CN112062684B - 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法 - Google Patents

一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法 Download PDF

Info

Publication number
CN112062684B
CN112062684B CN202010969950.0A CN202010969950A CN112062684B CN 112062684 B CN112062684 B CN 112062684B CN 202010969950 A CN202010969950 A CN 202010969950A CN 112062684 B CN112062684 B CN 112062684B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
citric acid
reflux
salbutamol
product
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202010969950.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN112062684A (zh
Inventor
陈用芳
胡延贵
黄祥
宋世戈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chongqing Kangkere Pharmaceutical Co Ltd
Priority to CN202010969950.0A priority Critical patent/CN112062684B/zh
Publication of CN112062684A publication Critical patent/CN112062684A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN112062684B publication Critical patent/CN112062684B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C221/00—Preparation of compounds containing amino groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明提供一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，抽滤，减压干燥。本发明提供的纯化方法所获得的中间体IV为白色固体，产品性状好，纯度高，收率高。明显优于其他的纯化方法。产品收率可达84.1％，产品纯度可达98.3％。

Description

一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法。
背景技术
沙丁胺醇(salbutamol)，一种短效β2肾上腺素能受体激动剂，用作平喘药，能有效地抑制组胺等致过敏性物质的释放，防止支气管痉挛。添加微量沙丁胺醇于牲畜饲料内，可以增加牲畜的瘦肉量及换肉率、减少脂肪，但是其毒性远高于具有相同功能的莱克多巴胺。适用于支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿等症。
沙丁胺醇原料药合成方法主要有以下两条：
合成线路一：
Figure BDA0002682441750000011
合成线路二：
Figure BDA0002682441750000012
合成线路一由专利US03642896报道，反应步骤较多，但原材料均相对便宜易得，反应简单，当前生产厂家多采用此线路。合成线路二为相对新型的合成线路，最早由陈芬儿所报道，反应步骤短，但步骤三溴代反应底物与叔丁胺反应杂质多，收率低，且产物不稳定，难以纯化使得该线路难以实现放大化生产，其后有较多针对该线路的改进，但效果均不明显。因此线路一仍然是当前生产沙丁胺醇的主要线路。
线路一中间体I为固体，中间体II、中间体III、中间体IV常温状态下均为油状物，无法用常规方法进行纯化，中间体IV的杂质对后续步骤的影响较大，且容易带到最终产品中，造成较大的质量风险，因此对中间体IV进行纯化对产品的质量控制有很大的意义，中间体IV在各种有机溶剂中直接进行重结晶操作均无法得到固态产品，无法有效进行纯化。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，沙丁胺醇中间体IV的结构式为：
Figure BDA0002682441750000021
具体纯化方法为：将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，抽滤，减压干燥。
优选的是，上述反应溶剂为无水乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、丙酮以及甲醇中的一种或几种。
优选的是，上述反应溶剂为无水乙醇。
上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的体积为5-15体积。
上述任一方案优选的是，所述反应溶剂的体积为10-15体积。
上述任一方案优选的是，所述纯化反应温度为40-100℃。
上述任一方案优选的是，所述纯化反应温度为60-100℃。
上述任一方案优选的是，回流时间10-15min后，降温降温至0-5℃，继续搅拌1h后进行抽滤。
上述任一方案优选的是，减压干燥条件为40℃-60℃减压干燥2h-3h。
上述任一方案优选的是，减压干燥条件为40℃减压干燥2h。干燥后产品可直接投入到下一步反应；也可将柠檬酸盐在碳酸钠水溶液中解盐后投入到下一步反应。
有益效果：
本发明提供的纯化方法所获得的中间体IV为白色固体，产品性状好，纯度高，收率高。明显优于其他的纯化方法。产品收率可达84.1％，产品纯度可达98.3％。
具体实施方式
下面结合实施例以对本发明进一步说明。
实施例1
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入无水乙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml无水乙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例2
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入异丙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml异丙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例3
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入乙酸乙酯100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml乙酸乙酯，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例4
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入四氢呋喃100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml四氢呋喃，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例5
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入丙酮100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml丙酮，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例6
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入甲醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml甲醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；40℃减压干燥2h。
实施例7
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入无水乙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml无水乙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例8
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入异丙醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml异丙醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例9
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入乙酸乙酯100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml乙酸乙酯，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例10
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入四氢呋喃`100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml四氢呋喃，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例11
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入丙酮100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml丙酮，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例12
中间体IV粗品10g加入至反应瓶，加入甲醇100ml，升温至回流；另称取柠檬酸1.0eq溶于30ml甲醇，回流状态下将柠檬酸溶液滴加至反应瓶。继续回流10min，降温至0-5℃，继续搅拌1h，抽滤得到产品，产品为白色固态粉末；50℃减压干燥2h。
实施例13
实施例1-6，不同溶剂对产品收率以及产品纯度实验结果如表1所示：
实施例 反应溶剂 产品收率 产品纯度
实施例1 无水乙醇 84.1％ 98.3％
实施例2 异丙醇 80％ 96.5％
实施例3 乙酸乙酯 86％ 98.7％
实施例4 四氢呋喃 83％ 97.9％
实施例5 丙酮 88％ 96.2％
实施例6 甲醇 82％ 98.8％
对比例1
选用柱层析对中间体IV粗品10g进行纯化。
对比例2
选用丙酮溶剂，通入氯化氢气体成盐进行纯化。
对比例3
选用丙酮溶剂，加入对甲苯磺酸成盐进行纯化。
对比例4
选用乙醇溶剂，加入草酸成盐进行纯化。
对比例5
选用溶剂重结晶(乙醇+水；乙酸乙酯+正己/庚烷；丙酮+水；异丙醚)进行纯化。
实施例1与对比例1-5纯化方法进行纯化产品收率以及纯度对比，结果如下：
Figure BDA0002682441750000061
通过上述实施例与对比例的纯化方法进行对比可知，本发明提供的纯化方法所获得的中间体IV为白色固体，产品性状好，纯度高，收率高。明显优于其他的纯化方法。产品收率可达84.1％，产品纯度可达98.3％。
本发明提供的纯化方法干燥后产品可直接投入到下一步反应；也可将柠檬酸盐在碳酸钠水溶液中解盐后投入到下一步反应。
领域技术人员不难理解，本发明的一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法包括上述发明说明书的发明内容和具体实施方式部分的任意组合，限于篇幅并为使说明书简明而没有将这些组合构成的方案一一描述。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (1)

1.一种沙丁胺醇中间体IV的纯化方法，沙丁胺醇中间体IV的结构式为：
Figure FDA0002962924870000011
其特征在于，将待纯化中间体IV粗品加入至反应瓶，加入反应溶剂升温至回流，回流状态下将柠檬酸溶于反应溶剂，所述反应溶剂为无水乙醇，体积为10-15倍体积，将柠檬酸溶液滴加至反应瓶，反应温度为40-100℃，回流时间10-15min后，降温降温至0-5℃，继续搅拌1h后进行抽滤，40℃-60℃减压干燥2h-3h，干燥后产品直接投入到下一步反应或将柠檬酸盐在碳酸钠水溶液中解盐后投入到下一步反应。
CN202010969950.0A 2020-09-15 2020-09-15 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法 Active CN112062684B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010969950.0A CN112062684B (zh) 2020-09-15 2020-09-15 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202010969950.0A CN112062684B (zh) 2020-09-15 2020-09-15 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN112062684A CN112062684A (zh) 2020-12-11
CN112062684B true CN112062684B (zh) 2021-06-15

Family

ID=73695869

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202010969950.0A Active CN112062684B (zh) 2020-09-15 2020-09-15 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN112062684B (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705634A (zh) * 2002-10-24 2005-12-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 制备(r)－沙丁胺醇的方法
CN108623486A (zh) * 2018-07-13 2018-10-09 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1705634A (zh) * 2002-10-24 2005-12-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 制备(r)－沙丁胺醇的方法
CN108623486A (zh) * 2018-07-13 2018-10-09 重庆康刻尔制药有限公司 一种沙丁胺醇中间体ⅴ盐酸盐的制备方法
CN109761828A (zh) * 2019-02-26 2019-05-17 重庆康刻尔制药有限公司 一种硫酸沙丁胺醇中间体的制备方法

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
A chromatography-free synthesis of racemic salbutamol hemisulfate;Vanoost, Agathe;《Tetrahedron Letters》;20200609;第61卷(第28期);第1521-1526页 *
沙丁胺醇和加巴喷丁的工艺研究;杨建平;《华东师范大学》;20101231;第1-19页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN112062684A (zh) 2020-12-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN107915586B (zh) 一种苯酚化合物及制备方法
CN108191765B (zh) 一种恩康唑的制备方法
CN112062684B (zh) 一种沙丁胺醇中间体iv的纯化方法
CN113214193B (zh) 一种呋虫胺的制备方法
CN107935971B (zh) 一种(s)-3-羟基四氢呋喃的制备方法
CN110878025B (zh) 一种芳香类硝基化合物还原成芳香胺类化合物的方法
CN113480404A (zh) 一种环丙基溴合成的新方法
CN115536558B (zh) 一种布美他尼粗品的精制工艺
CN114560775B (zh) (r,s)-7-氟-1,1,3-三甲基-2,3-二氢-1h-茚-4-胺的制备方法
CN109467512B (zh) 一种3,4-二氨基-二苯甲酮的合成方法
CN114573557B (zh) 一种奥特康唑的制备方法
CN111825641B (zh) 一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法
CN113387874B (zh) 6,6-二烷基哌啶-2-羧酸化合物的合成方法
CN115385774B (zh) 一种二仲芳醇的制备方法
CN111848423B (zh) 3-氧代环丁基氨基甲酸叔丁酯的制备方法
CN114773263B (zh) (r)-2,2,4-三甲基-1,2,3,4-四氢喹啉的制备方法
IE41740B1 (en) Preperation of a sulphur-containing pyridine derivative
CN112266360B (zh) 一种高纯度组胺二盐酸盐的合成方法
CN110128335B (zh) 一种烯基氮杂芳烃化合物的合成方法
CN109912430B (zh) 氯代对苯二胺的合成方法
CN115872873A (zh) 一种双（2-溴乙基）胺氢溴酸盐的重结晶纯化方法
CN115246844A (zh) 一种他唑巴坦中间体的制备方法
CN115611849A (zh) 一种左旋沙丁胺醇中间体的精制方法
CN114621096A (zh) 一种3,5-二甲基-1,2-苯二胺二盐酸盐的合成方法
CN117624017A (zh) 一种6,6-二甲基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant