CN106674180B - 一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种槲皮素衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开一种槲皮素的衍生物及其制备方法和应用。该制备方法首先用槲皮素与甲醛和氨制得槲皮素的Mannich碱,再与2‑噁唑烷(硫)酮、SOCl2反应,再对槲皮素的酚羟基进行保护,用NaNO2氧化,脱保护基制得槲皮素的衍生物。所制备的槲皮素衍生物易于通过血脑屏障,对脑瘤和中枢神经系统瘤具有抑制作用。
Description
技术领域
本发明涉及槲皮素的衍生物及其在制药中的应用,属于医药技术领域。
背景技术
利用我国丰富的中草药资源,分离提取活性成分,并以此为先导物,对其结构进行修饰,以改善其给药途径,增强其药理活性,降低毒副作用,是实现中药现代化和创新新药的重要途径。
槲皮素具有扩张冠状血管、降低血脂、抗血小板聚集、抗炎、抗过敏、抗糖尿病并发症等多种生物活性,但其脂溶性差,半衰期短,药效低,限制了其应用。近年来,槲皮素对肿瘤的化学预防和治疗作用越来越受到人们的关注,使槲皮素及其衍生物的研究进入了一个崭新的阶段。虽然人们对槲皮素抗癌作用机制的认识还很不清楚,但槲皮素无论发挥何种药理作用,都以其所具有的基本母核色原酮为基本结构。因此,本发明以槲皮素作为先导化合物,对其进行结构改造,以期增加其药效、改善吸收、降低毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种槲皮素衍生物,其具有抗癌的作用。
本发明的另一目的在于提供上述槲皮素衍生物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供上述槲皮素衍生物的用途。
以下对本发明进行详细描述。
本发明提供一种槲皮素衍生物,结构如下式所示:
式中:Z为O和S;R选自下列取代基:H、CH3、CH3CO。
所述的槲皮素衍生物的具体实例包括以下结构:
。
本发明还提供了槲皮素衍生物的制备方法,步骤包括:
式中:Z = O和S;R = CH3、CH3CO。
本发明的槲皮素衍生物具有抗癌活性。
有益效果:提供了一种易于通过血脑屏障,对脑瘤和中枢神经系统瘤具有抑制作用的槲皮素衍生物。
通过以下实施例进一步举例说明本发明,但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
具体实施方式
实施例1
槲皮素衍生物(1)和(5)的制备
将122 mg (1.5 mmol) 的甲醛溶液,175 mg (1.5 mmol)浓氨水,302 mg (1mmol)槲皮素和5 mL乙醇加入密闭耐压反应器中,加3滴盐酸,加热至75-80℃反应3h,自然冷却,析出固体,抽滤,粗品经层析板分离(V(正丁醇):V(水):V(HOAc)= 4:1:1,甲醇洗脱,得中间体(a)淡黄色固体105 mg,收率31.7%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ:7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.92 (d, 1H), 6.19 (s, 1H), 3.86 (s, 2H)。
N2保护下,将中间体(a)331mg (1.0 mmol)和130.5 mg (1.5 mmol)2-噁唑烷酮混合,加热至120℃反应2h,降温至0℃,加入141.6 mg (1.2 mmol)SOCl2,加热至100℃反应2h,冷却,加入15 mL水,析出固体,过滤,粗品经层析板分离(V(正丁醇):V(水):V(HOAc)=4:1:1,甲醇洗脱,得中间体(b-1)淡黄色固体113.8 mg,收率26.1%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.70 (d, 1H), 7.57 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (s, 1H),6.17 (s, 1H), 4.25-4.10 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H)。
N2保护下,将中间体(b-1) 436 mg (1.0 mmol)溶于5mLDMF中,加入759 mg (5.5mmol)K2CO3和781 mg (5.5 mmol)CH3I,30-40℃反应3h,减压蒸除溶剂,加入50mL水洗残渣,得粗品。粗品经柱层析分离(V(CH2Cl2):V(CH3OH)= 40:1)洗脱,得中间体(c-1)黄色固体253.5 mg,收率50.1%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.71 (d, 1H), 7.56(d, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.24-4.11 (t, 2H), 3.86(s, 2H), 3.86-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 15H)。
将中间体(c-1) 506 mg (1.0 mmol)溶于5 mL甲酸中,冷至0℃,滴加含82.8 mg(1.2 mmol)的50%的NaNO2水溶液,0-5℃反应3h,加入50mL水,析晶,过滤,得粗品。粗品经柱层析分离(V(CH2Cl2):V(CH3OH)= 60:1)洗脱,得化合物(5)黄色固体150.0mg,收率28%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.72 (d, 1H), 7.58 (d, 1H), 6.88 (d, 1H),6.79 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25-4.12 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.87-3.81 (m,1H), 3.70 (s, 15H)。EIS [M+Na]+ = 558.1。
N2保护下,将化合物(5) 267 mg (0.5 mmol)溶于6mLCH2Cl2中,加入416 mg (4.0mmol)Me3SiCl,加热回流6h,冷却,用1mol·L-1的HCl溶液调pH3-4, 过滤,层析板分离(V(正丁醇):V(水):V(HOAc)= 4:1:1,甲醇洗脱,得化合物(1)黄色固体200mg,收率86%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79(s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.25-4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H)。EIS[M+Na]+ = 488.0。
实施例2
槲皮素衍生物(2)和(6)的制备
用154.5 mg (1.5 mmol)2-噁唑硫酮代替实施例1中的130.5 mg (1.5 mmol)2-噁唑烷酮,其它操作与实施例1相同,得化合物(2)黄色固体190.7 mg,得化合物(6)黄色固体197.9 mg,m.p.均>300℃;化合物(2)的1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, 1H), 7.59(d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.24-4.10 (t, 2H), 3.88(s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H)。EIS [M-Na]+ = 458.0。化合物(6)的1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ: 7.72 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.17 (s,1H), 4.24-4.10 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H),3.71 (s, 15H)。EIS [M+Na]+ = 574.0。
实施例3
槲皮素衍生物(3)的制备
用300 mg (8.1 mmol)无水NaOAc和7mL醋酐代替实施例1中的759 mg (5.5 mmol)K2CO3和781 mg (5.5 mmol)CH3I,回流反应2h,反应毕,倾入100 mL冰水中,过滤,水洗至中性,干燥,95%乙醇重结晶,其它操作同实施例1,得到化合物(3)黄色固体230.9 mg,m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.89 (d, 1H),6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.24-4.10 (t, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.87-3.80 (m,1H), 2.04 (s, 15H)。EIS [M+Na]+ = 698.1。
实施例4
槲皮素衍生物(4)的制备
用154.5 mg (1.5 mmol)2-噁唑硫酮代替实施例1中的130.5 mg (1.5 mmol)2-噁唑烷酮,操作同实施例1,其它操作与实施例3相同,得化合物(4)黄色固体199.2 mg,m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.74 (d, 1H), 7.60 (d, 1H), 6.90 (d, 1H),6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.24-4.10 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.81 (m,1H), 2.03 (s, 15H)。EIS [M+Na]+ = 714.0。
实施例5
槲皮素衍生物(7)的制备
