CN114656438A - 一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种5,7‑二羟基‑2,2‑二甲基‑6‑乙酰基‑色满及其合成方法和应用，属于有机合成技术领域。该合成方法是以四氢呋喃为溶剂，将2,4,6‑三羟基苯乙酮和1‑溴‑3‑甲基‑2‑丁烯进行反应，合成得到一种5,7‑二羟基‑2,2‑二甲基‑6‑乙酰基‑色满，并得到了一种乙酰基色满晶体。本发明通过体外抗肿瘤实验证明所制得的5,7‑二羟基‑2,2‑二甲基‑6‑乙酰基‑色满对人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF‑7细胞以及人肝癌HepG2细胞具有抑制作用，该乙酰基色满具有抗肿瘤活性，可用于制备抗肿瘤的药物，应用前景广阔。

Description

一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法 和应用
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用。
背景技术
黄酮类化合物广泛存在于许多药用植物中，大多具有抗肿瘤、抗心血管疾病、抗病毒、抗炎等多种生理活性，特别是A环并吡喃环的黄酮。A环并吡喃环黄酮已经被证实具有良好的生物活性，例如桑辛素（Morusin）具有良好的抗肿瘤及抗HIV的活性，然而天然存在于植物中的A环并吡喃环黄酮含量较少，需通过合成的方式得到。乙酰基色满衍生物是合成A环并吡喃环黄酮化合物的中间体，然而现有的乙酰基色满衍生物的合成方法并不多。
发明内容
本发明的目的在于提供一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满及其合成方法和应用。本发明提供了一种新的乙酰基色满的合成方法，并得到了一种乙酰基色满晶体，并通过体外抗肿瘤实验验证了该乙酰基色满的抗肿瘤活性，该合成得到的 5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满可用于制备抗肿瘤的药物。
本发明采用的技术方案如下：
一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，其结构式为：
Figure 443833DEST_PATH_IMAGE001
所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，其合成方法，包括以下步骤：
（1）按照2, 4, 6-三羟基苯乙酮：四氢呋喃为1g：34-40ml的比例，w/v，取2, 4, 6-三羟基苯乙酮，加至干燥的四氢呋喃（THF）中，搅拌下加入无水K2CO3，加热回流3-9h，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯（约十秒一滴）；搅拌加热回流6.0-6.5 h后，减压蒸去溶剂；所用的2, 4, 6-三羟基苯乙酮，无水K2CO3和1-溴-3-甲基-2-丁烯的物质的量之比为1:2:1；
（2）残余物加水溶解，采用适量乙酸乙酯提取三次，合并有机相，依次使用适量水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥，干燥后加入适量盐酸，酸催化下回流反应1-1.5h，减压蒸去溶剂，得到粗产品，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚 = 2 / 8），得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满。
进一步的，5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满晶体的培养：
按照上述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法，将制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，使用乙酸乙酯-甲醇溶液溶解，并静置、结晶，即可得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶；所用的乙酸乙酯-甲醇溶液中乙酸乙酯:甲醇的体积比v/v为1:10。
本发明的另一目的在于提供所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满在制备抗肿瘤药物中的应用。所述的抗肿瘤药物为治疗结肠癌、肺癌和/或肝癌的药物。所述抗肿瘤是指抑制肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞可选自以下4种中的一种或多种：人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌HepG2细胞。
本发明合成的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，其分子结构经核磁共振谱（1H-NMR和13C-NMR）的波谱分析手段以及通过5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满晶体的晶体学数据及结构参数进行确证。该乙酰基色满的抗肿瘤活性通过体外抗肿瘤实验进行验证。
本发明的有益效果为：
本发明提供了一种新的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法，并得到了一种乙酰基色满晶体，有利于进一步制备A环并吡喃环黄酮化合物。
本发明通过体外抗肿瘤实验证明所制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满对人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞以及人肝癌HepG2细胞均具有抑制作用，该乙酰基色满具有抗肿瘤活性，能用于开发制备抗肿瘤的药物，为治疗和治愈肿瘤提供一种新的途径，应用前景广阔。
附图说明
图1为本发明实施例3中制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶（晶体I）的13C核磁共振（13C-NMR）谱图；
图2为本发明实施例3中制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶（晶体I）的1H核磁共振（1H-NMR）谱图；
图3为本发明实施例3中制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶（晶体I）的核磁共振DEPT-135谱图；
图4为不同质量浓度的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满对人结肠癌SW480细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肺癌A549细胞以及人肝癌HepG2细胞的抑制作用；图4中，横坐标为不同质量浓度（μM）的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，纵坐标为对人结肠癌SW480细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肺癌A549细胞、人肝癌HepG2细胞的抑制率（%）。
具体实施方式
实施例1
5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法：
取2, 4, 6-三羟基苯乙酮（11.5 g，60.0 mmol），加至460 mL干燥的THF中，搅拌下加入无水K2CO3（16.6 g，120 mmol），加热回流3h，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯（9.0 g，60.0mmol，约十秒一滴），搅拌加热回流6.5 h后，减压蒸去溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯每次200 mL提取三次，合并有机相，依次使用适量水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥，干燥后加入适量盐酸，酸催化下回流反应1.5h，减压蒸去溶剂，得到粗产品，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚 = 2/8），得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满。
5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满晶体的培养：
将制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，使用乙酸乙酯-甲醇溶液(乙酸乙酯:甲醇为1:10 ，v/v)溶解，并静置、结晶，得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶。
实施例2
5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法：
取2, 4, 6-三羟基苯乙酮（23.0 g，120.0 mmol），加至800 mL干燥的THF中，搅拌下加入无水K2CO3（33.2 g， 240 mmol），加热回流9h，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯（18.0g， 120.0mmol，约十秒一滴），搅拌加热回流6 h后，减压蒸去溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯每次400 mL提取三次，合并有机相，依次使用适量水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥，干燥后加入适量盐酸，酸催化下回流反应1.2h，减压蒸去溶剂，得到粗产品，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚 = 2/8），得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满。
5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满晶体的培养：
将制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，使用乙酸乙酯-甲醇溶液(乙酸乙酯:甲醇为1:10 ，v/v)溶解，并静置、结晶，得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶。
实施例3
1.1 5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法：
取2, 4, 6-三羟基苯乙酮（5.75 g，30.0 mmol），加至200 mL干燥的THF中，搅拌下加入无水K2CO3（8.30 g， 60 mmol），加热回流6h，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯（4.5 g，30.0mmol，约十秒一滴），搅拌加热回流6 h后，干燥后加入适量盐酸，酸催化下回流反应1h，减压蒸去溶剂，残余物加水溶解，乙酸乙酯每次100 mL提取三次，合并有机相，依次使用适量水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥，减压蒸去溶剂，得到粗产品，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化（洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚 = 2/8），得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满。
5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满晶体的培养：
将制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，使用乙酸乙酯-甲醇溶液(乙酸乙酯:甲醇为1:10 ，v/v)溶解，并静置、结晶，得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶（晶体I）。
2.1 对1.1中的合成方法合成得到的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶（晶体I）进行检测分析，其核磁共振（1H-NMR和13C-NMR）检测结果以及晶体I的晶体学数据及结构参数见下表1和表2。晶体I 的13C核磁共振谱（13C-NMR）、1H核磁共振谱（1H-NMR）以及核磁共振DEPT-135的谱图见图1-图3。根据核磁共振谱分析检测结果以及晶体I的晶体学数据及结构参数，确证了所制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的分子结构。
Figure 984536DEST_PATH_IMAGE002
Figure 159166DEST_PATH_IMAGE003
Figure 25490DEST_PATH_IMAGE004
3.1 抗肿瘤活性测定
采用1.1中的合成方法合成得到的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满作为药物进行抗肿瘤活性实验。
（1）将待测细胞（人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌HepG2细胞）传至96孔板培养板中，每孔接种细胞约10000个。置于细胞培养箱中培养24 h后，吸取上清培养液，加入不同药物浓度的培养液（100 μM、50 μM、25μM、12.5 μM、6.25 μM）），每孔100 μL，同一浓度设置6个复孔，继续置于细胞培养箱中培养24 h，检测时将CCK-8试剂与无血清的培养液按1:10比例配制工作液，每孔加入100 μL工作液，放入二氧化碳培养箱中37 ℃恒温孵育1 h，放入全波长酶标仪中，在450 nm波长下检测吸光度，SPSS 22.0计算药物半数抑制浓度（IC50）。
4 结果与讨论
4.1 抗肿瘤活性试验结果如下表3-表4所示：
Figure 572054DEST_PATH_IMAGE005
Figure 916448DEST_PATH_IMAGE006
4.2 不同质量浓度的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满作用人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞以及人肝癌HepG2细胞24 h后，对人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌HepG2细胞均有一定的呈剂量依赖性的抑制作用。见图4。
通过体外抗肿瘤实验证明采用本发明合成方法所制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满对人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞以及人肝癌HepG2细胞均具有抑制作用，该乙酰基色满具有抗肿瘤活性，能用于开发制备抗肿瘤的药物，应用前景广阔。

Claims (7)

1.一种5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，其特征在于，其结构式为：
Figure 399701DEST_PATH_IMAGE001
。
2.如权利要求1所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）按照2, 4, 6-三羟基苯乙酮：四氢呋喃为1g：34-40ml的比例，w/v，取2, 4, 6-三羟基苯乙酮，加至干燥的四氢呋喃中，搅拌下加入无水K2CO3，加热回流3-9h，缓慢滴加1-溴-3-甲基-2-丁烯；搅拌加热回流6.0-6.5h后，减压蒸去溶剂；所用的2, 4, 6-三羟基苯乙酮，无水K2CO3和1-溴-3-甲基-2-丁烯的物质的量之比为1:2:1；
（2）残余物加水溶解，采用适量乙酸乙酯提取三次，合并有机相，依次使用适量水、饱和NaCl水溶液洗涤，然后使用无水Na2SO4干燥，干燥后加入适量盐酸，酸催化下回流反应1-1.5h，减压蒸去溶剂，得到粗产品，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化，得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满。
3.如权利要求2所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法，其特征在于，步骤（2）中，粗产品使用硅胶柱层析分离纯化，所采用的洗脱剂为：乙酸乙酯和石油醚按照体积比，乙酸乙酯：石油醚= 2：8的比例混合得到的溶剂。
4.如权利要求2所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的合成方法，其特征在于，将制得的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满，使用乙酸乙酯-甲醇溶液溶解，并静置、结晶，即可得到5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满的结晶；所用的乙酸乙酯-甲醇溶液中乙酸乙酯:甲醇的体积比v/v为1:10。
5.如权利要求1所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满在制备抗肿瘤药物中的应用。
6.根据权利要求5所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述的抗肿瘤药物为治疗结肠癌、肺癌、乳腺癌和/或肝癌的药物。
7.根据权利要求5所述的5,7-二羟基-2,2-二甲基-6-乙酰基-色满在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于，所述抗肿瘤是指抑制肿瘤细胞的生长，肿瘤细胞可选自以下4种中的一种或多种：人结肠癌SW480细胞、人肺癌A549细胞、人乳腺癌MCF-7细胞、人肝癌HepG2细胞。
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