CN111978188B - 一种盐酸美西律杂质c的制备方法 - Google Patents

一种盐酸美西律杂质c的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种盐酸美西律杂质C的制备方法；所述制备方法包括以下步骤：将将3，3'，5，5'‑四甲基‑4，4'‑二羟基联苯和一卤代丙酮在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应，通过分离得到中间体；将中间体催化加氢，并在氨的有机溶剂中，进行氨化反应，纯化，再成盐酸盐，生成化合物I；本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件可控，稳定性高，经纯化后产物纯度较高；并且，式I化合物可以为盐酸美西律的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。

Description

一种盐酸美西律杂质C的制备方法
技术领域
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种盐酸美西律杂质C的制备方法。
背景技术
盐酸美西律(Mexiletine Hydrochloride)，化学名为(±)1-(2，6-二甲基苯基)-2-丙胺盐酸盐，分子式为C11H18ClNO，分子量为215.72。盐酸美西律是一种白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味微苦；易溶于水，微溶解于乙醇、丙酮、不溶于乙醚；在空气中易吸潮。盐酸美西律其结构与利多卡因相似，最初发现有抗惊厥作用，后经证明该药物对冠状动脉结扎所引起的心律失常有良好的疗效，目前临床上主要用于治疗室性早搏，室性心动过速、心室颤动及洋地黄中毒所致的心律失常等症。
盐酸美西律杂质C在欧洲药典9.0版盐酸美西律的质量标准中有记录，简称为杂质C，杂质C的结构见式I，现有技术中针对该杂质的合成路线及制备方法未见公开。
I
发明内容
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种条件可控，稳定性高，并且经柱层析纯化后纯度高的盐酸美西律杂质C的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种盐酸美西律杂质C的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将将3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应，通过分离得到中间体。
将中间体催化加氢，并在氨的有机溶剂中，进行氨化反应，纯化，再成盐酸盐，生成化合物I。
化学反应式如下：
进一步的，所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮的摩尔比为1:1.0～5.0，优选为1:2.0～3.0。
进一步的，所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和碱性化合物的摩尔比为1:1.0～5.0，优选1:2.0～3.0。
进一步的，所述中间体与催化剂的质量比为1:0.1～1.0，优选1:0.4～0.5，催化剂优选为雷尼镍。
进一步的，所述一卤代丙酮选用一氯丙酮、一溴丙酮和一碘丙酮中的一种，优选为一氯丙酮。
进一步的，所述碱性化合物选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的一种，优选为碳酸钾。
进一步的，所述有机溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或多种，优选为N，N-二甲基甲酰胺。
进一步的，所述氨的有机溶液是氨甲醇、氨乙醇或氨乙酸乙酯的一种或多种，优选为氨甲醇溶液。
进一步的，所述纯化方法是重结晶、柱层析或液相制备的一种或多种，优选为其纯化方法是柱层析，纯化所用溶剂为甲醇和二氯甲烷混合溶液。
式I所述的化合物在检测或控制盐酸美西律及其药剂的质量中的应用。
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件可控，稳定性高，经纯化后产物纯度较高；并且，式I化合物可以为盐酸美西律的质量控制提供了符合要求的杂质对照品。
附图说明
附图1杂质C的HPLC图谱。
附图2杂质C的MS图谱图谱。
附图3杂质C的1H NMR图谱。
具体实施方式
现在结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但是这些实施例不是对本发明保护范围的限制。此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
需要说明的是：根据本公司的盐酸美西律生产路线，发明人了解到该杂质的产生可能是原料带入经反应生成或胺化生成，从3批盐酸美西律分析数据显示均无此杂质。此杂质收录在EP和BP中，工艺不同，产生的杂质不同，所以对该杂质的产生过程未进行详细的研究，本申请的目的是说明该杂质的一种新的制备方法，其他制备方法(如：盐酸美西律中提取该杂质)暂无文献报道。本申请的发明人研究发现从盐酸美西律中提取，难度非常大，
本发明所用的试剂和原料均市售可得。
实施例1：中间体制备
取3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯0.5g(1.0eq)，碳酸钾0.86g(3.0 eq)，一氯丙酮0.57g(3.0eq)，加入到10ml的N，N-二甲基甲酰胺中，升温至 80℃反应2h。冷却至25℃，加入水10ml，有机相用乙酸乙酯20ml萃取一次，分液得有机相，将该有机相用10ml水洗涤两次，再用2g无水硫酸钠干燥，浓缩。得粗品0.5g，收率68％。
实施例2：中间体制备
取3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯10g(1.0eq)，碳酸钾17g(3.0eq)，一氯丙酮11.4g(3.0eq)，加入到100ml的N，N-二甲基甲酰胺中，升温至80℃反应4h。冷却，加入水100ml，有机相用乙酸乙酯200ml萃取一次，得有机相，将该有机相用100ml水洗涤两次，再用20g无水硫酸钠干燥，浓缩。得固体，将该固体用石油醚50ml打浆一次，50℃鼓风干燥得粗品10g，收率68％。
实施例1和实施例2为中间体的制备，实施例1到实施例2中的数据放大 20倍后表明本发明中的合成方法是可行的。
实施例3：盐酸美西律杂质C制备
取中间体1g(1.0eq)，加入到反应釜中，再加入50ml氨甲醇和0.5g雷尼镍，抽真空，通入氢气，置换三次，再通入氢气至釜内压力为1.0～1.2Mpa，开启搅拌，升温中100～110℃，保温保压反应1小时，冷却至25℃，抽滤。得滤液，浓缩至干。柱层析(MeOH/DCM＝1/15)，得固体0.1g。将上述固体加入到1ml 的HCl(g)/EA溶液中。室温搅拌10min，浓缩至干得固体0.1g。
实施例4：盐酸美西律杂质C制备
取中间体10g(1.0eq)，加入到反应釜中，再加入500ml氨甲醇和5g雷尼镍，抽真空，通入氢气，置换三次，再通入氢气至釜内压力为1.0～1.2Mpa，开启搅拌，升温中100～110℃，保温保压反应2小时，冷却至25℃，抽滤。得滤液，浓缩至干。柱层析(MeOH/DCM＝1/15)，得固体1.5g。将上述固体加入到 10ml的HCl(g)/EA溶液中。室温搅拌1小时，有大量白色固体析出，抽滤，真空干燥得固体1.3g。收率：11％。
HPLC：98.54％。
MS(m/z)：357.3，[M-2HCl+H+]。
1H NMR(400MHz，D2O)6：7.12(s，4H)，3.80-4.73(m，6H)，2.16(s， 12H)，1.31-1.33(d，6H，J＝5.2)。
检测器A：262nm
表 1
峰号 Name 保留时间 面积 面积％ 高度 标记 理论塔板数 拖尾因子 分离度 S/N
1 20.753 54916696 98.54 2332330 16136 2.72 -- 91664.7
2 22.396 29519 0.05 2188 58764 1.11 3.21 86.0
3 23.880 12891 0.02 873 60524 1.25 3.92 34.3
4 25.116 755845 1.36 65370 103538 1.02 3.53 2569.2
5 26.363 2239 0.00 176 94301 1.17 3.81 6.9
6 27.734 5214 0.01 402 99157 1.12 3.94 15.8
7 31.088 5793 0.01 498 150426 1.01 9.97 19.6
总计 55728197 100.00 2401839
表1为本实施例中的杂质C的HPLC数据。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (6)

