JP5021549B2 - 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 - Google Patents
癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5021549B2 JP5021549B2 JP2008101826A JP2008101826A JP5021549B2 JP 5021549 B2 JP5021549 B2 JP 5021549B2 JP 2008101826 A JP2008101826 A JP 2008101826A JP 2008101826 A JP2008101826 A JP 2008101826A JP 5021549 B2 JP5021549 B2 JP 5021549B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- cancer cells
- synthesis
- pharmaceutical composition
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 4
- -1 flavonoid compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 claims description 20
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 claims description 20
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 238000006257 total synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 125000003837 (C1-C20) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 claims description 3
- 125000003860 C1-C20 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 48
- DLMOVPAUHQQYHA-UHFFFAOYSA-N 5,7-dihydroxy-2-(1-hydroxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-yl)chromen-4-one Chemical class C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1(O)C=CC(=O)C=C1 DLMOVPAUHQQYHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N (bis(trifluoroacetoxy)iodo)benzene Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OI(OC(=O)C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 PEZNEXFPRSOYPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N [acetyloxy(phenyl)-$l^{3}-iodanyl] acetate Chemical compound CC(=O)OI(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ZBIKORITPGTTGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 5
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 5
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N methyl-cyclopentane Natural products CC1CCCC1 GDOPTJXRTPNYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(aminomethyl)-2,6-di(propan-2-yl)phenyl]-3-[1-butyl-4-(3-methoxyphenyl)-2-oxo-1,8-naphthyridin-3-yl]urea;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)C=1C=C(CN)C=C(C(C)C)C=1NC(=O)NC=1C(=O)N(CCCC)C2=NC=CC=C2C=1C1=CC=CC(OC)=C1 SZCBDIVMCGFVPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- NBGHMZZFGYSLBV-UHFFFAOYSA-N Protogenkwanone Natural products C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1(O)C=CC(=O)C=C1 NBGHMZZFGYSLBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N (2s)-2-amino-n-[(1r,2r)-1-cyano-2-[4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)sulfonylphenyl]phenyl]cyclopropyl]butanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(=O)N[C@]1(C#N)C[C@@H]1C1=CC=C(C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)N2CCN(C)CC2)C=C1 LJIOTBMDLVHTBO-CUYJMHBOSA-N 0.000 description 2
- WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 1-benzyl-4-(4-propan-2-ylphenyl)-6-prop-2-ynoxyquinazolin-2-one Chemical compound C1=CC(C(C)C)=CC=C1C(C1=CC(OCC#C)=CC=C11)=NC(=O)N1CC1=CC=CC=C1 WXYYACUWOMKZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGLJXBLXNNCTE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)chromen-4-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 SHGLJXBLXNNCTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 2-[1-[2-[(4r,6s)-8-chloro-6-(2,3-dimethoxyphenyl)-4,6-dihydropyrrolo[1,2-a][4,1]benzoxazepin-4-yl]acetyl]piperidin-4-yl]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC([C@@H]2C3=CC(Cl)=CC=C3N3C=CC=C3[C@@H](CC(=O)N3CCC(CC(O)=O)CC3)O2)=C1OC MSSQOQPKGAMUSY-LEAFIULHSA-N 0.000 description 2
- ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 4-phenylmethoxybenzaldehyde Chemical compound C1=CC(C=O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 ZVTWZSXLLMNMQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 238000005882 aldol condensation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 229940125876 compound 15a Drugs 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 1
- DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N (e,3r,5s)-7-[5-(4-fluorophenyl)-3-propan-2-yl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)/C=C/C=1C(C(C)C)=NN(C=2N=CC=NC=2)C=1C1=CC=C(F)C=C1 DPRJPRMZJGWLHY-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- GDSIBPPJKSBCMF-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6-trihydroxyphenyl)ethanone;hydrate Chemical compound O.CC(=O)C1=C(O)C=C(O)C=C1O GDSIBPPJKSBCMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 2-phenylchromene-3,4-dione Chemical compound O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(=O)C1C1=CC=CC=C1 YTAQZPGBTPDBPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSUPFMQZDNVBAH-UHFFFAOYSA-N 3-(1-hydroxy-4-oxocyclohexa-2,5-dien-1-yl)benzo[f]chromen-1-one Chemical compound C=1C(=O)C(C2=CC=CC=C2C=C2)=C2OC=1C1(O)C=CC(=O)C=C1 OSUPFMQZDNVBAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUDZFDILQOXUBT-UHFFFAOYSA-N 3-(4-hydroxyphenyl)benzo[f]chromen-1-one Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C(O1)=CC(=O)C2=C1C=CC1=CC=CC=C21 AUDZFDILQOXUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCWWGRNWKRCPS-UHFFFAOYSA-N C=CCC=CCC1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 Chemical compound C=CCC=CCC1=CC(=O)C2=CC=CC=C2O1 IPCWWGRNWKRCPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000718241 Macrothelypteris torresiana Species 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 108700001094 Plant Genes Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940061627 chloromethyl methyl ether Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002784 cytotoxicity assay Methods 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N rodatristat Chemical compound CCOC(=O)[C@@H]1CC2(CN1)CCN(CC2)c1cc(O[C@H](c2ccc(Cl)cc2-c2ccccc2)C(F)(F)F)nc(N)n1 TZSZZENYCISATO-WIOPSUGQSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000001932 seasonal effect Effects 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000007447 staining method Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 1
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
- C07D311/26—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3
- C07D311/28—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only
- C07D311/30—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with aromatic rings attached in position 2 or 3 with aromatic rings attached in position 2 only not hydrogenated in the hetero ring, e.g. flavones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/92—Naphthopyrans; Hydrogenated naphthopyrans
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
本発明は、癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法に関する。より詳細には、該方法は、全合成又は半合成である。
近年、植物からの多くの抽出物及びそれらの誘導体、例えば、ビンクリスチン及びビンブラスチン、カンプトセシン、タキソール及びその誘導体、パクリタキセル、ドセタキセルなどは、既に悪性腫瘍の臨床化学療法に広汎に使用されている。そのため、天然植物成分からの抽出物の効果は、新たな薬物開発の分野における発展する研究対象である。
現在の文献によれば、プロトアピゲノン（protoapigenone)化合物は、台湾産テリプテリス トルレシアナ(Thelypteris torresiana)に由来する化合物である。この化合物は、乳癌細胞（MCF-7及びMDA-MB-231）、肝癌細胞(HepG2及びHep3B)及び肺癌細胞(A549)を含む多くのヒト癌細胞株に対して強い細胞障害性活性を有する(Planta Medica 71:867-870, 2005)。
これ以前では、このプロトアピゲノン(protoapigenone)は、天然植物からの抽出及び単離にによってのみ得られている。しかし、当該化合物の収集効率は、植物遺伝子(plant genes)、採集地の温湿度、緯度、海抜高度、季節及び植物個体の差異等などの不安定な成供給源(source)の影響下にある。
上記に鑑み、本願の発明者は、長期的な植物成分の研究および化学合成の研究における発明者らの経験にもとづき、癌細胞を治療するための化合物を、全合成又は半合成により製造する方法を開発する。そのような製造法を使用することにより植物抽出を経ずに、市販の化学薬品から製造することができる。さらに、この合成化合物の活性は、天然品との活性比較において明らかな差異はない。さらに化合物の供給源の安定を確保するとともに、製造時間が節約されるであろう。かつ、本発明の合成方法を用いることにより、大規模生産において化合物を得ることが見込まれる。
また、プロトアピゲノンの多くの誘導体は、異なる開始剤、試薬、及び中間体から産出される。更に、細胞障害性効果を有するより強力な化合物を得られるように、当該化合物の酸性、アルカリ性、脂溶性、水溶性、活性および毒性を異なる機能性基で置換することにより改変できる。
以下に本発明を概説する。
本発明の１側面aspectは、癌細胞の細胞障害性効果を有する医薬組成物を提供することである。
本発明の医薬組成物は、以下の式のいずれか１つを有するフラボノイド化合物を包含する：
（式中、Ｂリングは4-オキソ-シクロへキサ-2,5-ジエニル基であり、Ｒ1〜Ｒ12は、水素基、ヒドロキシル基、C1-C20アルキル基、C1-C20エーテル基、C1-C20エステル基、カルボキシル基、ハロゲン及び糖類からなる群より１選択される）。
本発明の好ましい態様において、該フラボノイド化合物は、全合成により得られる。他の好ましい態様において、該フラボノイド化合物は、半合成により得られる。
好ましくは、該医薬組成物は、哺乳動物の疾病の治療に用いられる。
好ましくは、該哺乳動物はヒトである。
好ましくは、該疾病は癌である。
本発明の他の態様は、特異的なフラボノイド化合物の合成方法を提供することである。
当該方法は、第１の保護基を含んだアセトフェノンと、第２の保護基を含んだベンズアルデヒドとを反応させてクライゼン−シュミット(Claisen-Schmidt)縮合を経て第１の化合物を得るステップと、該第１の化合物を第１の触媒とを反応し第２の化合物を得るステップと、該第２の化合物から第２の保護基を除去して第３の化合物を得るステップと、該第３の化合物と第２の触媒及び第１のヨード化ベンゼン類化合物とを反応させて酸化を経て第４の化合物を得るステップと、該第４の化合物に酸を添加して第１の保護基を除去することによりフラボノイド化合物を得るステップと、を備えてなる。
好ましくは、該第１の保護基はＭＯＭである。
好ましくは、該第２の保護基はベンジルオキシである。
好ましくは、該第１の触媒はヨードである。
好ましくは、該第２の触媒はＴＥＭＰＯである。
好ましくは、該ヨード化ベンゼン類化合物はヨードベンゼンジアセテート又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンである。
好ましくは、該酸溶液は塩酸である。
本発明のさらなる態様は、特異的なフラボノイド化合物の合成方法を提供することである。
該方法は、4'-ヒドロキシ基を含むフラボノイド化合物を準備し、該フラボノイド化合物を、第１の触媒と、ヨード化ベンゼン類化合物と混合させることにより、特異的なフラボノイド化合物を得るステップを備える。１つの例としては、特異的なフラボノイド化合物はプロトアピゲノン(protoapigenone)の誘導体である。
好ましくは、該第１の触媒はＴＥＭＰＯである。
好ましくは、ヨード化ベンゼン類化合物はヨードベンゼンジアセテート又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンである。
本発明の他の目的、利点および有効性は、下記図面を参照する好ましい態様において詳細に説明される。
１．定義
以下の定義は、本発明の詳細な説明の理解を助けるために提供される：
本文に用いられる用語「C1-C20 アルキル」は、非置換の、または１以上の置換基により置換されてよい1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を表す。C1-C20アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等が含まれる。同様に、用語「C1-C20エーテル」及び「C1-C20エステル」は、非置換の、または１以上の置換基により置換されてよい1〜20個の炭素原子を含む化合物を表す。
以下の定義は、本発明の詳細な説明の理解を助けるために提供される：
本文に用いられる用語「C1-C20 アルキル」は、非置換の、または１以上の置換基により置換されてよい1〜20個の炭素原子を含む直鎖または分岐鎖飽和炭化水素を表す。C1-C20アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、2-プロピル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、ペンチル等が含まれる。同様に、用語「C1-C20エーテル」及び「C1-C20エステル」は、非置換の、または１以上の置換基により置換されてよい1〜20個の炭素原子を含む化合物を表す。
本文に用いられる用語「アルキル」は、直鎖及び分岐鎖である、飽和及び不飽和炭化水素基の双方を表す。
本文に用いられる用語「エーテル」は、分子が酸素原子に一重結合により結合された２つの炭化水素基を含んでいる全ての有機化合物を表す。
本文に用いられる用語「エステル」は、有機化学において古典的に使用される用語の定義に当てはまる何れの化合物をいい、および何れの化合物により網羅される。
これは、有機および無機エステルを含み（式中Aは−COOHである）；この用語は、アルコールまたはチオアルコールでの官能基の処理に由来する産物を包含する。
エステルは、化合物（式中Ａは−−CH2OHである）に由来する；この用語は、亜リン酸基礎および硫黄基礎の酸、 または、化学式−CH2OCOR（ここでＲは置換または非置換の脂肪族、芳香族、ヘテロ芳香族、または脂肪族性芳香族基基のいずれかである）の化合物のようなエステルを形成することができる有機酸から由来する化合物を包含する。
用語「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を表す。
用語「全合成」は、天然発生の化合物以外の出発物質を用いる、化学的な合成方法をいう。
用語「半合成」は、天然発生の化合物を出発物質として用いる化学合成方法をいう。
本文に用いられる用語「哺乳類」は、高級脊椎動物の哺乳網、特にヒトを表す。
本文に用いられる用語「保護する」は、化合物における官能基が非反応性官能基によって選択的にマスクされる過程をいい、これにより、当該化合物における他の場所で選択的な反応が生じることを可能にする。
このような非反応性官能基を本文では「保護基」と称する。このような基は一般的に、問題の化合物の他の部分と干渉しない緩和な反応条件を使用して選択的に導入および除去される。
用語「酸化」は、化合物、成分または化学的置換基／サブユニットにおける１以上の電子の損失をいう。酸化反応において、電子は、当該反応において関与する成分の原子により失われる。そのとき、これらの原子における電荷は、より陽性になる。当該電子は、酸化を受ける化学種から失われ、従って、電子が酸化反応における産物として現れる。
本文の態様において用いられる用語「プロトアピゲノン(protoapigenone)」は、天然産物における4’-ヒドロキシシクロヘキサ-2’,5’-ジエニル部分よりも4’-オキソシクロヘキサ-2’,5’-ジエニル部分を含むフラボノイド化合物をいう。特に「天然プロトアピゲノン」または「植物から抽出されたプロトアピゲノン」と記載されない限り、態様において言及される用語「プロトアピゲノン」は、化学合成方法に由来するフラボノイドを表す。
実施例１： プロトアピゲノン化合物の全合成方法
図１を参照されたい、図１は、本発明においてフラボノイド化合物を製造する全合成方法を示すフローチャートである。
図１を参照されたい、図１は、本発明においてフラボノイド化合物を製造する全合成方法を示すフローチャートである。
本発明の方法において、まず、2’,4’,6’-トリヒドロキシ-アセトフェノンモノハイドレートを含んだアセトン溶液中に、過量の炭酸カリウムK2CO3、例えば７E（即ち、当量）を添加し、この第１の混合物を撹拌する。
さらに、３Eのクロロメチルメチルエーテルを前記第１の混合物にに滴下添加する。完全に反応させるために、第１の混合物を90分間還流させる。
冷却後、第１の混合物を濾過して沈殿物を得た。沈殿物をアセトン及びクロロホルムで洗い、さらにシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（定組成溶離、90% n-ヘキサン／10% エチルアセテート）により精製して4’ 及び6’位置上に、MOM保護基を有する2'-ヒドロキシ-4'-6'-ジメトキシメチル-アセトフェノンが得られ、収率は50.3％であった。
続いて、上記のステップにより得られた2'-ヒドロキシ-4'-6'-ジメトキシメチル-アセトフェノンを4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドと混合し、クライゼン−シュミット縮合反応(Claisen-Schmidt Condensation)を実行した。この縮合反応において、2'-ヒドロキシ-4'-6'-ジメトキシメチル-アセトフェノンを２Eの4-ベンジルオキシ-ベンズアルデヒドとエタノール溶液中で混合し、第２の混合物を得た。
上記第２の混合物を撹拌後、触媒量の水酸化カリウムを添加し、室温下で30時間撹拌した後、減圧濃縮で溶剤を除去した。濃縮された第２の混合物を、n-ヘキサン／エチルアセテートで溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィに供し、第１の化合物が得られた。収率は87.2％である。
第１の化合物を、適量のピリジン中に溶解するとともに、０．２Eのヨードを添加した。このピリジン溶液を５時間加熱回流後、チオ硫酸ナトリウムを添加する。このピリジン溶液を、エチルアセテート／水で抽出し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィで分離すると、第２の化合物が得られた。収率は85.5％である。
ついで、第２の化合物が溶解してあるエチルアセテート／メタノール溶液中に１Eの10％ パラジウムカーボン(Pd/C)を添加し、水素雰囲気下で３時間反応させた。パラジウムカーボン(Pd/C)を濾過除去した後、溶液を減圧濃縮すると、第３の化合物が得られた。収率は88.9％である。
第３の化合物を、触媒量のTEMPOの存在中で、加熱の条件下で、１Eのヨードベンゼンジアセテート又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンと反応させることにより、酸化反応を行って反応産物ａを得た。この反応産物ａをエチルアセテート／水で抽出し、さらに反復的にシリカゲル上のカラムクロマトグラフィで分離した後、第４の化合物が得られた。収率は22.2％である。
第４の化合物の4’ と6’ 位置上のＭＯＭ保護基を、塩酸とともに加熱することにより除去すれば、プロトアピゲノンが得られた。収率は46.7％である。
実施例２：プロトアピゲノンの誘導体の半合成方法
この態様では、次の化合物を合成するための半合成方法を説明する：化合物８ａ：プロトフラボノン(IIUPAC名称：2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-4H-クロメン-4-オン)と、化合物１０ａ：5-ヒドロキシプロトフラボン(IIPAC名称：2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-5-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン)と、化合物１５ａ：β-ナフトフラボノン(IIPAC名称：3-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-1H-ベンゾ[f]クロメン-1-オン)と、化合物１８ａ：5-ヒドロキシ-7-メトキシプロトフラボノン(IIPAC名称：5-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-7-メトキシ-4H-クロメン-4-オン)。
この態様では、次の化合物を合成するための半合成方法を説明する：化合物８ａ：プロトフラボノン(IIUPAC名称：2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-4H-クロメン-4-オン)と、化合物１０ａ：5-ヒドロキシプロトフラボン(IIPAC名称：2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-5-ヒドロキシ-4H-クロメン-4-オン)と、化合物１５ａ：β-ナフトフラボノン(IIPAC名称：3-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-1H-ベンゾ[f]クロメン-1-オン)と、化合物１８ａ：5-ヒドロキシ-7-メトキシプロトフラボノン(IIPAC名称：5-ヒドロキシ-2-(1-ヒドロキシ-4-オキソシクロへキサ-2,5-ジエニル)-7-メトキシ-4H-クロメン-4-オン)。
まず、市販の4’-ヒドロキシフラボンと、4’-5-ジヒドロキシフラボンと、4’-ヒドロキシ-β-ナフトフラボンと、4’-5-ジヒドロキシ-7-メトキシフラボンのような前駆体フラボノイドとを適量の水中に溶解した。次に、前駆体フラボノイドにそれぞれ触媒量のTEMPOを添加した。混合物溶液を、加熱の条件下で１Eのヨードベンゼンジアセテート又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンで酸化反応させて反応産物ｂを得た。続いてこの反応産物ｂをエチルアセテート／水で抽出して有機層抽出物を得、この有機層を反復的にカラムクロマトグラフィで分離すると、化合物８ａ、化合物１０ａ、化合物１５ａ、及び化合物１８ａが得られた。構造変化は図２に示すとおりであり、収率は２０〜３０％である。
他の方法では、上記の前駆体フラボノイドを、適量のメタノール中に溶解できる。さらに前駆体フラボノイドにそれぞれ触媒量のTEMPOを添加する。この混合溶液を、加熱の条件下で、１当量のヨードベンゼンジアセテート又は［ビス（トリフルオロアセトキシ）ヨード］ベンゼンで酸化反応させて反応産物ｃを得る。同様に、この反応産物ｃをエチルアセテート／水で抽出して有機層を得、この有機層を反復的にカラムクロマトグラフィで分離すると、1'位置にメトキシ基を有する化合物、例えば1'-メトキシプロトフラボノン（化合物８ｂ）と、1'-メトキシ-5-メチルプロトフラボノン（化合物１０ｂ）と、1'-メトキシ-β-ナフトフラボノン（化合物１５ｂ）とが得られた。構造変化は図３に示すとおりであり、収率は２５〜３５％である。
実施例３：プロトアピゲノンの誘導体の生物活性
細胞組織の培養
ヒト肝癌細胞(HepG2、Hep3B)、乳癌細胞(MCF-7、MDA-MB-231)及び肺癌細胞(A549)を10％(v/v) FBS、100units/mL ペニシリン及び100μL/mL ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640 培地中で、37℃で5％二酸化炭素及び95％空気の加湿した雰囲気下で培養した。３日ごとに培地を交換しコンフルエントになるまで培養し、細胞がコンフルエントになるまで継代培養し、実験に用いた。実験の期間は目的に応じて決定される。
細胞組織の培養
ヒト肝癌細胞(HepG2、Hep3B)、乳癌細胞(MCF-7、MDA-MB-231)及び肺癌細胞(A549)を10％(v/v) FBS、100units/mL ペニシリン及び100μL/mL ストレプトマイシンを補充したRPMI-1640 培地中で、37℃で5％二酸化炭素及び95％空気の加湿した雰囲気下で培養した。３日ごとに培地を交換しコンフルエントになるまで培養し、細胞がコンフルエントになるまで継代培養し、実験に用いた。実験の期間は目的に応じて決定される。
細胞障害性試験(Cytotoxicity assay)
この実験では、ＭＴＴ染色法を利用して細胞障害性を測定した。細胞を５×１０3から１×１０4細胞／ウェルの密度で96 ウェル組織培養プレート中に播種した。２日目に、細胞をさらに72時間試験化合物を用いて試験した。薬物処理の後、付着細胞をMTT (0.5 mg/mL) で１時間インキュベートし、続いてDMSOで可溶化した。ついで550 nmでの吸光度を、マイクロプレートリーダーで測定する。
この実験では、ＭＴＴ染色法を利用して細胞障害性を測定した。細胞を５×１０3から１×１０4細胞／ウェルの密度で96 ウェル組織培養プレート中に播種した。２日目に、細胞をさらに72時間試験化合物を用いて試験した。薬物処理の後、付着細胞をMTT (0.5 mg/mL) で１時間インキュベートし、続いてDMSOで可溶化した。ついで550 nmでの吸光度を、マイクロプレートリーダーで測定する。
細胞生存度の結果は表１に示すとおりである。IC50は、実験条件下において、細胞生存度を50％に減少する薬物の濃度であり、且つ細胞障害性化合物であるドキソルビシンを陽性対照として試用する
結果：表１に示すとおりである。
結果：表１に示すとおりである。
この表１に示すように、各試験化合物は、いくつかのヒト癌細胞化合物に対してインビトロの細胞障害性活性について試験し、プロトアピゲノンとドキソルビシンとを陽性対照として比較する。著しく、化合物８ａ、１０ａ、１５ａ、１５ｂ及び１８ａは癌細胞株、特に、Hep3B 及びMDA-MB-231細胞株に対して、注目すべきIC50を有して有意に細胞障害性を示す。
この実験から、化学方法で合成したプロトアピゲノン及びその誘導体は、植物中から抽出したプロトアピゲノンと同様に癌細胞に対する細胞障害性効果を有することが分かる。誘導体の中でも、化合物１８ａは５つの癌細胞株全てに対して最高の作用強度を示す。驚くべきことに、この化合物はさらに、HepG2 ヒト肝癌細胞株に対し、多くの類似体が比較的弱い活性を示す一方で、有意な増強された活性を発揮する。上記のデータから、特定の癌細胞に対して、プロトアピゲノンよりも高い作用強度を有する多くの誘導体を、本発明の合成方法により製造できることが証明された。
要約すると、本発明は、癌細胞(cancer cells)の治療(treating)に用いられる組成物及びその合成方法を提供する。全合成又は半合成の方法は、細胞障害性化合物プロトピゲノンを生成する。さらに、本発明の方法は、同様の活性またはさらに良好な活性を有する他の誘導体を産出できる。
本発明を、現時点において何がもっとも実用的であり好ましい態様であるかという観点から記載したが、本発明は開示された態様に限定されないものであると理解されるべきである。これに対し、種々の修飾および同様のアレンジメントも請求項に記載の精神及び範囲内に属し、請求項は、そのような変更が類似する構造全てを包含するように、最大の範囲に解釈されるものであることが意図される。
Claims (5)
- 下記の式１又は式２のいずれか１つで表されるフラボノイド化合物を含む、癌細胞に対する細胞障害性効果を有する医薬組成物：
- 前記フラボノイド化合物が、全合成又は半合成方式のいずれか１である化学的方法により得られる請求項１記載の医薬組成物。
- 哺乳動物の疾病の治療に用いられる請求項１記載の医薬組成物。
- 前記疾病が癌である請求項３記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである請求項４記載の医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| TW096112618 | 2007-04-10 | ||
| TW096112618A TWI324062B (en) | 2007-04-10 | 2007-04-10 | Composition for treating cancer cells and synthesis method thereof |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011259177A Division JP5547167B2 (ja) | 2007-04-10 | 2011-11-28 | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2009023990A JP2009023990A (ja) | 2009-02-05 |
| JP5021549B2 true JP5021549B2 (ja) | 2012-09-12 |
Family
ID=39650589
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008101826A Active JP5021549B2 (ja) | 2007-04-10 | 2008-04-09 | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 |
| JP2011259177A Active JP5547167B2 (ja) | 2007-04-10 | 2011-11-28 | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2011259177A Active JP5547167B2 (ja) | 2007-04-10 | 2011-11-28 | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1980248B1 (ja) |
| JP (2) | JP5021549B2 (ja) |
| KR (1) | KR20080092260A (ja) |
| AU (1) | AU2008201553B2 (ja) |
| HU (1) | HUE046349T2 (ja) |
| TW (1) | TWI324062B (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JOP20180077A1 (ar) | 2007-06-19 | 2019-01-30 | Kythera Biopharmaceuticals Inc | تركيبات وطرق لحمض صفراوي تخليقي |
| US8242294B2 (en) | 2007-06-19 | 2012-08-14 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| US20080318870A1 (en) | 2007-06-19 | 2008-12-25 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| US9127036B2 (en) | 2010-08-12 | 2015-09-08 | Kythera Biopharmaceuticals, Inc. | Synthetic bile acid compositions and methods |
| EP2707933A4 (en) | 2011-05-12 | 2015-05-20 | Alencon Acquisition Co Llc | POWER SYSTEM FOR HIGH VOLTAGE ENERGY EFFICIENCY USING RENEWABLE ENERGY AND SYSTEMS FOR ITS VISUAL MONITORING AND CONTROL |
| US11413267B2 (en) | 2012-05-18 | 2022-08-16 | Kaohsiung Medical University | Methods and compositions for inhibition of ATR and FANCD2 activation |
| US9918962B2 (en) | 2012-05-18 | 2018-03-20 | Kaohsiung Medical University | Methods and compositions for inhibition of ATR and FANCD2 activation |
| TWI486341B (zh) * | 2012-05-18 | 2015-06-01 | Univ Kaohsiung Medical | 抑制ａｔｒ與ｆａｎｃｄ２激活之組成物與方法 |
| TWI503315B (zh) * | 2013-02-07 | 2015-10-11 | Univ China Medical | 用於抑制谷胱甘肽Ｓ－轉移酶ｏｍｅｇａ １活性之化合物及其製備方法 |
| EP3081562B1 (en) * | 2013-12-09 | 2018-02-28 | China Medical University | Compound for inhibiting activity of glutathione s-transferase omega 1 and preparation method thereof, and pharmaceutical compositions containing compound |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP3957795B2 (ja) * | 1996-10-04 | 2007-08-15 | 興和株式会社 | フラボン誘導体及びこれを含有する医薬 |
| KR100295206B1 (ko) * | 1998-08-22 | 2001-07-12 | 서경배 | 디아릴벤조피란유도체및이를함유하는시클로옥시게네이즈-2저해제조성물 |
| TWI321052B (en) * | 2005-11-08 | 2010-03-01 | Univ Kaohsiung Medical | Composition for treating cancer cells and preparation method thereof |
-
2007
- 2007-04-10 TW TW096112618A patent/TWI324062B/zh active
-
2008
- 2008-04-04 AU AU2008201553A patent/AU2008201553B2/en active Active
- 2008-04-04 HU HUE08006865A patent/HUE046349T2/hu unknown
- 2008-04-04 EP EP08006865.3A patent/EP1980248B1/en active Active
- 2008-04-04 KR KR1020080031721A patent/KR20080092260A/ko active Search and Examination
- 2008-04-09 JP JP2008101826A patent/JP5021549B2/ja active Active
-
2011
- 2011-11-28 JP JP2011259177A patent/JP5547167B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUE046349T2 (hu) | 2020-02-28 |
| EP1980248A1 (en) | 2008-10-15 |
| EP1980248B1 (en) | 2019-06-12 |
| JP2009023990A (ja) | 2009-02-05 |
| TWI324062B (en) | 2010-05-01 |
| TW200840561A (en) | 2008-10-16 |
| JP5547167B2 (ja) | 2014-07-09 |
| JP2012126721A (ja) | 2012-07-05 |
| AU2008201553B2 (en) | 2010-06-17 |
| KR20080092260A (ko) | 2008-10-15 |
| AU2008201553A1 (en) | 2008-10-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5547167B2 (ja) | 癌細胞の処理のための組成物及びその合成方法 | |
| WO2012094788A1 (zh) | 对三联苯衍生物及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| CN109020945B (zh) | 一种异藤黄酚衍生物、其制备方法及应用 | |
| TW201309662A (zh) | 多酚新合成方法 | |
| Yoo et al. | Synthesis and antioxidant activity of 3-methoxyflavones | |
| CN106317014A (zh) | 一种洛美沙星的α，β-不饱和酮衍生物及其制备方法和应用 | |
| CN104016957A (zh) | 7-甲基-3-香叶基黄酮和7-甲基-3-异戊烯基黄酮及其制备方法和应用 | |
| US7842721B2 (en) | Composition for treating cancer cells and synthetic method for the same | |
| WO2019080682A1 (zh) | 一种合成1,7-二-(4-羟基苯基)-庚烷-1,4-二烯-3-酮的方法 | |
| Bai et al. | Design, synthesis and cytotoxic activities of novel β-amino alcohol derivatives | |
| CN108586426B (zh) | 一种烷氧基联苯/查尔酮杂合类化合物、其制备方法及医药用途 | |
| CN101186563A (zh) | 3,5-二甲氧基或3,5-二羟基二苯乙烯类化合物及其制备方法 | |
| Dao et al. | Synthesis and PGE 2 inhibitory activity of vinylated and allylated chrysin analogues | |
| CN101003530B (zh) | 一种具有抗癌作用的全氟烷基磺酰基异黄酮的制备方法 | |
| CN103524349B (zh) | Ca-4碳酸酯类衍生物、其制备方法、药物组合物与医药用途 | |
| CN106674180B (zh) | 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 | |
| WO2005016907A1 (fr) | Nouveau derives de flavones, leur procede de preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| EP3733656B1 (en) | Method for synthesis of lobaric acid and analog thereof | |
| Van Chinh et al. | Synthesis and cytotoxic activity of some novel 2’-hydroxychalcones containing murrayafoline A | |
| JP7550981B2 (ja) | 大麻フラボノイドの調製方法 | |
| CN115197236B (zh) | 直线型土甘草a类似物及其制备与用途 | |
| CN115160399B (zh) | 一种皂皮酸类化合物及其制备方法和医用用途 | |
| JP7550982B2 (ja) | 大麻フラボノイドの調製方法 | |
| CN108558878B (zh) | 一种喹叨啉及其衍生物的合成工艺 | |
| CN107236004B (zh) | 二氢杨梅素环磷酰胺衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20110628 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20110927 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20110930 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20111027 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20111101 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20111128 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20111220 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120319 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120323 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120418 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20120515 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20120614 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5021549 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20150622 Year of fee payment: 3 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |