺醇检测数据汇总如下表2所示：
表2：盐酸左旋沙丁胺醇多批次检测数据汇总表
Figure BDA0003205754090000082
Figure BDA0003205754090000091
由表2可以看出，本发明生产工艺进行批量生产时，整体生产工艺稳定性高，可以有效控制杂质含量，稳定生产出高纯度符合吸入制剂药用要求的左旋沙丁胺醇。

Claims (11)

1.一种N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤
中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物与光学纯D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶液中反应成盐后，冷却析晶后抽滤，真空干燥得到R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
所述中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物的结构式如下所示：
Figure FDA0003205754080000011
2.一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)中间体N-苄基沙丁胺醇衍生物与光学纯D-(+)-二苯甲酰酒石酸在有机溶液中反应成盐后，冷却析晶后抽滤，真空干燥得到R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
(2)R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐经催化氢化脱苄基后得到左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐；
(3)将左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐加入转盐溶剂中，加入酸，得到左旋沙丁胺醇盐，过滤，真空干燥即得高纯度左旋沙丁胺醇盐。
3.根据权利要求2所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中具体操作为将N-苄基沙丁胺醇衍生物加入到溶剂中升温搅拌溶解后，冰浴条件下分两次向反应体系中加入光学纯D-(+)-二苯甲酰酒石酸。
4.根据权利要求2所述左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)中催化氢化采用的催化剂为Pd/C，所述催化剂的用量为R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重量的10％。
5.根据权利要求2所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(2)催化氢化脱苄基反应在溶剂甲醇或乙醇中进行，溶剂用量为R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重量的2～20倍(v/m)。
6.根据权利要求2所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述左旋沙丁胺醇盐的制备方法中真空干燥温度均不超过25℃。
7.根据权利要求1所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)还包括R-构型N-苄基沙丁胺醇衍生物D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐重结晶操作。
8.根据权利要求1或7所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(1)中的有机溶液或重结晶溶剂均为甲醇或者甲醇与水的混合物中进行反应，其中甲醇与水的混合物比例为甲醇：水(v/v)＝1:2～5:1。
9.根据权利要求2所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中转盐溶剂为乙酸乙酯或者丙酮，用量为左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸重量的5～20倍(v/m)。
10.根据权利要求1-9任一项所述的左旋沙丁胺醇盐的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)中的酸为盐酸，所述左旋沙丁胺醇盐为左旋沙丁胺醇盐酸盐。
11.根据权利要求10所述的左旋沙丁沙丁胺醇盐的制备方法，所述盐酸：左旋沙丁胺醇D-(+)-二苯甲酰酒石酸盐的摩尔比为1.5:1～1:1。
CN202110916471.7A 2021-08-11 2021-08-11 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法 Pending CN115703711A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110916471.7A CN115703711A (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110916471.7A CN115703711A (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN115703711A true CN115703711A (zh) 2023-02-17

Family

ID=85179566

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110916471.7A Pending CN115703711A (zh) 2021-08-11 2021-08-11 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN115703711A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116693406A (zh) * 2023-06-02 2023-09-05 山东锐顺药业有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116693406A (zh) * 2023-06-02 2023-09-05 山东锐顺药业有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法
CN116693406B (zh) * 2023-06-02 2024-04-19 山东锐顺药业有限公司 一种硫酸沙丁胺醇的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN115286521B (zh) 一种盐酸左沙丁胺醇的合成方法
CN112608283B (zh) 一种硝西泮的制备方法
CN115093386B (zh) 一种无色无味无硼酸盐的玻色因的生产方法
CN115703711A (zh) 一种左旋沙丁胺醇盐的制备方法
CN113861057A (zh) 一种磷酸奥司他韦中间体杂质化合物及其制备方法和用途
CN112500291B (zh) 一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法
CN114805167B (zh) 一种布立西坦的制备方法
CN113979983B (zh) 一种非达司他关键中间体的不对称合成方法
CN111944855B (zh) 一种合成(r)-1-(4-(苄氧基)-3-硝基苯基)-2-溴乙醇的方法
CN111100042B (zh) 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法
CN114716331A (zh) 一种盐酸多巴胺的制备方法
CN103664654A (zh) 一种高纯度硫酸特布他林工业化生产方法
CN110078625B (zh) 一种制备卵巢癌药物用中间体的方法
CN112457204A (zh) 一种s构型苯乙胺盐酸盐化合物的制备方法
CN114573411B (zh) 一种(s)-1,2,3,4-四氢-1-萘甲酸的制备方法
CN111909049B (zh) 一种酒石酸阿福特罗精制的方法
CN111170932A (zh) 一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法
CN118530108B (zh) 一种3-氧代环丁羧酸的制备方法
CN112300221B (zh) 一种加米霉素的合成方法
CN113264839B (zh) 一种使用手性辅基制备左旋特布他林的方法
CN116003283B (zh) 一种碘海醇的制备方法
CN112409179B (zh) 一种乳酸薄荷酯的纯化方法
CN118420658B (zh) 一种手性三嗪类化合物的制备方法
WO2022141227A1 (zh) 三氯蔗糖的制备方法、粗产品溶液及三氯蔗糖
CN118405985A (zh) 一种从发酵液中分离纯化制备盐酸多巴胺的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination