CN111606897B - 儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用 - Google Patents

儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了儿茶素‑金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用，衍生物结构:

Description

儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及化学合成及药物技术领域，更具体地说涉及一种儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用。
背景技术
茶多酚是茶叶中多酚类物质的统称。其中，儿茶素含量最多，占茶多酚的60％～80％。儿茶素中的主要成分有四种：表儿茶素(epicatechin，EC)、表没食子儿茶素(epigallocatechin，EGC)、表儿茶素没食子酸酯(epicatechin gallate，ECG)、表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)。研究发现茶叶中的儿茶素类化合物表没食子儿茶素，体外具有良好的抗禽流感病毒活性，可通过抑制禽流感病毒逆转录酶的活性来实现抗病毒作用。但儿茶素也存在诸多缺陷：溶解度低，稳定性差，以及进入体内后半衰期短，在生物体中的利用率极低。儿茶素用于抗禽流感病毒，亟待克服以上缺点。
发明内容
本发明的目的是提供一种新结构的儿茶素-金刚烷胺偶合物及其制备方法和应用，该合成的化合物具有结构新颖、脂溶性好、易被肠道吸收等特点，该合成的儿茶素-金刚烷胺偶合物具有抗流感病毒活性，为筛选出高活性，高选择性的化合物提供基础。
本发明这样实现的，一种儿茶素-金刚烷胺偶合物，该偶合物具有式(1)所示结构:
Figure BDA0002532692670000011
其中，X结构式为：
Figure BDA0002532692670000021
为了实现上述目的，儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法包括以下步骤：
(1)儿茶素选择性保护；所述的儿茶素为表儿茶素、表没食子儿茶素、表儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素没食子酸酯中的一种或多种混合；
(2)在碱性条件下，合成保护的儿茶素端炔前体；
(3)合成金刚烷胺叠氮中间体；
(4)端炔前体与叠氮金刚烷前体进行点击反应，合成儿茶素金刚烷偶合物；
(5)在氢化催化剂下，脱保护合成儿茶素-金刚烷胺偶合物。
步骤(2)中，所述的儿茶素端炔前体合成在溶剂以及碱性物质的存在下进行，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种；碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种。
步骤(4)中，儿茶端炔前体与叠氮金刚烷进行点击反应，反应溶剂为叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水中至少一种；催化剂碘化亚铜、硫酸铜/维C钠中的一种。
步骤(5)中，氢化脱保护溶剂以及催化剂的存在下进行，所述氢化催化剂为脱保护试剂为钯炭、双三苯基膦氯化钯、氯化钯；所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的至少一种。
本发明的另一目的在于所述儿茶素-金刚烷胺偶合物的应用，用于制备抗流感病毒药物。
综上所述，本发明与现有技术相比，具有以下优点：
本发明采用点击化学，将高脂溶性且具有抗流感病毒活性的金刚烷胺与儿茶素偶合，有助于提高儿茶素生物利用度，且合成的儿茶素-金刚烷胺偶合物结构新颖，路线简单，经过5步，产率达到44％。
2、构建的新型儿茶素金刚烷胺对流感病毒H1N1的抑制IC50达到20.31μM左右，选择性指数达到5.73，活性优于儿茶素EGC，有发展成为抗流感病毒药物的可能性。
具体实施方式
为了使本发明更加清楚，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明,应当理解，所描述的实施例仅用于解释本发明，并不限定本发明。
制备儿茶素-金刚烷胺偶合物的方法，包括以下步骤：(1)使用保护基选择性保护儿茶素的酚羟基；在碱性条件下合成儿茶素端炔前体；(2)叠氮羧酸衍生物的合成；(3)叠氮基金刚烷胺中间体的合成；(4)儿茶素-金刚烷胺偶合物的合成(以EGC-金刚烷胺偶合物为例)，具体合成路线如下：
Figure BDA0002532692670000031
实施例1：5,7,3’,4’,5’-五-O-苄基表没食子儿茶素的制备(2)
表没食子儿茶素(EGC，3.06g，10mmol)溶于DMF(50mL)中，温度降至0℃，加入碳酸钾(10.425g，75mmol)，向反应瓶中加入溴化苄(10.2g，60mmol)，充入氮气，室温下反应，TLC监测反应完全，加入300mL水，二氯甲烷100mL萃取3次，无水无水NaSO4干燥，过滤，浓缩。浓缩物经柱层析分离纯化获得化合物2(85％)。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.45–7.27(m,25H),6.81(s,2H),6.28(s,2H),5.13(s,4H),5.06(s,2H),5.02(s,4H),4.89(s,1H),4.21(s,1H),3.01(d,J＝17.1Hz,1H),2.93(dd,J＝17.1,4.5Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.78,158.28,155.07,153.00,138.34,137.79,136.96,136.89,133.71,128.58,128.54,128.51,128.47,128.46,128.42,128.14,127.97,127.89,127.87,127.79,127.54,127.50,127.20,127.15,106.14,100.96,94.70,94.13,78.54,75.22,71.33,70.14,69.96,66.40,28.10。
实施例2：3-炔丙基-5,7,3’,4’,5’-五-O-苄基表没食子儿茶素的制备(3)
在200mL圆底烧瓶中加入THF(15mL)和(1.05g,3mmol)，分批加入NaH(60％,0.144g,3.6mmol)，室温搅拌反应2h后，室温滴加炔丙基溴(3.3mmol)的THF(15mL)溶液。滴加完毕，65℃反应48h，降至室温后加入冰水和乙酸乙酯(30mL)，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取2次。合并的有机层分别用NaHCO3水溶液和NaCl水溶液洗涤，无水NaSO4干燥，浓缩。浓缩物经柱层析分离纯化获得化合物3(92％)。1H NMR(600MHz,Chloroform-d)δ7.45–7.29(m,21H),7.28–7.24(m,4H),6.86(s,2H),6.30–6.24(m,2H),5.13(d,J＝1.8Hz,4H),5.07(d,J＝4.4Hz,2H),5.03(s,2H),5.00(s,2H),4.92(s,1H),4.13(ddd,J＝4.5,2.9,1.5Hz,1H),3.95(dd,J＝16.1,2.4Hz,1H),3.85(dd,J＝16.1,2.4Hz,1H),3.02(dd,J＝17.5,2.9Hz,1H),2.84(dd,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.22(t,J＝2.4Hz,1H).13C NMR(151MHz,CDCl3)δ158.74,158.02,155.37,152.59,138.01,137.86,137.18,137.04,136.94,133.91,128.58,128.56,128.51,128.43,128.10,127.94,127.86,127.78,127.74,127.51,127.46,127.23,106.84,101.20,94.73,93.98,79.68,78.11,75.10,74.32,72.49,71.23,70.12,69.98,57.17,25.16。
实施例3：叠氮乙酸衍生物的合成：
Figure BDA0002532692670000041
将化合物溴代乙酸(6.8mmol)与NaN3(1.326g，20.4mmol)加入到DMF(15mL)的中，在60℃搅拌30h，加入水(30mL)，1M盐酸调pH＝2，乙醚萃取(3*30mL)，并将萃取物用饱和NaHCO3(3*20mL)和水(3*30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到叠氮乙酸。
叠氮乙酸，产率89.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.68(s,1H),3.97(s,2H)；13CNMR(100MHz,CDCl3)δ174.5,50.0.ESI-MS:m/z[M+H+]:102.1。
实施例4:
将化合物溴代丙酸(6.8mmol)与NaN3(1.326g，20.4mmol)加入到DMF(15mL)的中，在60℃搅拌30h，并用石油醚和乙酸乙酯(50mL，4/1,v/v))稀释，加入水(30mL)并将萃取物用饱和NaHCO3(3*20mL)和水(3*30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。残留物通过柱色谱法纯化得到叠氮乙酸。
3-叠氮-1-丙酸；产率57.2％.1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.76(br,1H),3.59(t,J＝6.6Hz,2H),2.64(t,J＝6.6Hz,2H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ176.9,46.3,33.6.ESI-MS:m/z[M+H+]:116.1。
实施例4(方法参考实施例3)：
叠氮-1-丁酸；产率61％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(1H,s),3.35(t,J＝6.7Hz,2H),2.45(2H,t,J＝7.2Hz),1.98–1.71(2H,m).ESI-MS:m/z[M+H+]:130.1。
实施例5(方法参考实施例3)：
5-叠氮-1-戊酸；产率65.3％；1H NMR(CDCl3,300MHz)δ11.44(s,1H),3.28-3.23(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.73-1.55(m,4H).ESI-MS:m/z[M+H+]:144.1。
实施例6(方法参考实施例3)：
6-叠氮-1-己酸；产率56.2％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.21(s,1H),3.27(t,J＝6.9Hz,2H),2.37(t,J＝6.9Hz,2H),1.89–1.72(m,2H),1.66–1.54(m,2H),1.41–1.34(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ180.2,51.3,34.0,28.6,26.2,24.2.ESI-MS:m/z[M+Na+]:180.1。
实施例7(方法参考实施例3)：
叠氮-1-庚酸.产率82.5％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.24(s,1H)，3.31(t,J＝6.8Hz,2H),2.42(t,J＝6.8Hz,2H),1.90–1.73(m,2H),1.72–1.62(m,2H),1.43–1.36(m,4H).ESI-MS:m/z[M+H+]:172.2。
实施例8：金刚烷胺系列中间体的合成：
将金刚烷(1mmol)和叠氮乙酸溶于无水DMF(5mL)，温度降至0℃，然后加入DCC(1.1mmol)和DAMP(0.2mmol)，温度升至室温，反应4h后，加入蒸馏水，经乙酸乙酯萃取，NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤,MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得产物N-(金刚烷基)-2-叠氮乙酰胺，产率72％；
Figure BDA0002532692670000051
N-(金刚烷基)-2-叠氮乙酰胺,产率90.1％，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.27(br s,1H),3.93(s,2H),2.09(br s,3H),2.01(s,6H),1.68(s,6H).13C NMR(75MHz,CDCl3)δ165.3,52.8,52.0,41.3,41.1,36.1,29.2.ESI-MS:m/z[M+H+]:235.1。
实施例9：
Figure BDA0002532692670000052
将炔丙基EGC(化合物3，1mmol)溶于DMF(5mL)，然后加入N-(金刚烷基)-2-叠氮乙酰胺(1mmol)，将CuSO4·5H2O(0.4摩尔比)和抗坏血酸钠(0.8摩尔比)用蒸馏水(2mL)溶解后加入上述体系中，60℃剧烈搅拌反应3h后加入蒸馏水，经乙酸乙酯萃取，NaHCO3和NaCl饱和水溶液洗涤,MgSO4干燥，过滤，浓缩，柱层析得产物苄基化的EGC-金刚烷胺偶合物6，产率88％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(s,1H)7.48–7.26(m,21H),7.26–7.24(m,4H),6.86(s,2H),6.31–6.24(m,4H),5.13(d,J＝1.8Hz,4H),5.07(d,J＝4.4Hz,2H),5.03(s,2H),5.00(s,2H),4.92(s,1H),4.12(ddd,J＝4.5,2.9,1.5Hz,1H),3.95(dd,J＝16.1,2.4Hz,1H),3.93(s,2H),3.85(dd,J＝16.1,2.4Hz,1H),3.02(dd,J＝17.5,2.9Hz,1H),2.84(dd,J＝17.2,4.4Hz,1H),2.08(br s,3H),2.02(s,6H),1.67(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.3,158.74,158.02,155.37,152.59,138.01,137.86,137.18,137.04,136.94,133.91,128.58,128.56,128.51,128.43,128.10,127.94,127.86,127.78,127.74,127.51,127.46,127.23,106.84,101.20,94.73,93.98,79.68,78.11,75.10,74.32,72.49,71.23,70.12,69.98,57.17,52.8,52.0,41.3,41.1,36.1,29.2,25.16.ESI-MS:m/z[M+H+]:1029.6。
实施例10：
Figure BDA0002532692670000061
将10％Pd(OH)2/C(50％湿，240mg)添加到溶解有化合物苄基化的EGC-金刚烷胺偶合物6(1mmol)的THF-MeOH-H2O(20:1:1，V/V/V，22ml)的反应体系中。使用气球在室温在H2气氛下将悬浮液搅拌8小时。HPLC监测反应完成。通过0.45微米的过滤器过滤催化剂，并将滤液真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法进一步纯化，使用EtOAc/CH2Cl2/CH3OH100/150/1，v/v/v)作为洗脱剂。合并含有化合物的级分，并真空除去溶剂。将残余物溶解在3mL乙酸乙酯中，并用水(HPLC级，50mL)稀释并冻干，得到所需EGC-金刚烷胺偶合物7，为灰白色固体(定量)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.54(s,1H),6.36(s,2H),6.28(s,1H),5.87-5.70(m,2H),4.65-4.62(m,1H),3.99-3.96(m,1H),2.65(dd,J＝17.4,2.9Hz,1H),2.63(dd,J＝17.4,4.4Hz,1H),3.93(s,2H),2.09(br s,3H),2.01(s,6H),1.68(s,6H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ165.9,156.5,156.2,155.7,145.6,145.3,142.3,132.1,129.7,122.9,106.6,106.0,98.5,95.0,94.1,78.1,66.5,64.9,52.8,52.0,41.3,41.1,36.1,29.2 28.1.ESI-MS:m/z[M+H+]:579.2。
实施例11：待测化合物体外抗病毒活性与物细胞毒性的测定(MTT法)参考方法(南方医科大学学报,2015,(06),789-794)。
表1系列EGC二聚体的抗假H1N1病毒活性及对MDCK的毒性(IC50，CC50/μM)
Figure BDA0002532692670000062
综上所述，本发明儿茶素-金刚烷胺偶合物结构新颖，具有良好的抗流感病毒活性和高选择性，为研发抗流感药物提供指导。
本具体实施例仅仅是对本发明的解释，其并不是对本发明的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本发明的权利要求范围内都受到专利法的保护。

Claims (6)

1.一种儿茶素-金刚烷胺偶合物，其特征在于，所述偶合物具有如下所示结构：
Figure FDA0003070785030000011
2.权利要求1所述儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)儿茶素选择性保护；所述的儿茶素为表没食子儿茶素；
(2)在碱性条件下，合成保护的儿茶素端炔前体；
(3)合成金刚烷胺叠氮中间体；
(4)儿茶素端炔前体与金刚烷胺叠氮中间体进行点击反应，合成儿茶素金刚烷偶合物；
(5)在氢化催化剂下，脱保护合成儿茶素-金刚烷胺偶合物；
所述儿茶素-金刚烷胺偶合物的合成路线如下：
Figure FDA0003070785030000012
Figure FDA0003070785030000021
3.根据权利要求2所述的儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述的儿茶素端炔前体合成在溶剂以及碱性物质的存在下进行，所用的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氯化碳、四氢呋喃中的至少一种；碱性物质为氢氧化钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、碳酸钾、叔丁醇钾、氢化钠中的至少一种。
4.根据权利要求2所述的儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，儿茶素端炔前体与金刚烷胺叠氮中间体进行点击反应，反应溶剂为叔丁醇、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃和水中至少一种；催化剂为碘化亚铜、硫酸铜/维C钠中的一种。
5.根据权利要求2所述的儿茶素-金刚烷胺偶合物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，氢化脱保护在溶剂以及催化剂的存在下进行，所述氢化催化剂为钯炭、双三苯基膦氯化钯、氯化钯；所述溶剂选自甲醇、乙醇、水、四氢呋喃中的至少一种。
6.权利要求1所述的儿茶素-金刚烷胺偶合物在制备抗流感病毒药物中的应用。
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