CN111825641B - 一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法 - Google Patents

一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种制备3‑氟‑4‑羟基‑5‑(羟基甲基)‑3‑甲基四氢呋喃‑2‑酮的方法，将((2R,3R,4R)‑3‑(苄氧基)‑4‑氟‑4‑甲基‑5‑氧代四氢呋喃‑2‑基)甲基苯甲酸酯分散于有机溶剂中，加入过量强酸进行升温回流，去除有机溶剂，打浆、过滤并干燥即可，所述强酸为甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或浓盐酸。采用((2R,3R,4R)‑3‑(苄氧基)‑4‑氟‑4‑甲基‑5‑氧代四氢呋喃‑2‑基)甲基苯甲酸酯为原料与过量特定的强酸进行回流反应，仅一步反应即可获得高纯度和高得率的产品，工艺步骤简单、便于产品的量产。

Description

一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮 的方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，涉及一种甲基四氢呋喃-2-酮类有机物的合成方法，具体涉及一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法。
背景技术
(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮是重要的有机合成中间体，可用于合成一系列的药物成分，其CAS号为：879551-04-9。现有 (3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的制备方法通常需要进行多步骤的合成，导致产物的纯度和产率都较低，需要进行额外的提纯步骤，不利于企业成本的控制。
发明内容
本发明针对上述现有技术存在的缺陷，提供了一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法。
本发明的目的在于提供一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，将((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯分散于有机溶剂中，加入过量强酸进行升温回流，去除有机溶剂，打浆、过滤并干燥即可，所述强酸为甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或浓盐酸。
优化地，所述强酸为甲磺酸或硫酸。
进一步地，所述强酸为甲磺酸。
进一步地，所述有机溶剂为乙醇。
更进一步地，所述((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯和所述强酸的摩尔比为1：5~10。
更进一步地，所述((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯和所述强酸的摩尔比为1：8~9。
优化地，所述回流反应的时间为3~6h。
优化地，去除有机溶剂后，加入甲苯带水至少一次，再加入MTBE和甲苯打浆。
进一步地，于50~60℃进行鼓风干燥。
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：本发明制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，采用((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯为原料与过量特定的强酸进行回流反应，仅一步反应即可获得高纯度和高得率的产品，工艺步骤简单、便于产品的量产。
附图说明
图1为本发明(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的制备示意图；
图2为本发明(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的核磁谱图；
图3为本发明(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的气相色谱图。
具体实施方式
本发明制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，如图1所示，将((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯分散于有机溶剂中，加入过量强酸进行升温回流，去除有机溶剂，打浆、过滤并干燥即可，所述强酸为甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或浓盐酸。采用((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯为原料与过量特定的强酸进行回流反应，仅一步反应即可获得高纯度和高得率的产品，工艺步骤简单、便于产品的量产。
上述强酸优选为甲磺酸或硫酸，最优为甲磺酸，其同时作为原料和催化剂而可以进一步提高产品的纯度和得率。上述有机溶剂通常为乙醇。上述((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯和所述强酸的摩尔比为1：5~10；优选为1：8~9。所述回流反应的时间通常为3~6h。去除有机溶剂后，加入甲苯带水至少一次，再加入MTBE和甲苯打浆，以便于量产操作。最后于50~60℃进行鼓风干燥即可。
下面对本发明优选实施方案进行详细说明。
实施例1
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，具体为：
将((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯（500g，1.34mol，10eq，市售）分散于乙醇（2500mL）中，加入浓盐酸（1000mL，89.5eq，市售）升温至回流，保温反应5h，至原料消失；
浓缩去除溶剂，并加甲苯带水（300mL×2次，现有常规操作：通常于130~150℃进行共沸加热），加MTBE（甲基叔丁基醚，500mL）和甲苯（500mL）打浆（即析晶结晶）0.5h，过滤，于55℃鼓风干燥得白色固体190g（产率86.2%，纯度98.885%），其核磁谱图如图2、气相色谱如图3所示。
实施例2
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例1中的基本一致，不同是的：加入89.5eq的硫酸，最后干燥得白色固体185g（产率83.9%，纯度98.0%）。
实施例3
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例1中的基本一致，不同是的：加入89.5eq的三氟甲磺酸；最后干燥得白色固体195g（产率88.5%，纯度99.0%）。
实施例4
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例1中的基本一致，不同是的：加入89.5eq的甲磺酸；最后干燥得白色固体210g（产率95.3%，纯度99.5%）。
实施例5
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：加入50eq的甲磺酸，最后干燥得白色固体198g（产率89.8%，纯度99.0%）。
实施例6
本实施例提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：加入100eq的甲磺酸，最后干燥得白色固体200g（产率90.7%，纯度98.5%）。
对比例1-对比例5
对比例1-对比例5分别提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：使用甲醇类原料代替甲磺酸，其结果见表1。
表1 对比例1-5 制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的反应条件表
Figure DEST_PATH_IMAGE002
对比例6
对比例6提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：仅加入甲苯打浆，最后干燥得白色固体174g（产率78.9%，纯度95.5%）。
对比例7
对比例7提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：仅加入MTBE打浆，最后干燥得白色固体143g（产率64.9%，纯度92.5%）。
对比例8
对比例8提供一种制备(3R,4R,5R)-3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，它与实施例4中的基本一致，不同是的：加入40eq的甲磺酸，最后干燥得白色固体154g（产率69.9%，纯度98.0%）。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (6)

1.一种制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：将((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯分散于有机溶剂中，加入过量强酸进行升温回流，去除有机溶剂，打浆、过滤并干燥即可，所述强酸为甲磺酸、硫酸、三氟甲磺酸或浓盐酸；所述((2R,3R,4R)-3-(苄氧基)-4-氟-4-甲基-5-氧代四氢呋喃-2-基)甲基苯甲酸酯和所述强酸的摩尔比为1：8~9；去除有机溶剂后，加入甲苯带水至少一次，再加入MTBE和甲苯打浆。
2.根据权利要求1所述制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：所述强酸为甲磺酸或硫酸。
3.根据权利要求2所述制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：所述强酸为甲磺酸。
4.根据权利要求1或3所述制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇。
5.根据权利要求1所述制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：所述回流反应的时间为3~6h。
6.根据权利要求1所述制备3-氟-4-羟基-5-(羟基甲基)-3-甲基四氢呋喃-2-酮的方法，其特征在于：于50~60℃进行鼓风干燥。
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