CN108623486A - 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
沙丁胺醇是一种β受体激动剂，目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，原研工艺以对羟基苯乙酮为起始物料，经过氯甲基化，酯化，溴代，胺化，水解，还原制备得到沙丁胺醇。本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法是，将中间体IV与N‑苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，萃取剂乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸得到中间体Ⅴ的盐酸盐。
Description
技术领域
本发明涉及医药化工领域，具体涉及一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法。
背景技术
沙丁胺醇是一种β受体激动剂，主要用于治疗喘息型支气管炎、支气管哮喘、肺气肿所致的支气管痉挛。由于全球呼吸道疾病的频发，致使沙丁胺醇的用量也是居高不下。目前沙丁胺醇的制备工艺，主要还是以原研工艺为主，原研工艺以对羟基苯乙酮为起始物料，经过氯甲基化，酯化，溴代，胺化，水解，还原制备得到沙丁胺醇，工艺路线如下：
上述合成路线中中间体IV制备中间体Ⅴ中用甲苯作为反应溶剂，引入Ⅰ类溶剂苯，产品收率低；且中间体Ⅴ盐酸盐的结晶效果差。
因此，通过对沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法进行研究，得到更佳的合成方法，提高收率，具有重大的意义。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，本发明提供的制备方法解决了避免引入Ⅰ类溶剂苯的问题，也有利于进一步提高产品质量。
本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于：将中间体IV与N-苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸水溶液得到中间体Ⅴ的盐酸盐；其中，式(1)为中间体IV的结构式，式(2)为中间体Ⅴ的结构式，
优选的，所述中间体IV与所述N-苄基叔丁胺在所述反应溶剂乙酸乙酯中回流反应15～20h，降温至20～25℃过滤，在滤液中加入用水稀释的盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层。
优选的，所述N-苄基叔丁胺用量为所述中间体IV摩尔量的2～4倍，所述反应溶剂乙酸乙酯的用量为所述中间体IV的10～20倍。
优选的，盐酸水溶液萃取分液后将得到的水层加热回流反应2～5h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，碱化，分液取乙酸乙酯层，减压浓缩后加入有机溶剂溶解中间体Ⅴ的游离碱，加入盐酸搅拌后过滤，减压干燥后得到中间体Ⅴ的盐酸盐。
优选的，所述碱化过程中用的碱为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠中的一种。
优选的，所述碱化后PH值为8～10。
优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃中的一种。
优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂为乙酸乙酯，丙酮，或四氢呋喃。
优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的5～30倍。
优选的，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的10～20倍。
优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的0.3～2.0。
优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的1.0～1.5。
本发明一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法与现有技术相比具有以下有益技术效果：避免引入Ⅰ类溶剂苯，改进了后处理水解、碱化、结晶过程，更利于结晶获得高纯度的沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐。
具体实施方式
一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法为：将中间体IV与N-苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，浓缩后的游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸水溶液得到中间体Ⅴ的盐酸盐。工艺路线如下：
实施例一：中间体IV的制备
参照专利US3642896，将中间体Ⅲ加入氯仿搅拌并冷却至20℃，然后将溴溶于溶液中。完成后，往混合液中加入水，分离氯仿层，用水洗涤并用硫酸钠干燥。真空蒸发氯仿，得到中间体IV。
实施例二：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于300ml乙酸乙酯中，加入25.9g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应15h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的32g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应4h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈9，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入150ml四氢呋喃，滴加2.4g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到14.62g中间体Ⅴ盐酸盐,纯度97.5％。
实施例三：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于200ml乙酸乙酯中，加入19.8g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应20h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的30.8g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应3h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈8，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入100ml异丙醇，滴加6.2g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到9.8g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度98.2％。
实施例四：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于300ml乙酸乙酯中，加入24.8g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应16h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的24.6g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应3h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈9，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入150ml丙酮，滴加3.1g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到13.8g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度98.0％。
实施例五：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于300ml乙酸乙酯中，加入29.7g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应18h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的24.6g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应3h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈10，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入100ml无水乙醇，滴加2.5g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到10.5g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度97.8％。
实施例六：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于400ml乙酸乙酯中，加入39.7g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应18h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的30.8g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应3h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈9，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入600ml乙酸乙酯，滴加12.3g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到11.8g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度98.8％。
实施例七：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于300ml乙酸乙酯中，加入25.0g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应16h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的24.6g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应3h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈9，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入50ml甲醇，滴加2.5g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌1h，过滤，50℃减压干燥后得到13.8g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度98.0％。
实施例八：中间体Ⅴ盐酸盐的制备
20g中间体IV溶解于300ml乙酸乙酯中，加入25.5g N-苄基叔丁胺，加热至回流反应20h，降温至20～25℃，过滤，滤液中加入300ml水稀释的24.6g盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层，加热水层至回流反应4h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，用碳酸钠调节PH≈9，分液得到乙酸乙酯层，50℃减压浓缩乙酸乙酯溶液后，加入100ml甲醇，滴加2.4g盐酸，保温20～30℃搅拌1h，降温至0～5℃搅拌2h，过滤，50℃减压干燥后得到14.5g中间体Ⅴ盐酸盐，纯度98.6％。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想，并不用以限制本发明，应当指出，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (10)
1.一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于：将中间体IV与N-苄基叔丁胺在反应溶剂乙酸乙酯中回流反应，过滤，酸化后将产品萃取到水层，回流状态下水解，碱化，乙酸乙酯萃取，浓缩得到中间体Ⅴ的游离碱，所述游离碱溶解于有机溶剂中，滴加盐酸得到中间体Ⅴ的盐酸盐；其中，式(1)为中间体IV的结构式，式(2)为中间体Ⅴ的结构式，
2.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述中间体IV与所述N-苄基叔丁胺在所述反应溶剂乙酸乙酯中回流反应15～20h，降温至20～25℃过滤，在滤液中加入用水稀释的盐酸水溶液搅拌萃取，分液得到水层。
3.如权利要求1或2所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述N-苄基叔丁胺用量为所述中间体IV摩尔量的2～4倍，所述反应溶剂乙酸乙酯的用量为所述中间体IV的10～20倍。
4.如权利要求1所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，盐酸水溶液萃取分液后将得到的水层加热回流反应2～5h，降温至20～25℃，加入300ml乙酸乙酯，碱化，分液取乙酸乙酯层，减压浓缩后得到中间体Ⅴ的游离碱；加入有机溶剂溶解中间体Ⅴ的游离碱，加入盐酸搅拌后过滤，减压干燥后得到中间体Ⅴ的盐酸盐。
5.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱化过程中用的碱选自于氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，碳酸钠，碳酸氢钠。
6.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂选自于甲醇，乙醇，异丙醇，乙酸乙酯，丙酮，四氢呋喃。
7.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，溶解所述中间体Ⅴ的游离碱的所述有机溶剂用量为所述中间体IV的5～30倍。
8.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，优选的，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的0.3～2.0。
9.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述盐酸的用量为中间体IV摩尔比的1.0～1.5。
10.如权利要求1或4所述一种沙丁胺醇中间体Ⅴ盐酸盐的制备方法，其特征在于，所述碱化后PH值为8～10。
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