N2保护下,将675 mg (1.0 mmol)化合物(3) 溶于6mLCHCl3中,加入156 mg (1.1mmol)MeI 和151mg (1.1 mmol)K2CO3, 回流2h,然后蒸除CHCl3,加入5 mL甲醇和5 mL10%NaOH溶液,室温反应1h, 用10%HCl溶液调pH3-4,蒸除甲醇,加入5 mL水,过滤,得粗品。经层析板分离(V(正丁醇):V(水):V(HOAc)= 4:1:1,甲醇洗脱,得化合物(7)黄色固体282.6 mg,收率59%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.25-4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 3H)。EIS [M+Na]+ = 502.1。
实施例6
槲皮素衍生物(8)的制备
用277 mg (2.2 mmol)Me2SO4 和303 mg (2.2 mmol)K2CO3代替156 mg (1.1mmol)MeI 和151 mg (1.1 mmol)K2CO3,其它操作同实施例5,得化合物(8)黄色固体310 mg,收率63%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.73 (d, 1H), 7.59 (d, 1H), 6.88(d, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 4.25-4.11 (t, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.70 (s, 6H)。EIS [M+Na]+ = 516.8。
实施例7
槲皮素衍生物(9)的制备
N2保护下,将535 mg (1.0 mmol)化合物(5)溶于6 mLDMF中,加入2g蒙脱土(montmorillonite),60℃反应30min,过滤,滤液蒸除DMF,用10%HCl溶液调pH4-5,乙酸乙酯萃取3x10mL,干燥,过滤,蒸干,硅胶柱层析纯化(V(乙酸乙酯):V(石油醚) = 3:1),得到化合物(9)476 mg,收率91.3%。m.p.>300℃;1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ: 7.72 (d, 1H),7.59 (d, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.25-4.10 (t, 2H),3.88 (s, 2H), 3.87-3.80 (m, 1H), 3.71 (s, 12H)。EIS [M+Na]+ = 544.0。
实施例8
槲皮素衍生物抗肿瘤活性
槲皮素衍生物用灭菌水配制成10mg/ml的原药贮存液:4℃保存,临用时以RPMI-1640培养基稀释,0.22µm微孔滤膜过滤。ECl09(人食管鳞癌细胞)、U251(人脑胶质瘤细胞系细胞)、Hep-2(人肝癌细胞)、MGC-803(人胃癌细胞)、PC-3(人前列腺癌细胞)均购买于中国科学院上海生命科学研究院细胞库。各细胞系均用含有10%优级胎牛血清的RPMI-1640培养基培养,培养条件为5%C02、37℃。
用MTT法检测不同浓度的槲皮素及衍生物对ECl09细胞、U251细胞、Hep-2细胞、MGC-803细胞、PC-3细胞增殖的抑制作用。取对数生长期细胞,调整浓度为6x103个/每孔,接种于96孔培养板中,每孔200μl,5%C02、饱和湿度37℃孵育箱中培养。待细胞贴壁,实验组加入RPMll640培养基稀释的槲皮素衍生物至终浓度分别O.5、l、2、4、8、16、32、64、128μg/ml,溶剂对照组各加入完全培养基,每孔终体积为200μ1,每组设6个复孔。培养72h后取出培养板,倒置显微镜下形态学观察并拍照。再加入5mg/ml MTT(20μ1/每孔)继续培养4h,倒掉原培养液后用PBS清洗每孔,加入DMSO(150μL/孔),晃匀使沉淀溶解,室温下20min(紫红色溶液)后将96孔板置于酶标仪上,用酶标仪测在492nm波长处各孔光密度值(OD值),计算出各组均值。按公式:
GI(生长抑制率)=l-(药物组OD值/对照组OD值)×100%计算各组的生长抑制率。根据结果,采用SPSSl9.0计算IC50(表1)。结果显示:与槲皮素相比,所述槲皮素衍生物对ECl09细胞、U251细胞、Hep-2细胞、MGC-803细胞、PC-3细胞的增殖均有显著的抑制作用。
Claims (2)
1.一种槲皮素的衍生物,其特征在于,包括以下结构式:
。
2.根据权利要求1所述的槲皮素衍生物用于制备治疗癌症药物的用途,所述癌症选自人食管鳞癌、人脑胶质瘤、人肝癌、人胃癌、人前列腺癌。
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Synthesis and antitumor activity evaluation of a novel combi-nitrosourea prodrug: Designed to release a DNA cross-linking agent and an inhibitor of O6-alkylguanine-DNA alkyltransferase;G. Sun et al.;《Bioorg. Med. Chem.》;20160325;第24卷;第2097-2107页 |
黄酮类化合物衍生物结构设计与合成;代永盛;《中国优秀博硕士学位论文全文数据库(硕士工程科技)Ⅰ辑》;20061215(第12期);B16-214页 |
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