CN112500291B - 一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，采用的工艺路线如下：

具体包括以下步骤：(a)化合物I与多聚甲醛、浓盐酸反应得到中间体II；(b)中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐反应得到中间体III粗品，纯化后得到中间体III纯品；(c)中间体III纯品与溴素反应得到中间体IV粗品；(d)向中间体IV粗品中加入重结晶溶剂I进行一次重结晶，然后再加入重结晶溶剂II进行二次重结晶，过滤干燥得中间体IV精品。本发明将硫酸沙丁胺醇中间体Ⅳ纯度提高至98％以上，有利于国内制剂企业进行硫酸沙丁胺醇制剂的一致性评价，有利于更多优质的沙美特罗仿制药上市。

Description

一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法

技术领域

本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法。

背景技术

哮喘是目前世界上最常见的呼吸系统疾病，仅我国20岁及以上人群哮喘患病率高达4.2％，患者总数达4570万。哮喘目前无法根治，一般采用药物控制，哮喘控制性药物主要有β2受体激动剂、糖皮质激素、全身用激素等，其中β2受体激动剂是临床应用最为广泛的抗哮喘药物。

硫酸沙丁胺醇和沙美特罗是β2受体激动剂重要药物，其中硫酸沙丁胺醇主要用于缓解哮喘或慢性阻塞性肺部疾患(可逆性气道阻塞疾病)患者的支气管痉挛，及急性预防运动诱发的哮喘，或其他过敏原诱发的支气管痉挛。

目前硫酸沙丁胺醇原料药生产工艺主要为原研工艺，以对羟基苯乙酮为起始物料，经氯甲基化、酯化、溴代、亲核取代、水解、还原、成盐制备硫酸沙丁胺醇，工艺路线如下：

在上述合成路线中，关于中间体III、V和VII的制备及纯化方法有诸多报道，但未见有中间体IV的制备和纯化方法公开，并且中间体IV的纯度会对沙丁胺醇终产品的质量产生关键性作用，申请人在实际制备过程中发现当中间体IV纯度达到95％以上时，后续步骤中间体V、VI、VII可不进行精制或简单精制就能使终产品硫酸沙丁胺醇得到纯度与原研基本一致、同时达到收率较高的效果。专利CN109761828A和CN108623486A公开了沙丁胺醇中间体VII和V的制备纯化方法，实际操作中发现中间体VI难以形成固体结晶，且沸点较高，无法通过重结晶或减压蒸馏等工序进行精制。专利CN108947831A公开了沙丁胺醇中间体III的纯化方法，由于中间体III溴代活性较强，且在酸性体系进行溴代，使用高纯度中间体III进行溴代，反应转化率仅为70％～80％，且此过程产生多溴代、酚羟基水解物、羟甲基水解物以及原料剩余等杂质。因此即便得到纯度较高的中间体III，仍无法保证得到纯度较高的中间体IV。此外，在上述合成路线中，虽然中间体V为盐酸盐，IV的成盐过程虽然能起到一定的纯化作用，但纯化能力有限不能够充分去除杂质，且其质量情况直接由中间体IV决定。

沙美特罗是新型选择性长效β2受体激动剂，一次剂量其支气管扩张作用可持续12小时，有强大的抑制肺肥大细胞释放过敏反应介质作用，可抑制吸入抗原诱发的早期和迟发相反应，降低气道高反应性。用于哮喘(包括夜间哮喘和运动性哮喘)、喘息性支气管炎和可逆性气道阻塞。

沙美特罗原料药合成工艺是由中间体IV与中间体VII反应，再经硼氢化还原、氢化脱苄得到沙美特罗，具体合成路线如下：

目前关于硫酸沙丁胺醇和沙美特罗制备的各项文献报道中，无制备中间体IV纯度达到95％以上的方法。国内厂家无论是根据原研工艺还是新开发工艺制备，虽然普遍标识纯度≥90％，但采用面积归一化法未加校正因子直接计算纯度，标识纯度与真实纯度存在较大偏差。经过重新对中间体IV中有关物质进行研究，检测国内厂家中间体IV产品的纯度均在80％上下，难以满足制备高纯度原料药的要求。

发明内容

有鉴于此，本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，解决了中间体IV纯度低的问题，通过对硫酸沙丁胺醇中间体IV制备的各个步骤进行优化改进，使中间体IV产品纯度达到98％以上，也有利于进一步提高β2受体激动剂产品质量。本发明的技术方案为：

一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，采用的工艺路线如下：

具体地，包括以下步骤：

(a)化合物I与多聚甲醛、浓盐酸反应得到中间体II；

(b)中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐反应得到中间体III粗品，纯化后得到中间体III纯品；

(c)中间体III纯品与溴素反应得到中间体IV粗品；

(d)向中间体IV粗品中加入重结晶溶剂I进行一次重结晶，然后再加入重结晶溶剂II进行二次重结晶，过滤干燥得中间体IV精品。

本发明对于化合物I的来源无特殊限定，可以为一般市售，或者按照本领域技术人员熟知的方法制备。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(a)中化合物I与多聚甲醛、浓盐酸的投料质量比为1:(0.44～0.66):(5～10)；反应温度为28～35℃，反应时间为3～8小时。

本发明对于中间体II可以纯化也可以不纯化。优选地，将反应完成后的中间体II从反应体系中过滤出来采用极性溶剂打浆，过滤后真空干燥，再进行下一步反应。其中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种，优选为乙醇和/或异丙醇。所述打浆温度为10～30℃，优选为18～25℃。所述真空干燥温度为30～35℃，真空度≤-0.090MPa。

本发明对所述过滤的方式并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的方式，比如抽滤、压滤等。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐的投料质量比为1:0.5:(2～3):(1～1.5)。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(b)中中间体III的纯化过程是采用醇类溶剂重结晶。其中，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的至少一种，优选为乙醇和/或异丙醇；醇类溶剂与中间体II的投料质量比为1:(4～12)，优选为1:(6～8)。

所述重结晶过程中降温析晶温度为-12～-2℃，优选为-8～-3℃。

本发明优选地，所述重结晶过程中进行两次升温溶解并降温析晶。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(c)中中间体III纯品与溴素的投料质量比为1:0.64～0.76；反应完成后加入碱性溶液进行后处理，所述碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；碱性溶液中碱与溴素的投料质量比为1:(0.74～0.82)。

在本发明的一些实施例中，所述步骤(d)中重结晶溶剂I为质量比1:(1～2)的醇类溶剂与烃类溶剂的混合溶液，并且重结晶溶剂I与中间体IV粗品的投料质量比为(1～4):1；重结晶溶剂II为质量比1:(1～3)的醚类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂，并且重结晶溶剂II与中间体IV粗品的投料质量比为(3～10):1。

本发明优选地，所述重结晶溶剂I中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种，更优选为甲醇或者乙醇；烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种，更优选为正己烷或者环己烷。所述重结晶溶剂II中醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种，烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种。

本发明优选地，所述步骤(d)中两次重结晶过程的降温析晶温度为-20～-5℃。

通过本发明的制备及纯化方法获得IV中间体精品后，可以按照本领域技术人员熟知的方法制备硫酸沙丁胺醇或者沙美特罗，制备的硫酸沙丁胺醇或者沙美特罗纯度可以达到99.8％，最大单杂不超过0.1％。

优选地，本发明提供了一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，包括以下步骤：

S1，采用上述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备硫酸沙丁胺醇。

优选地，本发明还提供了一种沙美特罗的制备方法，包括以下步骤：

S1，采用上述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备沙美特罗。

与现有技术对比，本发明的有益效果如下：

(1)本发明将硫酸沙丁胺醇中间体Ⅳ纯度提高至98％以上，对于国内原料药生产企业提高硫酸沙丁胺醇原料药产品质量与原研一致起到重大积极作用，有利于国内制剂企业进行硫酸沙丁胺醇制剂的一致性评价，有利于更多优质的沙美特罗仿制药上市。

(2)所述方法步骤(a)中采用多聚甲醛替代了40％甲醛水溶液，工业化生产的操作性提高，减少工人职业健康危害；此外，如果在步骤(a)中使用极性溶剂纯化中间体II，可有效避免易致敏杂质的产生，大大提高了生产的安全性。

附图说明

此处所说明的附图用来提供对本申请的进一步理解，构成本申请的一部分，本申请的示意性实施例及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。在附图中：

图1是本发明实施例3中获得的中间体III的纯度图谱。

图2是本发明实施例10中获得的中间体IV的纯度图谱。

图3是本发明实施例14中获得的沙丁胺醇的纯度图谱。

图4是本发明实施例15中获得的沙美特罗的纯度图谱。

图5是本发明对比例1中安耐吉厂家的中间体IV的纯度图谱。

图6是本发明对比例1中杭州扬德厂家的中间体IV的纯度图谱。

图7是本发明对比例2中沙丁醇胺的纯度图谱。

图8是本发明对比例3中沙丁醇胺的纯度图谱。

具体实施方式

在本发明的描述中，需要说明的是，实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。

下面结合附图和具体的实施例对本发明做进一步详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。

在本发明的实施例和对比例中，测定纯度和含量的方法为：

(1)取供试品样品，用稀释剂溶解，配制供试品溶液；

(2)采用高效液相色谱法进行检测，以磷酸盐缓冲盐：乙腈为流动相，采用梯度洗脱方式，将供试品溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图。精密量取对照溶液注入高效液相色谱仪，记录色谱图。

(3)采用紫外检测器，检测波长为220-280nm，按外标法以峰面积计算出供试品样品的含量。

上述检测方法中，所述的紫外检测器的检测波长为254nm。

实施例1

中间体II的制备和纯化

向500mL三口瓶中依次加入300g浓盐酸，60g对羟基苯乙酮(化合物I)和26.4g多聚甲醛，升温30℃反应8小时，过滤并洗涤滤饼。滤饼加入到反应瓶中，加入180g乙醇25℃打浆，过滤，滤饼30℃真空干燥得中间体II 71.5g，纯度95.6％，收率87.9％。

实施例2

中间体II的制备和纯化

向500mL三口瓶中依次加入600g浓盐酸，60g对羟基苯乙酮(化合物I)和39.6g多聚甲醛，升温35℃反应4小时，过滤并洗涤滤饼。滤饼加入到反应瓶中，加入300g异丙醇25℃打浆，过滤，滤饼35℃真空干燥得中间体II75.6g，纯度96.2％，收率92.7％。

实施例3

中间体III的制备和纯化

称取70g中间体II、35g乙酸钠、140g冰醋酸和70g乙酸酐依次加入到500mL三口瓶中，升温回流反应，反应完成后降温，减压蒸除溶剂，进行洗涤处理后，加入乙醇420g，升温至35℃溶解，缓慢降温至-8℃析晶，有大量固体析出，升温溶解，再缓慢降温至-8℃析晶，抽滤，70g冷甲醇洗涤滤饼，真空干燥得中间体III 72.2g，纯度97.9％，收率76.3％。中间体III的HPLC液相纯度图谱如图1所示。

实施例4

中间体III的制备和纯化

称取70g中间体II、35g乙酸钠、210g冰醋酸和105g乙酸酐依次加入到500mL三口瓶中，升温回流反应，反应完成后降温，减压蒸除溶剂，进行洗涤处理后，加入乙醇560g，升温至40℃溶解，缓慢降温至-3℃析晶，有大量固体析出，升温溶解，再缓慢降温至-3℃析晶，抽滤，70g冷甲醇洗涤滤饼，真空干燥得中间体III 70.5g，纯度98.5％，收率74.5％。

实施例5

中间体IV的制备

称取中间体III 350g溶于氯仿中，降温至-5℃，滴加溴素的氯仿溶液(含224g溴素)，滴加完毕后继续搅拌反应，将反应液导入到碳酸氢钠溶液中，碳酸氢钠溶液中含有165.76g碱，搅拌分液，洗涤有机相并干燥，减压浓缩得中间体IV粗品452.3g，纯度78.8％。

实施例6

中间体IV的制备

称取中间体III 350g溶于氯仿中，降温至0℃，滴加溴素的氯仿溶液(含266g溴素)，滴加完毕后继续搅拌反应，将反应液导入到碳酸钾溶液中，碳酸氢钠溶液中含有218.12g碱，搅拌分液，洗涤有机相并干燥，减压浓缩得中间体IV粗品425.6g，纯度79.6％。

实施例7

中间体IV的纯化

向45g中间体IV粗品中加入45g甲醇和45g正己烷，升温溶解，降温至-20℃析晶，抽滤后用冷甲醇/正己烷混合溶剂洗涤滤饼。继续将滤饼溶于135g四氢呋喃和135g正己烷中，升温溶解，降温至-20℃析晶，抽滤后用冷四氢呋喃/正己烷混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥得中间体IV精品29.1g，纯度98.8％，收率63.1％。

实施例8

中间体IV的纯化

向45g中间体IV粗品中加入45g乙醇和90g环己烷，升温溶解，降温至-5℃析晶，抽滤后用冷乙醇/环己烷混合溶剂洗涤滤饼。继续将滤饼溶于135g甲基叔丁基醚和95g环己烷中，升温溶解，降温至-15℃析晶，抽滤后用冷甲基叔丁基醚/环己烷混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥得中间体IV精品27.5g，纯度98.0％，收率61.3％。

实施例9

中间体IV的纯化

向45g中间体IV粗品中加入45g甲醇和60g环己烷，升温溶解，降温至-10℃析晶，抽滤后用冷甲醇/环己烷混合溶剂洗涤滤饼。继续将滤饼溶于90g乙醚和135g石油醚中，升温溶解，降温至-10℃析晶，抽滤后用冷乙醚/石油醚混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥得中间体IV精品24.5g，纯度99.1％，收率54.4％。

实施例10

中间体IV的纯化

向45g中间体IV粗品中加入45g乙醇和80g正己烷，升温溶解，降温至-15℃析晶，抽滤后用冷乙醇/正己烷混合溶剂洗涤滤饼。继续将滤饼溶于90g二氧六环和135g正庚烷中，升温溶解，降温至-20℃析晶，抽滤后用冷二氧六环/正庚烷混合溶剂洗涤滤饼，真空干燥得中间体IV精品25.5g，纯度98.51％，收率56.7％。中间体IV的HPLC液相纯度图谱如图2所示。

实施例11

沙丁胺醇的制备

按照常规方法：取实施例7制备的中间体IV精品10g溶于10mL甲苯中，加入N-叔丁基苄胺，升温90℃反应，反应完毕后降温，过滤，滤液用盐酸萃取，分液，留取水相，加入盐酸，搅拌过夜，过滤，滤饼减压干燥得沙丁胺醇中间体Ⅴ。

将沙丁胺醇中间体Ⅴ溶于水中，加碳酸钠游离，乙酸乙酯萃取，分液，取有机相减压浓缩，加乙醇溶解，加硼氢化钠还原，反应完毕后，加入盐酸淬灭反应，碳酸钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，留取有机相减压浓缩得沙丁胺醇中间体Ⅵ。

将沙丁胺醇中间体Ⅵ溶于甲醇中，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇重结晶得到沙丁胺醇中间体Ⅶ，再与硫酸成盐后得到硫酸沙丁胺醇3.25g，纯度99.84％，最大单杂0.08％，质量收率32.5％。

实施例12

沙丁胺醇的制备

按照常规方法：取实施例8制备的中间体IV精品10g溶于10mL甲苯中，加入N-叔丁基苄胺，升温90℃反应，反应完毕后降温，过滤，滤液用盐酸萃取，分液，留取水相，加入盐酸，搅拌过夜，过滤，滤饼减压干燥得沙丁胺醇中间体Ⅴ。

将沙丁胺醇中间体Ⅴ溶于水中，加碳酸钠游离，乙酸乙酯萃取，分液，取有机相减压浓缩，加乙醇溶解，加硼氢化钠还原，反应完毕后，加入盐酸淬灭反应，碳酸钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，留取有机相减压浓缩得沙丁胺醇中间体Ⅵ。

将沙丁胺醇中间体Ⅵ溶于甲醇中，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇重结晶得到沙丁胺醇中间体Ⅶ，再与硫酸成盐后得到硫酸沙丁胺醇3.16g，纯度99.88％，最大单杂0.06％，质量收率31.6％。

实施例13

沙丁胺醇的制备

按照常规方法：取实施例9制备的中间体IV精品10g溶于10mL甲苯中，加入N-叔丁基苄胺，升温90℃反应，反应完毕后降温，过滤，滤液用盐酸萃取，分液，留取水相，加入盐酸，搅拌过夜，过滤，滤饼减压干燥得沙丁胺醇中间体Ⅴ。

将沙丁胺醇中间体Ⅴ溶于水中，加碳酸钠游离，乙酸乙酯萃取，分液，取有机相减压浓缩，加乙醇溶解，加硼氢化钠还原，反应完毕后，加入盐酸淬灭反应，碳酸钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，留取有机相减压浓缩得沙丁胺醇中间体Ⅵ。

将沙丁胺醇中间体Ⅵ溶于甲醇中，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩，加入乙醇重结晶得到沙丁胺醇中间体Ⅶ，再与硫酸成盐后得到硫酸沙丁胺醇3.11g，纯度99.84％，最大单杂0.08％，质量收率31.1％。

实施例14

沙丁胺醇的制备

按照常规方法：取实施例10制备的中间体IV精品10g溶于10mL甲苯中，加入N-叔丁基苄胺，升温90℃反应，反应完毕后降温，过滤，滤液用盐酸萃取，分液，留取水相，加入盐酸，搅拌过夜，过滤，滤饼减压干燥得沙丁胺醇中间体Ⅴ。

将沙丁胺醇中间体Ⅴ溶于水中，加碳酸钠游离，乙酸乙酯萃取，分液，取有机相减压浓缩，加乙醇溶解，加硼氢化钠还原，反应完毕后，加入盐酸淬灭反应，碳酸钠溶液游离，乙酸乙酯萃取，留取有机相减压浓缩得沙丁胺醇中间体Ⅵ。

将沙丁胺醇中间体Ⅵ溶于甲醇中，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，加入乙醇重结晶得到沙丁胺醇中间体Ⅶ，再与硫酸成盐后得到硫酸沙丁胺醇3.22g，纯度99.91％，最大单杂0.04％，质量收率32.2％。沙丁胺醇的HPLC液相纯度图谱如图3所示。

实施例15

沙美特罗的制备

按照常规方法：将实施例7制备的中间体IV10g与中间体VIII20g反应得到IX，然后还原得到中间体X，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，经乙醇重结晶得到沙美特罗4.2g，纯度99.76％，最大单杂0.07％，质量收率42％，沙美特罗的HPLC液相纯度图谱如图4所示。

实施例16

沙美特罗的制备

按照常规方法：将实施例8制备的中间体IV10g与中间体VIII20g反应得到IX，然后还原得到中间体X，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，经乙醇重结晶得到沙美特罗4.0g，纯度99.79％，最大单杂0.08％，质量收率40％。

实施例17

沙美特罗的制备

按照常规方法：将实施例9制备的中间体IV10g与中间体VIII20g反应得到IX，然后还原得到中间体X，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，经乙醇重结晶得到沙美特罗4.5g，纯度99.75％，最大单杂0.09％，质量收率45％。

实施例18

沙美特罗的制备

按照常规方法：将实施例10制备的中间体IV10g与中间体VIII20g反应得到IX，然后还原得到中间体X，加Pd/C催化氢化，反应结束后过滤，滤液减压浓缩至干，经乙醇重结晶得到沙美特罗4.2g，纯度99.81％，最大单杂0.06％，质量收率42％。

对比例1

将市售的安耐吉厂家和杭州扬德厂家提供的中间体IV纯品进行纯度检测。图5和图6分别提供了安耐吉厂家和杭州扬德厂家的中间体IV纯品的纯度图谱，其中安耐吉厂家的中间体IV纯度为84.55％，杭州扬德厂家的中间体IV纯度为81.91％，杂质都很多。

对比例2

将从安耐吉厂家购买的中间体IV按照实施例11的方法制备沙丁醇胺，最后得到的硫酸沙丁胺醇1.4g，纯度99.14％，最大单杂0.17％，质量收率14％。图7提供了该对比例制备的沙丁醇胺的纯度图谱。

对比例3

将从杭州扬德厂家购买的中间体IV按照实施例11的方法制备沙丁醇胺，最后得到的硫酸沙丁胺醇1.2g，纯度99.14％％，最大单杂0.45％，质量收率12％。图8提供了该对比例制备的沙丁醇胺的纯度图谱。

根据本发明实施例11-18和对比例1-3的数据，可以看出，采用本发明技术方案获得的中间体IV制备的沙丁醇胺和沙美特罗收率高，纯度精。

综上，采用本发明的方法可以将硫酸沙丁胺醇中间体IV纯度提高至98％以上，这对于国内原料药生产企业提高硫酸沙丁胺醇原料药产品质量与原研一致起到重大积极作用，有利于国内制剂企业进行硫酸沙丁胺醇制剂的一致性评价，有利于更多优质的沙美特罗仿制药上市。

上述说明示出并描述了发明的若干优选实施例，但如前所述，应当理解发明并非局限于本文所披露的形式，不应看作是对其他实施例的排除，而可用于各种其他组合、修改和环境，并能够在本文所述发明构想范围内，通过上述教导或相关领域的技术或知识进行改动。而本领域人员所进行的改动和变化不脱离发明的精神和范围，则都应在发明所附权利要求的保护范围内。

Claims (6)

1.一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，采用的工艺路线如下：

具体地，包括以下步骤：

(a)化合物I与多聚甲醛、浓盐酸反应得到中间体II；化合物I与多聚甲醛、浓盐酸的投料质量比为1:(0.44～0.66):(5～10)；反应温度为28～35℃，反应时间为3～8小时；将反应完成后的中间体II从反应体系中过滤出来采用极性溶剂打浆，过滤后真空干燥，再进行下一步反应；其中，所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇中的一种或多种；所述打浆温度为10～30℃，所述真空干燥温度为30～35℃，真空度≤-0.090MPa；

(b)中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐反应得到中间体III粗品，纯化后得到中间体III纯品；中间体III的纯化过程是采用醇类溶剂重结晶；

(c)中间体III纯品与溴素反应得到中间体IV粗品；

(d)向中间体IV粗品中加入重结晶溶剂I进行一次重结晶，然后再加入重结晶溶剂II进行二次重结晶，过滤干燥得中间体IV精品；

所述重结晶溶剂I为质量比1:(1～2)的醇类溶剂与烃类溶剂的混合溶液，并且重结晶溶剂I与中间体IV粗品的投料质量比为(1～4):1；重结晶溶剂II为质量比1:(1～3)的醚类溶剂与烃类溶剂的混合溶剂，并且重结晶溶剂II与中间体IV粗品的投料质量比为(3～10):1；

所述重结晶溶剂I中醇类溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇的一种；烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种；

所述重结晶溶剂II中醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环中的一种，烃类溶剂为石油醚、环戊烷、正己烷、环己烷、正庚烷中的一种。

2.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(b)中中间体II与醋酸钠、冰醋酸、乙酸酐的投料质量比为1:0.5:(2～3):(1～1.5)。

3.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(c)中中间体III纯品与溴素的投料质量比为1:0.64～0.76；反应完成后加入碱性溶液进行后处理，所述碱性溶液为碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钾、碳酸钠中的一种；碱性溶液中碱与溴素的投料质量比为1:(0.74～0.82)。

4.如权利要求1所述的一种β2受体激动剂中间体的制备及纯化方法，其特征在于，所述步骤(d)中两次重结晶过程的降温析晶温度为-20～-5℃。

5.一种硫酸沙丁胺醇的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1，采用权利要求1～4任意一项所述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备硫酸沙丁胺醇。

6.一种沙美特罗的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

S1，采用权利要求1～4任意一项所述的制备及纯化方法获得中间体IV精品；

S2，以步骤S1获得的中间体IV精品为原料，制备沙美特罗。

Images