CN106220600A - 一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents
一类黄酮衍生物及其制备方法和用途 Download PDFInfo
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Abstract
一类黄酮衍生物及其制备方法和用途，涉及黄酮衍生物。依次制备2,4‑二羟基‑5‑(1‑金刚烷基)‑苯乙酮、2,5‑二羟基‑3‑(1‑金刚烷基)‑苯乙酮、2‑羟基‑4‑苄氧基‑5‑(1‑金刚烷基)‑苯乙酮、2‑羟基‑5‑苄氧基‑3‑(1‑金刚烷基)‑苯乙酮、4‑羟基‑3‑(1‑金刚烷基)‑苯甲醛、4‑苄氧基‑3‑(1‑金刚烷基)‑苯甲醛、6,7,8‑取代基‑2‑(3,4,5‑取代基苯基)‑二氢色原酮、1‑(2,5‑取代基)‑3‑(3,4‑取代基)‑丙烯酮、8‑取代基‑2‑(3,4‑取代基苯基)‑色原酮、黄酮衍生物。可在制备抗癌药物、抗艾滋病药物和作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂中应用。
Description
技术领域
本发明涉及黄酮衍生物，尤其是涉及一类黄酮衍生物及其制备方法和用途。
背景技术
黄酮类化合物是一类重要的天然有机化合物,是植物在长期自然选择过程中产生的一类次生代谢产物。它的基本结构是2-苯基色原酮，其结构特点是一个三环的核心，分子结构具有较大的刚性，而其2，3双键和4位羰基还拥有清除自由基的能力(Singh,M.,M.Kaurand O.Silakari,Flavones:an important scaffold for medicinalchemistry.European journal of medicinal chemistry,2014.84:206-39)。黄酮类化合物因其独特的化学结构而对哺乳动物和其它类型的细胞具有许多重要的生理、生化作用。因此，黄酮类化合物又具有很多重要的药理作用，对许多人类疾病具有治疗价值。黄酮类化合物拥有抗氧化、抗癌、抗菌、抗病毒、抗炎症、抗过敏、抗糖尿病并发症等功能，对人类的肿瘤、衰老、心血管病等退变性疾病的治疗和预防也有重要意义(Nijveldt,R.J.,E.VanNood,D.E.Van Hoorn,et al.,Flavonoids:a review of probable mechanisms ofaction and potential applications.The American journal of clinical nutrition,2001.74(4):418-25)。
目前，组蛋白去乙酰化酶抑制剂(Histone Deacetylase Inhibitors,HDACI)对肿瘤细胞迁移、侵袭、转移的抑制作用和抗肿瘤血管生成作用已被证实，其已成为肿瘤靶向治疗研究的新热点(Buchwald,M.,O.H.and T.Heinzel,HDACi–targets beyondchromatin.Cancer letters,2009.280(2):160-67)。组蛋白去乙酰化酶抑制剂作为新型抗肿瘤药具有高效、低毒的特点。另外，组蛋白的去乙酰化是造成HIV潜伏感染的主要影响因素之一，开发潜在的组蛋白去乙酰化酶抑制剂用以清除HIV病毒潜伏库，也是人们重要的研究方向(Shirakawa,K.,L.Chavez,S.Hakre,et al.,Reactivation of latent HIV byhistone deacetylase inhibitors.Trends in microbiology,2013.21(6):277-85)。近年来，研究者已发现黄酮类化合物可作为组蛋白去乙酰化酶抑制剂，是一类新型的抗肿瘤药物。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一类黄酮衍生物。
本发明的第二目的在于提供一类黄酮衍生物的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一类黄酮衍生物作为组蛋白的去乙酰化抑制剂。
本发明的第四目的在于提供一类黄酮衍生物在制备抗肿瘤和抗HIV药物中的应用。
所述黄酮衍生物(Flavone Derivatives,FD)的结构式如下：
其中，R1是羟基，金刚烷基，烷氧基，苄氧基，羧基或羧酸衍生物；R2是羟基或苄氧基；R3是金刚烷基或氢；R4是金刚烷基或氢；R5是羟基，苄氧基，烷基，烷氧基，羧基或羧酸衍生物；R6是金刚烷基或氢。
所述黄酮衍生物的制备方法，包括以下步骤：
1)中间体I:2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入2,4-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和适量二氯甲烷，搅拌使其溶解。在冰浴条件下向反应体系中滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30-60min，再升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应。反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮，白色固体，收率70％～90％；
在步骤1)中，所述2,4-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比可为1︰(1～1.5)︰(1～2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
2)中间体II:2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入2,5-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和二氯甲烷，搅拌使其溶解；在冰浴条件下向反应体系中滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30～60min，再升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应。反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮，白色固体，收率70％～90％；
在步骤2)中，所述2,5-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比可为1︰(1～1.5)︰(1～2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
3)中间体III:2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮(中间体I)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解，在0～5℃冰浴条件下，滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，加热回流反应2～4h，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应；反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，并用等体积的二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮，收率60％～90％；
在步骤3)中，所述2,4-二羟基-5-金刚烷基苯乙酮、钠氢和苄氯的摩尔配比可为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
4)中间体IV:2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮(中间体II)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解；在0～5℃冰浴条件下，滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，加热回流反应2～4h，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应；反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，用等体积的二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮，收率60％～90％。
在步骤4)中，所述2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮、钠氢和苄氯的摩尔配比可为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
5)中间体V:4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入4-羟基苯甲醛、1-金刚烷醇和二氯甲烷，搅拌使其溶解；在冰浴下，滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30～60min，升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的白色固体，收率70％～90％。
在步骤5)中，所述4-羟基苯甲醛、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比可为1︰(1～1.5)︰(1～2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
6)中间体VI:4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的合成
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛(中间体V)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解；于0～5℃冰浴下向反应体系中滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴，加热回流反应2～4h，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，用等体积的乙酸乙酯萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛，收率60％～90％。
在步骤6)中，所述4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮、碳酸钾和苄氯的摩尔配比可为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
7)中间体二氢色原酮衍生物VII：6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入中间体金刚烷基苯乙酮(中间体I、II、III或IV)、取代苯甲醛和甲醇，搅拌使其溶解；在冰浴条件下，滴加甲醇钠的溶液，搅拌回流6～8h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，减压浓缩，向残渣中加入蒸馏水溶解，用1mol/L的HCl调pH值至5～7，在用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离得6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮的淡黄色固体，收率15％～85％。
在步骤7)中，所述中间体金刚烷基苯乙酮、中间体取代苯甲醛和醇钠的摩尔配比可为1︰(1～1.5)︰(2.5～3)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
8)中间体VIII:1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入取代苯乙酮、中间体金刚烷基苯甲醛(中间体V或VI)和甲醇，搅拌使其溶解；在冰浴下滴加甲醇钠的溶液，搅拌回流6～8h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，减压浓缩，向残渣中加入蒸馏水溶解，用1mol/L的HCl调pH值至5～7，在用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离得1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮的淡黄色固体，收率15％～85％。
在步骤8)中，所述中间体苯乙酮、中间体金刚烷苯甲醛和醇钠的摩尔配比可为1︰(1～1.5)︰(2.5～3)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
9)黄酮衍生物IX:8-取代基-2-(3,4-取代基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮(中间体VIII)和二甲亚砜(DMSO)，搅拌使其溶解，再加入催化量的单质碘，130℃条件下搅拌30min后，结束反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入冰水之中，溶液变黄色，并有少量固体析出，再用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无Na2SO4干燥过夜，过滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得8-取代基-2-(3,4-取代基苯基)-色原酮的淡黄色固体，收率80％～95％。
在步骤9)中，所述中间体1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮和单质碘的摩尔配比可为1︰(0.1～0.2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
10)黄酮衍生物X:6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮(中间体二氢色原酮衍生物VII)和二甲亚砜(DMSO)，搅拌使其溶解，再加入催化量的单质碘，130℃条件下搅拌30min后，结束反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入冰水之中，溶液变黄色，并有少量固体析出，再用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无Na2SO4干燥过夜，过滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-色原酮的淡黄色固体，收率80％～95％。
在步骤10)中，所述中间体二氢色原酮衍生物VII和单质碘的摩尔配比可为1︰(0.1～0.2)；所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂可为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
所述黄酮类衍生物的抗肿瘤活性(MTT)：