1.一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述制备方法包括以下步骤：
将3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮在有机溶剂中，在碱性化合物的作用下反应，通过分离得到中间体；
将中间体催化加氢，并在氨的有机溶剂中，进行氨化反应，纯化，再成盐酸盐，生成杂质C，其结构式为
Figure 80120DEST_PATH_IMAGE002
；
所述一卤代丙酮选用一氯丙酮、一溴丙酮和一碘丙酮中的一种；
所述碱性化合物选用碳酸钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和叔丁醇钾中的一种；
所述有机溶剂选用丙酮、四氢呋喃、1，4-二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜中的一种或多种；
所述氨的有机溶液是氨甲醇、氨乙醇或氨乙酸乙酯的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和一卤代丙酮的摩尔比为1:1.0~5.0。
3.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述3，3'，5，5'-四甲基-4，4'-二羟基联苯和碱性化合物的摩尔比为1:1.0~5.0。
4.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述中间体与催化加氢催化剂的质量比为1:0.1~1.0。
5.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述纯化方法是重结晶、柱层析或液相制备的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种盐酸美西律杂质C的制备方法，其特征在于：所述中间体氢化、氨化的温度为100~110℃，压力为1.0~1.2Mpa，保温保压反应2小时，抽滤前冷却至25℃。
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