通过MTT细胞毒活性实验发现所述黄酮类衍生物对肺癌、胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等肿瘤细胞的增殖具有显著的抑制活性，如LC431在H460、MSTO-211H、A549、MCF-7、Sgc-7901、HepG2、HeLa等细胞系中的IC50分别为8.10μM、8.98μM、5.37μM、15.97μM、12.83μM、17.03μM、7.79μM。Parp切割实验发现所述黄酮类衍生物能诱导肿瘤细胞凋亡，这种诱导凋亡作用呈时间依赖性和浓度依赖性(图1和2)。
由此可见，具有上述结构式的黄酮衍生物是一种具备抑制肿瘤细胞功能性制品，其可在制备抗癌药品中应用。
所述黄酮类衍生物的HIV激活效应：
利用HIV-1潜伏期细胞模型，检测所述黄酮类化合物对HIV-1潜伏期激活活性，实验发现所述黄酮类衍生物还能有效地激活潜伏期HIV-1，并且呈现药物浓度以及药物处理时间的依赖性。如化合物FD-010可以时间浓度依赖性的激活HIV病毒的细胞模型-J-latA2(图3)，并且和PKC激活剂Prostratin以及BRD蛋白抑制剂JQ1有协同作用，与HMBA及SAHA却没有协同作用(图4)。
由此可见，具有上述结构式的黄酮衍生物可在制备抗艾滋病药物中应用。
所述黄酮类衍生物对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制作用：
HeLa细胞用所述黄酮类衍生物处理24h后，用western blot检测全细胞裂解液中组蛋白H3以及H4的乙酰化水平，实验结果发现处理后组蛋白H3和H4的乙酰化水平会有显著的变化。如化合物FD-010能浓度依赖性地显著增加组蛋白H4的乙酰化水平(图5)。
由此可见，具有上述结构式的黄酮衍生物可作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂。
本发明涉及了一类黄酮衍生物的制备，反应成本低，产率高，反应过程简单易控制，适用于工业化生产，且该类衍生物作为组蛋白的去乙酰化抑制剂具有一定的抗癌和抗HIV活性，可用于制备抗肿瘤药物和抗HIV药物并研究该类化合物的构效关系。
附图说明
图1为化合物FD-010呈时间依赖地诱导H460细胞凋亡的western blot分析图。上标-代表阴性对照DMSO处理的细胞样品，+代表化合物FD-010处理的细胞样品；左标分别为Parp带、Cleaved Parp带和内参GAPDH带。
图2为化合物FD-010呈剂量依赖地诱导H460细胞凋亡的western blot分析图。上标DMSO代表阴性对照DMSO处理的细胞样品，和5、10、15M FD-010处理的细胞样品，左标分别为Parp带、Cleaved Parp带和内参GAPDH带。
图3为化合物FD-010浓度5M化合物对Jurkat细胞(阴性对照)和J-LatA2细胞(HIV-1潜伏期细胞)作用24h的激活效应图。横坐标为细胞类型，纵坐标为细胞株EGFP的表达量。
图4为不同浓度FD-010对HIV-1潜伏期细胞J-LatA2细胞作用24h的激活效应图。横坐标表示FD-010样品浓度，纵坐标表示J-LatA2细胞中EGFP的表达量。
图5为2M FD-010对HIV-1潜伏期细胞J-LatA2细胞作用不同时间的激活效应图。横坐标表示FD-010样品对细胞的物处理时间，纵坐标表示J-LatA2细胞中EGFP的表达量。
图6为化合物FD-010和阳性药prostratin对HIV-1激活的效果图。横坐标表示具体化合物(+为有加对应化合物；—为不加对应化合物)，纵坐标表示J-LatA2细胞EGFP的表达量。
图7为化合物FD-010和阳性药JQ1对HIV-1激活的效果图。横坐标表示具体化合物(+为有加对应化合物；—为不加对应化合物)，纵坐标表示J-LatA2细胞EGFP的表达量。
图8为化合物FD-010和阳性药SAHA对HIV-1激活的效果图。横坐标表示具体化合物(+为有加对应化合物；—为不加对应化合物)，纵坐标表示J-LatA2细胞EGFP的表达量。
图9为化合物FD-010和阳性药HMBA对HIV-1激活的效果图。横坐标表示具体化合物(+为有加对应化合物；—为不加对应化合物)，纵坐标表示J-LatA2细胞EGFP的表达量。
图10为化合物FD-010处理的Hela细胞的western blot分析图。上标分别代表DMSO处理的细胞样品，不同浓度(5、10和20M)FD-010处理的细胞样品，阳性对照SAHA(10M)处理的细胞样品和阴性对照HMBA(10mM)处理的细胞样品；左标分别是乙酰化的组蛋白H3、乙酰化的组蛋白H4和内参-Tubulin。
具体实施方式
为了便于理解本发明，现结合具体实施方式对本发明作进一步说明，以进一步诠释本发明，但不构成对本发明的任何方式的限制。
实施例1：2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮
氮气保护下，在干燥的双颈瓶中加入2,4-二羟基苯乙酮(6.08g，40mmol)、1-金刚烷醇(6.68g，44mmol)和干燥的二氯甲烷(100mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴环境下向反应体系中缓慢滴加稀释于二氯甲烷(50mL)的浓硫酸(240μL，4.4mmol)，滴加完毕后，冰浴环境下继续反应30min；再将反应体系缓慢升回流，搅拌回流18h后，有大量白色固体产生，TLC检测反应结束。反应液冷却至室温后，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，再用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)，得白色固体状的2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮10.88g，收率95.1％。波谱数据：1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.49(s,1H),7.53(s,1H),6.23(s,1H),5.82(s,1H),2.57(s,3H),2.11-2.08(m,9H),1.80-1.78(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ199.8,159.5,159.3,129.4,128.2,114.2,103.2,43.1,38.1,29.6,28.6,25.9；ESI-MS(-):m/z 285.2[M-H]-.
实施例2：2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮
氮气保护下，在干燥的双颈瓶中加入2,5-二羟基苯乙酮(6.08g，40mmol)、1-金刚烷醇(6.68g，44mmol)和干燥的二氯甲烷(100mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴环境下向反应体系中缓慢滴加稀释于二氯甲烷(50mL)的浓硫酸(240μL，4.4mmol)，滴加完毕后，冰浴环境下继续反应30min；再将反应体系缓慢升温回流，搅拌回流18h后，有大量白色固体产生，TLC检测反应结束。反应液冷却至室温后，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，再用乙酸乙酯(150mL×3)萃取，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)，得白色固体状的5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮10.81g。收率94.9％。波谱数据：1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ12.75(s,1H),9.08(s,1H),7.09(d,J＝2.93Hz,1H),6.95(d,J＝2.93Hz,1H),2.59(s,3H),2.05(brs,6H),2.03(br s,3H),1.72(br s,6H).
实施例3：2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮
氮气保护下，在干燥双颈瓶(200mL)中加入2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮(8.58g，30mmol)、碳酸钾(9.75g，75mmol)和丙酮(125mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴下向反应体系中缓慢滴加苄基溴(3.93mL，33mmol)，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴；加热回流2h后，TLC检测反应完全后，结束反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，用稀盐酸调溶液pH至7，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝20︰1)，得白色固体状的2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮10.85g，收率96.8％。波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.86(s,1H),7.46-7.32(m,5H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),5.02(s,2H),2.58(s,3H),2.14-2.06(m,9H),1.79-1.76(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.9,162.0,158.9,141.2,129.0,127.7,127.2,126.6,113.9,101.6,71.2,43.1,38.1,29.6,28.6,26.2；ESI-MS(+):m/z 377.2[M+H]+,399.2[M+Na]+.
实施例4：2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮
氮气保护下，在干燥双颈瓶(200mL)中加入2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮(8.58g，30mmol)、碳酸钾(9.75g，75mmol)和丙酮(125mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴下向反应体系中缓慢滴加苄基溴(3.93mL，33mmol)，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴；加热回流2h后，TLC检测反应完全后，结束反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，用稀盐酸调溶液pH至7，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝20︰1)，得白色固体状的2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮10.65g，收率95.8％。波谱数据：1H NMR(600MHz,CHLOROFORM-d):δ12.85(s,1H),7.43-7.45(m,2H),7.38-7.42(m,2H),7.32-7.36(m,1H),7.16(d,J＝2.93Hz,1H),7.07(d,J＝3.12Hz,1H),5.02(s,2H),2.58(s,3H),2.12(d,J＝2.75Hz,6H),2.07(br s,3H),1.77(br s,6H).
实施例5：8-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-(4-乙氧羰基苯基)-二氢色原酮的合成
氮气保护下，在干燥单颈瓶(100mL)中加入2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮(1.88g，5mmol)、甲醇钠(0.67g，12.5mmol)和无水甲醇(50mL)，搅拌溶解后；再向反应体系中加入4-醛基苯甲酸乙酯(0.98g，6mmol)，回流反应6h后，TLC检测反应已达到平衡，反应液最终变为血红色，结束反应。反应液减压浓缩，向残渣中加入适量蒸馏水溶解，用1M的HCl调pH值至7，再用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)，得到黄色固体状的产物1.84g，收率70.6％。波谱数据：mp 132-134℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.13(d,2H,J＝8.3Hz),7.61(d,2H,J＝8.3Hz),7.45-7.34(m,5H),7.36(d,1H,J＝2.8Hz),7.17(d,1H,J＝2.8Hz),5.47(dd,1H,J＝4.1Hz,J＝4.1Hz),5.05(s,2H),3.94(s,3H),3.00-2.92(m,2H),2.12-2.06(m,9H),1.74-1.67(m,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ192.18,166.66,155.72,153.21,144.30,141.47,136.74,130.18,130.15,128.62,128.09,127.71,125.56,123.95,121.85,105.87,79.14,70.42,52,25,45.12,40.55,37.21,36.86,28.84；HRMS(+):[M+Na]+calcd for C34H34O5Na+545.2298,found545.2299；[]＝-2.00°(c＝0.1,CHCl3).
实施例6：8-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-(4-乙氧羰基苯基)-色原酮
氮气保护下，在干燥单颈瓶(25mL)中加入8-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-(4-乙氧羰基苯基)-二氢色原酮(0.335g，0.625mmol)、DMSO(5mL)中，待产物充分溶解后；再加入单质碘(0.015g，0.0625mmol)，130℃条件下反应30min，TLC检测反应已达到平衡，停止反应。待反应体系温度冷却至室温，将反应溶液倾入冰水之中，溶液变为黄色，并有少量固体析出，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)，得到淡黄色固体状的产物0.30g，收率90.2％。波谱数据：mp 223-225℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.21(d,2H,J＝8.6Hz),8.10(d,2H,J＝8.6Hz),7.61(d,1H,J＝2.8Hz),7.48-7.34(m,5H),7.33(d,1H,J＝2.8Hz),6.89(s,1H),5.14(s,2H),3.97(s,3H),2.24(br s,6H),2.18(br s,3H),1.87(br s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ178.49,166.14,161.63,155.91,150.56,141.66,136.43,136.38,132.54,130.29,128.66,128.21,127.81,126.46,125.61,122.74,107.92,103.51,70.50,52.49,41.09,37.50,36.91,28.85；HRMS(+):[M+Na]+calcd forC34H32O5Na+543.2141,found 543.2141.
实施例7：8-(1-金刚烷基)-6-羟基-2-(4-乙氧羰基苯基)-色原酮的合成
氢气保护下，在一个干燥三颈瓶(25mL)中加入8-(1-金刚烷基)-6-苄氧基-2-(4-乙氧羰苯基)-色原酮(0.333g，0.625mmol)、Pd/C(200mg)、无水甲醇(6mL)、四氢呋喃(6mL)，搅拌使其充分溶解后，室温反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。将反应溶液进行抽滤，滤饼用四氢呋喃清洗，滤液减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝1︰1)，得到黄色固体状的产物0.255g，收率91.6％。波谱数据：mp 199-200℃；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.29(d,2H,J＝8.5Hz),8.23(d,2H,J＝8.5Hz),8.08(d,1H,J＝2.8Hz),7.53(d,1H,J＝2.8Hz),7.22(s,1H),3.87(s,3H),2.26(brs,6H),2.12(brs,3H),1.87-1.79(m,6H)；13C NMR(150MHz,C5D5N):δ178.00,165.91,161.17,156.03,141.45,136.74,132.52,132.20,126.25,126.49,123.57,121.95,108.04,106.27,52.09,40.99,37.38,36.85,29.02；HRMS(-):[M-H]-calcd for C27H25O5 -535.2490,found 535.2492.
实施例8：8-(1-金刚烷基)-6-羟基-2-(4-羧基苯基)-色原酮
氮气保护下，在干燥单颈瓶(100mL)中加入8-(1-金刚烷基)-6-羟基-2-(4-乙氧羰基苯基)-色原酮(0.185g，0.625mmol)、氢氧化钾(0.105g，1.875mmol)和无水甲醇(50mL)，搅拌使其充分溶解后，回流反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。反应液减压浓缩，向残渣中加入适量蒸馏水溶解，用1M的HCl调pH值至7，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝20︰1)，得到黄色固体状的产物0.30g，收率95.8％。波谱数据：mp 222-224℃；IR(KBr):3320,1728,1632cm-1；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.56(d,2H,J＝8.0Hz),8.29(d,2H,J＝8.0Hz),8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.24(s,1H),2.27(brs,6H),2.11(brs,3H),1.89-1.79(m,6H)；13C NMR(150MHz,C5D5N):δ178.06,168.11,161.56,155.97,141.41,135.62,134.85,130.55,126.65,126.50,121.89,107.85,106.74,40.79,37.39,36.84,29.02；HRMS(+):[M+H]+calcd for C26H25O5 +417.1697,found 417.1693.
实施例9：8-(1-金刚烷基)-6-羟基-2-(4-(N-羟乙酰胺基))-色原酮
氮气保护下，在干燥单颈瓶(25mL)中加入8-(1-金刚烷基)-6-羟基-2-(4-乙氧羰基苯基)-色原酮(0.447g，1.04mmol)、二氯甲烷(3mL)和无水甲醇(6mL)，搅拌使其充分溶解后；在冰水浴条件下加入50％的氢氧化钠溶液(1mL)，室温反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。反应液减压浓缩，向残渣中加入适量蒸馏水溶解，用1M的HCl调pH值至7，产生黄色沉淀，抽滤，收集滤饼得到黄色固体状产物0.425g，收率95.8％。波谱数据：mp 238-242℃；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.44(d,2H,J＝8.5Hz),8.25(d,2H,J＝8.5Hz),8.08(d,1H,J＝2.8Hz),7.52(d,1H,J＝2.8Hz),7.18(s,1H),3.62(m,1H),2.24(br s,6H),2.07(br s,3H),1.83-1.75(m,6H)；13C NMR(150MHz,C5D5N):δ178.04,161.55,155.97,141.41,139.30,134.93,128.06,126.66,126.49,125.67,122.90,121.85,107.47,106.73,40.95,37.36,36.83,28.99；HRMS(+):[M+Na]+calcd for C26H25NO5Na+454.1625,found 454.1625.
实施例10：4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛
氮气保护下，在干燥的双颈瓶中加入4-羟基苯甲醛(2.44g，20mmol)、1-金刚烷醇(3.34g,22mmol)和干燥的二氯甲烷(100mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴环境下向反应体系中缓慢滴加稀释于二氯甲烷(50mL)的浓硫酸(240μL，4.4mmol)，滴加完毕后，冰浴环境下继续反应30min；再将反应体系缓慢升回流，搅拌回流24h后，有大量白色固体产生，TLC检测反应结束。反应液冷却至室温后，用饱和NaHCO3溶液调pH至7，再用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有机相，并用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝20︰1)，得白色固体状的4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛3.86g，收率75.3％。波谱数据，1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ12.49(s,1H),7.53(s,1H),6.23(s,1H),5.82(s,1H),2.57(s,3H),2.11-2.08(m,9H),1.80-1.78(m,6H)；13C-NMR(100MHz,CDCl3):δ199.8,159.5,159.3,129.4,128.2,114.2,103.2,43.1,38.1,29.6,28.6,25.9；ESI-MS(-):m/z 285.2[M-H]-.
实施例11：4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛
氮气保护下，在干燥双颈瓶(200mL)中加入4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛(2.56g，10mmol)、碳酸钾(4.14g，30mmol)和丙酮(100mL)，搅拌使其充分溶解后；于0℃冰浴下向反应体系中缓慢滴加苄基溴(1.31mL，11mmol)，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴；加热回流2h后，TLC检测反应完全，结束反应。将反应液倒入冰水(100mL)中，用稀盐酸调溶液pH至7，再用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝30︰1)，得白色固体状的4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛3.32g，收率96.0％。波谱数据：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ12.86(s,1H),7.46-7.32(m,5H),7.16(s,1H),7.07(s,1H),5.02(s,2H),2.58(s,3H),2.14-2.06(m,9H),1.79-1.76(m,6H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ198.9,162.0,158.9,141.2,129.0,127.7,127.2,126.6,113.9,101.6,71.2,43.1,38.1,29.6,28.6,26.2；ESI-MS(+):m/z 377.2[M+H]+,399.2[M+Na]+.
实施例12：1-(2-羟基-5-甲氧羰基)-3-(3-金刚烷基-4-苄氧基苯基)-丙烯酮的合成
氮气保护下，在干燥单颈瓶(100mL)中加入2-羟基-5-5-甲氧羰基苯乙酮(0.90g，5mmol)、4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛(1.90g，5.5mmol)、甲醇钠(0.67g，12.5mmol)和无水甲醇(50mL)，搅拌使其充分溶解后，回流反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。反应液减压浓缩，向残渣中加入适量蒸馏水溶解，用1M的HCl调pH值至7，再用二氯甲烷(50mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝20︰1)，得到黄色固体状的产物1.50g，收率71.7％。波谱数据：mp 222-224℃；IR(KBr):3320,1728,1632cm-1；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.56(d,2H,J＝8.0Hz),8.29(d,2H,J＝8.0Hz),8.09(s,1H),7.53(s,1H),7.24(s,1H),2.27(brs,6H),2.11(brs,3H),1.89-1.79(m,6H)；13C NMR(150MHz,C5D5N):δ178.0,168.1,161.5,155.9,141.4,135.6,134.9,130.6,126.6,126.5,121.9,107.8,106.7,40.8,37.4,36.8,29.0；HRMS(+):[M+H]+calcd for C26H25O5 +417.1697,found417.1693.
实施例13：6-甲氧羰基-2-(3-金刚烷基-4-苄氧基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥单颈瓶(25mL)中加入1-(2-羟基-5-羧基)-3-(3-金刚烷基-4-苄氧基苯基)-丙烯酮(0.280g，0.538mmol)、DMSO(5mL)中，待产物充分溶解后；再加入单质碘(0.017g，0.0670mmol)，130℃条件下反应30min，TLC检测反应已达到平衡，停止反应。待反应体系温度冷却至室温，将反应溶液倾入冰水之中，溶液变黄色，并有少量固体析出，再用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，合并有机相，并用无水硫酸钠干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为石油醚︰乙酸乙酯＝10︰1)，得到淡黄色固体状的产物0.26g，收率91.2％。波谱数据：mp 223-225℃；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.21(d,2H,J＝8.6Hz),8.10(d,2H,J＝8.6Hz),7.61(d,1H,J＝2.8Hz),7.48-7.34(m,5H),7.33(d,1H,J＝2.8Hz),6.89(s,1H),5.14(s,2H),3.97(s,3H),2.24(brs,6H),2.18(brs,3H),1.87(brs,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3):δ178.5,166.1,161.6,155.9,150.6,141.7,136.4,136.4,132.5,130.3,128.7,128.2,127.8,126.5,125.6,122.7,107.9,103.5,70.5,52.5,41.1,37.5,36.9,28.9；HRMS(+):[M+Na]+calcd for C34H32O5Na+543.2141,found543.2141.
实施例14：6-甲氧羰基-2-(3-金刚烷基-4-羟基苯基)-色原酮的合成
氢气保护下，在一个干燥三颈瓶(25mL)中加入1-(2-羟基-5-羧基)-3-(3-金刚烷基-4-苄氧基苯基)-丙烯酮(0.200g，0.385mmol)、Pd/C(50mg)、无水甲醇(4mL)、四氢呋喃(4mL)，搅拌使其充分溶解后，室温反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。将反应溶液进行抽滤，滤饼用四氢呋喃清洗，滤液减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离(洗脱剂为二氯甲烷︰甲醇＝1︰1)，得到黄色固体状的产物0.142g，收率85.6％。波谱数据：mp 199-200℃；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.29(d,2H,J＝8.5Hz),8.23(d,2H,J＝8.5Hz),8.08(d,1H,J＝2.8Hz),7.53(d,1H,J＝2.8Hz),7.22(s,1H),3.87(s,3H),2.26(brs,6H),2.12(brs,3H),1.87-1.79(m,6H)；13C-NMR(150MHz,C5D5N):δ178.0,165.9,161.2,156.0,141.5,136.7,132.5,132.2,126.3,126.5,123.6,121.9,108.0,106.3,52.1,41.0,37.4,36.9,29.0；HRMS(-):[M-H]-calcd for C27H25O5 -535.2490,found 535.2492.
实施例15：6-(N-羟乙酰胺基)-2-(3-金刚烷基-4-羟基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥单颈瓶(25mL)中加入6-甲氧羰基-2-(3-金刚烷基-4-羟基苯基)-色原酮(0.300g，0.70mmol)、二氯甲烷(3mL)和无水甲醇(6mL)，搅拌使其充分溶解后；在冰水浴条件下加入氢氧化钠(0.085g，2.10mmol)和50％的羟胺溶液(1mL)，室温反应12h后，TLC检测反应已达到平衡，结束反应。反应液减压浓缩，向残渣中加入适量蒸馏水溶解，用1M的HCl调pH值至7，产生黄色沉淀，抽滤，收集滤饼得到黄色固体的产物0.262g，收率86.8％。波谱数据：mp 238-242℃；1H NMR(600MHz,C5D5N):δ8.44(d,2H,J＝8.5Hz),8.25(d,2H,J＝8.5Hz),8.08(d,1H,J＝2.8Hz),7.52(d,1H,J＝2.8Hz),7.18(s,1H),3.62(m,1H),2.24(br s,6H),2.07(br s,3H),1.83-1.75(m,6H)；13C NMR(150MHz,C5D5N):δ178.0,161.6,156.0,141.4,139.3,134.9,128.1,126.7,126.5,125.7,122.9,121.8,107.5,106.7,41.0,37.4,36.8,29.0；HRMS(+):[M+Na]+calcd for C26H25NO5Na+454.1625,found454.1625.
实施例16：黄酮类衍生物FD-010的抗肿瘤活性(Parp切割实验)
Parp切割实验：10M浓度的FD-010处理H460肺癌细胞系，分别在时间点12h、24h、36h、48h收取样品，每个时间点以同等体积的DMSO作为对照，利用Western Blotting实验检测Parp蛋白的切割情况。实验发现在12h就能检测到明显的切割型Parp蛋白，说明此时FD-010就能显著地诱导细胞凋亡；这种凋亡诱导作用在24h进一步增强，进一步说明FD-010能时间依赖地诱导细胞凋亡(图2)。另外，分别以5、10、15M浓度的FD-010处理H460肺癌细胞系24h收取样品，利用Western Blotting实验检测Parp蛋白的切割情况。实验发现FD-010也呈剂量依赖地诱导细胞凋亡(图3)。
实施例17：黄酮类衍生物FD-010的HIV激活效应
用J-LatA2(Jurkat-based)这种潜伏期细胞模型(该细胞株能稳定表达HIV-LTR-Tat-EGFP)检测化合物FD-010对HIV-1潜伏期的激活效应：对24孔板中J-LatA2细胞(每孔10000个细胞)进行24h药物(阴性：DMSO；阳性药物：Prostratin，JQ1，SAHA和HMBA；黄酮类衍生物：FD-010)处理后，通过流式细胞仪检测其中报告基因EGFP的蛋白表达量，发现：FD-010能有效地激活潜伏期HIV-1(图3)，该激活效应呈现药物浓度以及药物处理时间的依赖性(图4和图5)；FD-010和PKC激活剂Prostratin以及BRD蛋白抑制剂JQ1有协同作用(图6和图7)，与HMBA及SAHA却没有协同作用(图8和图9)。
实施例18：黄酮类衍生物FD-010对组蛋白去乙酰化酶活性的抑制作用
HeLa细胞分别用FD-010、SAHA(阳性对照)以及HMBA(阴性对照)处理24h，全细胞裂解液用western blot检测发现：FD-010对组蛋白H3的乙酰化水平影响效果不明显，但其和已知的组蛋白去乙酰化酶抑制剂SAHA一样能增加组蛋白H4的乙酰化水平(该增加效果呈浓度依赖性)，而阴性对照药物HMBA却没有这个效果(图10)。
Claims (10)
1.一类黄酮衍生物，其特征在于其他结构式如下：
其中，R1是羟基，金刚烷基，烷氧基，苄氧基，羧基或羧酸衍生物；R2是羟基或苄氧基；R3是金刚烷基或氢；R4是金刚烷基或氢；R5是羟基，苄氧基，烷基，烷氧基，羧基或羧酸衍生物；R6是金刚烷基或氢。
2.如权利要求1所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：
1)中间体I:2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入2,4-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和适量二氯甲烷，搅拌使其溶解；在冰浴条件下向反应体系中滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30-60min，再升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮，白色固体；
2)中间体II:2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入2,5-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和二氯甲烷，搅拌使其溶解；在冰浴条件下向反应体系中滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30～60min，再升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮，白色固体；
3)中间体III:2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入2,4-二羟基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮(中间体I)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解，在0～5℃冰浴条件下，滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，加热回流反应2～4h，薄层色谱法检测反应已完全，停止反应；反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，并用等体积的二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2-羟基-4-苄氧基-5-(1-金刚烷基)-苯乙酮；
4)中间体IV:2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮的制备
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮(中间体II)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解；在0～5℃冰浴条件下，滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，加热回流反应2～4h，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应；反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，用等体积的二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得2-羟基-5-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮；
5)中间体V:4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的制备
氮气保护下，在干燥的反应瓶中依次加入4-羟基苯甲醛、1-金刚烷醇和二氯甲烷，搅拌使其溶解；在冰浴下，滴加硫酸，滴加完毕后，继续搅拌反应30～60min，升温至回流，搅拌回流20～28h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温，先用饱和NaHCO3溶液调pH至7～8，用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的白色固体；
6)中间体VI:4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛的合成
在氮气保护下，在干燥反应瓶中加入4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛(中间体V)、碳酸钾和丙酮，搅拌使其溶解；于0～5℃冰浴下向反应体系中滴加苄氯，滴加完毕后，继续搅拌反应30min，撤掉冰浴，加热回流反应2～4h，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入2～4倍体积的冰水中，用等体积的乙酸乙酯萃取2～3次，合并的有机相用无水硫酸镁干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩后得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得4-苄氧基-3-(1-金刚烷基)-苯甲醛；
7)中间体二氢色原酮衍生物VII：6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入中间体金刚烷基苯乙酮(中间体I、II、III或IV)、取代苯甲醛和甲醇，搅拌使其溶解；在冰浴条件下，滴加甲醇钠的溶液，搅拌回流6～8h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，减压浓缩，向残渣中加入蒸馏水溶解，用1mol/L的HCl调pH值至5～7，在用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离得6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮的淡黄色固体；
8)中间体VIII:1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入取代苯乙酮、中间体金刚烷基苯甲醛(中间体V或VI)和甲醇，搅拌使其溶解；在冰浴下滴加甲醇钠的溶液，搅拌回流6～8h后，薄层色谱法(TLC)检测反应已完全，停止反应，反应液冷却至室温后，减压浓缩，向残渣中加入蒸馏水溶解，用1mol/L的HCl调pH值至5～7，在用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无水Na2SO4干燥过夜，抽滤滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离得1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮的淡黄色固体；
9)黄酮衍生物IX:8-取代基-2-(3,4-取代基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮(中间体VIII)和二甲亚砜(DMSO)，搅拌使其溶解，再加入催化量的单质碘，130℃条件下搅拌30min后，结束反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入冰水之中，溶液变黄色，并有少量固体析出，再用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无Na2SO4干燥过夜，过滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得8-取代基-2-(3,4-取代基苯基)-色原酮的淡黄色固体；
10)黄酮衍生物X:6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-色原酮的合成
氮气保护下，在干燥的反应瓶中加入6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-二氢色原酮(中间体二氢色原酮衍生物VII)和二甲亚砜，搅拌使其溶解，再加入催化量的单质碘，130℃条件下搅拌30min后，结束反应，反应液冷却至室温后，将反应液倒入冰水之中，溶液变黄色，并有少量固体析出，再用二氯甲烷萃取2～3次，合并的有机相用无Na2SO4干燥过夜，过滤，有机相减压浓缩得到的残留物通过硅胶柱层析分离，得6,7,8-取代基-2-(3,4,5-取代基苯基)-色原酮的淡黄色固体。
3.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤1)中，所述2,4-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比为1︰(1～1.5)︰(1～2)；
在步骤2)中，所述2,5-二羟基苯乙酮、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比为1︰(1～1.5)︰(1～2)。
4.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤3)中，所述2,4-二羟基-5-金刚烷基苯乙酮、钠氢和苄氯的摩尔配比为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)；
在步骤4)中，所述2,5-二羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮、钠氢和苄氯的摩尔配比为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)。
5.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤5)中，所述4-羟基苯甲醛、1-金刚烷醇和硫酸的摩尔配比为1︰(1～1.5)︰(1～2)；
在步骤6)中，所述4-羟基-3-(1-金刚烷基)-苯乙酮、碳酸钾和苄氯的摩尔配比为1︰(2.5～3)︰(1～1.2)。
6.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤7)中，所述中间体金刚烷基苯乙酮、中间体取代苯甲醛和醇钠的摩尔配比为1︰(1～1.5)︰(2.5～3)；
在步骤8)中，所述中间体苯乙酮、中间体金刚烷苯甲醛和醇钠的摩尔配比为1︰(1～1.5)︰(2.5～3)。
7.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤9)中，所述中间体1-(2,5-取代基)-3-(3,4-取代基)-丙烯酮和单质碘的摩尔配比为1︰(0.1～0.2)；
在步骤10)中，所述中间体二氢色原酮衍生物VII和单质碘的摩尔配比为1︰(0.1～0.2)。
8.如权利要求2所述一类黄酮衍生物的制备方法，其特征在于在步骤1～10)中，所述硅胶柱层析分离采用的洗脱剂为石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂。
9.如权利要求1所述一类黄酮衍生物在制备抗癌药物、抗艾滋病药物中应用。
10.如权利要求1所述一类黄酮衍生物在作为组蛋白去乙酰化酶的抑制剂中应用。
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