CN101195602A

CN101195602A - 1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用

Info

Publication number: CN101195602A
Application number: CNA2007103000624A
Authority: CN
Inventors: 刘宏民; 张红雨; 赵玉芬
Original assignee: Zhengzhou University
Current assignee: Zhengzhou University
Priority date: 2007-12-25
Filing date: 2007-12-25
Publication date: 2008-06-11
Anticipated expiration: 2027-12-25
Also published as: CN101195602B

Abstract

本发明公开了一类1－脱氧野尻毒素衍生物，同时提供了这类化合物的制备方法，即以天然廉价D－葡萄糖为原料合成二羰基－D－葡萄糖，然后与胺发生烯胺双还原反应，高收率、立体选择性得到1－脱氧野尻毒素衍生物，该衍生物作为有机合成或药物合成的中间体和手性助剂，可用于有机物或药物的手性合成。本发明还公开了1－脱氧野尻毒素的全合成，具有立体控制、操作简便、条件温和、高收率等优点，可工业化生产。

Description

1-脱氧野尻毒素衍生物、其制备方法及其应用

技术领域

本发明属于糖化学及药物化学技术领域，具体涉及1-脱氧野尻毒素衍生物及其制备方法。

背景技术

1-脱氧野尻毒(DNJ)是一种哌啶生物碱，其化学名称是3，4，5-三羟基-2-羟甲基四氢吡啶，是1-deoxynojirimycin的缩写(结构式1)。20世纪70年代，首次作为天然产物从桑树根核树干中提取分离得到1-脱氧野尻毒素，命名为“moranoline”。同时从链霉菌的发酵液中液提取到了1-脱氧野尻毒素，另外它还存在于野跎草(commelianceae)、风信子、沙参属植物等植物当中。DNJ能够高效抑制α-葡萄糖苷酶，从而降低碳水化合物的消化和葡萄糖的吸收来降低食后血糖值的升高，因此，DNJ可以用于治疗糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症及相关的机能紊乱等。

结构式1 1-脱氧野尻毒素(DNJ)

作为重要的药物和药物中间体，1-脱氧野尻毒素一直以来多是植物提取，很难扩大生产，而化学方法合成工作，由于涉及多手性，多羟基，化学合成很困难，成本高，为此，目前急需探索出一种条件温和、高收率、低成本的方法制备1-脱氧野尻毒素，为实现糖尿病、糖尿病病并发症、病毒感染、肥胖症等药物中间体的开发打下坚实的基础，对1-脱氧野尻毒素的研发具有重要的意义。

发明内容

基于上述研究背景，本发明的目的在于：提供一种条件温和、高收率、低成本的合成1-脱氧野尻毒素衍生物的方法；另一目的在于提供该1-脱氧野尻毒素其衍生物，并在此基础上制备出1-脱氧野尻毒素。

为了实现上述研究目的，本发明采用以下技术方案：

以廉价葡萄糖为原料合成二羰基葡萄糖，具有结构式2所示结构。

结构式2 二羰基葡萄糖

制备结构2所示化合物的方法：

将D-葡萄糖溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，室温搅拌，反应完用碱中和，萃取，重结晶，得到1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷。

在1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮；路易斯酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷等中的一种；重结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷等中的一种。

将1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷加入有机溶剂，加入酸，中和，抽虑，蒸干溶剂，重结晶得到1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷。

在1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷的制备方法中，所用的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇等中的一种；酸为盐酸或硫酸中的一种；中和用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钡等中的一种；重结晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或环己烷等中的一种或它们的混合溶剂。

将1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷溶解于有机溶剂中，加入保护试剂，回流，然后降温到0～5℃下与氧化剂反应，产物在溶剂中经脱保护剂得到中间体结构式2所示化合物。

在结构2所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为甲苯；所用保护试剂是双三丁基氧化锡；所用的氧化剂是溴；所用的溶剂是水；所用的脱保护剂是阳离子交换树脂；1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷/双三丁基氧化锡投料摩尔比为1∶1～1.3。

以二羰基葡萄糖合成具有通式1所示结构的1-脱氧野尻毒素衍生物，其中R为苄基、(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基、(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基。

制备通式1所示化合物的方法：将二羰基葡萄糖溶于有机溶剂中，氩气保护，--20～-78℃下，加入胺及还原剂和酸，发生烯胺双还原，产物经钯碳还原即得通式1所示化合物。

在通式1所示化合物的制备方法中，所用的有机溶剂为无水甲醇；胺为苄基胺或1，2-二苯基乙醇胺；所用还原剂为氰化硼氢化钠；所用酸为冰乙酸；二羰基葡萄糖/胺/酸/还原剂投料摩尔比1∶1～1.3∶1～1.3∶2～3。

制备1-脱氧野尻毒素：将N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入Pd-C，50psi，室温25℃反应10～15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体即为1-脱氧野尻毒素；蒸干有机相得副产物(R)-1，2-二苯基乙醇和(S)-1，2-二苯基乙醇；还原剂Pd-C用量为N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素的0.02～0.05倍。

通式1化合物当R为苄基时制备1-脱氧野尻毒素，方法如上。

本发明优点在于：1、合成的新型1-脱氧野尻毒素衍生物可以作为进一步修饰强心药物的重要中间体，具有开发成新的强心药物的潜在的应用价值，为我国研发自主知识产权的一类新药奠定了良好的基础；2、该发明在温和条件下以一种简单方便的方法高收率(约100％)地获得了二羰基葡萄糖，并在温和条件下经二羰基葡萄糖一步、立体选择性、高收率(＞80％)得到1-脱氧野尻毒素衍生物，为以廉价天然D-葡萄糖为原料合成多羟基多手性1-脱氧野尻毒素提供了一种非常有工业价值的合成方法，并得到了手性副产物(R)-1，2-二苯基乙醇和(S)-1，2-二苯基乙醇，它们是一对非对应异构体，可做手性配体及手性助剂，在不对称催化合成中有潜在的应用价值。

具体实施方式

为对本发明进行更好地说明，举实施例如下：

实施例1制备1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷

将15gD-葡萄糖溶于300ml丙酮，加入ZnCl₂8g，室温电磁搅拌10h，检测反应完后用50％NaOH中和至中性，抽滤，蒸干滤液，用环己烷结晶，得到白色双保护针状晶体13.4g，熔点110.2℃～111.0℃，产率89.3％。(文献：111.5～112.7℃)

¹H-NMR δ：5.95(1H，d，J＝3.6HZ，1-H)；4.54(1H，d，J＝3.6Hz，2-H)；4.37～4.32(2H，m，3-H，4-H)；4.17(1H，dd，J＝6.4Hz，8.8Hz，5-H)；4.08(1H，dd，J＝2.4Hz，7.2Hz，6-H)；3.98(1H，dd，J＝5.2Hz，8.4Hz，6-H)；1.50，1.45，1.37，1.32(each3H，s，4CH₃)。

Anal.Clcd for C₁₂H₂₀O₆：C，55.35；H，7.74Found：C，55.37；H，7.76。

实施例2制备1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷

将18g1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷溶于80ml甲醇中，加入80ml 0.8％硫酸，室温下电磁搅拌24h，然后用碳酸钡中和，加热至微沸，过滤并蒸干滤液，用甲醇-乙醚重结晶得白色针状晶体。产率：98.2％，熔点：160.0～161.5℃(文献值：160.0～161.0℃)

¹H-NMR δ：5.98(1H，d，J＝3.6HZ，1-H)；4.55(1H，d，J＝3.6Hz，2-H)；4.37(1H，d，J＝3.2Hz，3-H)；4.14～4.18(1H，m，4-H)；4.10(1H，dd，J＝2.8Hz，6.0Hz，5-H)；3.93(1H，dd，J＝3.2Hz，11.2Hz，6-H)；3.78(1H，dd，J＝6.0Hz，11.6Hz，6-H)；1.50，1.33(each 3H，s，CH₃)。

Anal.Clcd for C₉H₁₆O₆：C，49.09；H，7.32 Found：C，49.05；H，7.34。

实施例3制备结构式2所示二羰基D-葡萄糖

将5.0g 1，2-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷和30.0g双丁基氧化锡溶于200ml无水甲苯，氩气保护，回流反应4小时。把反应体系降温至0～5℃，滴加溴至红棕色不褪去为止，继续反应1小时，加入50ml水，用甲苯萃取双丁基氧化锡，水相碳酸氢钠中和至中性，冷冻干燥，用乙醚溶解，滤除无机盐，冷冻结晶，得白色晶体(产率98.2％，熔点109.5℃～110.2℃(文献值：108.0～110.0℃)；¹H-NMR δ：5.89(1H，d，J＝3.6HZ，1-H)；4.40(1H，d，J＝3.6Hz，2-H)；3.94(1H，d，J＝2.8Hz，4-H)；3.73(1H，d，J＝12.4Hz，6-H)；3.57(1H，d，J＝12.4Hz，6-H)；1.34，1.22(each 3H，s，CH₃)：Anal.Clcd for C₉H₁₄O₆：C，49.54；H，6.47 Found：C，49.50；H，6.50)，溶于50ml水中，加入阳离子交换树脂5g，室温反应24h，滤除阳离子交换树脂，冻干即得无色泡沫状固体4.9g，收率约100％。

实施例4制备通式1所示R＝苄基时的衍生物

将5.0g二羰基D-葡萄糖溶于50ml无水甲醇，氩气保护，-40℃下，加入3.70ml苄基胺，0.88g NaCNBH₃和0.04ml冰醋酸，维持温度反应4h，蒸干溶剂，加入50ml饱和食盐水，3×30乙醚萃取苄基胺，3×30氯仿萃取，有机相用无水Na₂SO₄干燥，滤除无机盐，然后蒸干溶剂，用乙醇重结晶，得2.91g白色晶体，产率43.2％，熔点182.1℃～182.9℃。

H-NMR(CD₃OD，400MHz)δ：1.86(1H，t，J＝10.9Hz，1-H)；2.12(1H，br m，5-H)；2.84(1H，dd，J＝3.61Hz，11.2Hz，1-H)；3.12(1H，t，J＝9.1Hz，3-H)；3.24(1H，d，J＝13.1Hz，CH2Ph)；3.38(2H，br m，2-H，4-H)；3.93(1H，dd，J＝3.0Hz，11.9Hz，6-H)；7.30(5H，br m，Ar-H)；13C-NMR(DMSO-)δ：Ar：158.9，139.6，130.4，129.3，128.2；C-3：80.6；C-4：72.3；C-2：70.7；C-5：68.9；C-6：60.1；C-7：58.1；C-1：57.5.HRMS calcd for C₁₃H₁₉NO₄+H 254.1392，found 254.1391；C₁₃H₁₉NO₄+Na 276.1212，found 276.1209.

实施例5制备通式1所示R＝(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基或(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基时的衍生物

将1.0g二羰基D-葡萄糖溶于50ml无水甲醇，氩气保护，-20℃下，加入4.3g(R，S)-(±)-1，2-二苯基氨基乙醇，5.3g NaCNBH₃，2ml冰醋酸，维持温度反应5h，蒸干溶剂，加入50ml饱和食盐水(PH～6)，3×30氯仿萃取，柱层析分离，得两种物质，分别用乙醇结晶，得557mg无色晶体N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素，收率39.2％，熔点：192.5℃～193.7℃。1H-NMR(D₂O，400MHz)δ：1.94(1H，t，J＝9.2Hz，1-H)；2.78(1H，t，J＝9.0Hz，2-H)；2.87(1H，t，J＝9.2Hz，4-H)；3.10(1H，br m，5-H)；3.21(1H，dd，J＝5.2Hz，10.8Hz，1-H)；3.50(2H，m，H-3，6-H)；3.95(1H，dd，J＝2.0Hz，12.4Hz，6-H)；4.16(1H，d，J＝10.0Hz，7-H)；5.30(1H，d，J＝9.6Hz，8-H)；7.33(10H，br m，Ar-H)；HRMS calcd for C₂₀H₂₅NO₅+H360.1811，found 360.1813或得590mg无色晶体N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素，收率41.6％，熔点：214.1℃～214.9℃。1H-NMR(D₂O，400MHz)δ：2.71(1H，br，1-H)；2.97(2H，br，2-H，4-H)；3.14(1H，br，1-H)；3.34(1H，dd，J＝3.8Hz，11.8Hz，5-H)；3.48(1H，t，J＝6.6Hz，6-H)；3.66(1H，br，3-H)；4.51(1H，d，J＝7.2Hz，7-H)；5.43(1H，d，J＝8.0Hz，8-H)；7.34(10H，br m，Ar-H)；HRMS calcd for C₂₀H₂₅NO₅+H 360.1811，found 360.1812.

实施例6制备1-脱氧野尻毒素

将1.0g N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入0.3g10％Pd-C，50psi，室温(25℃)反应10～15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体441mg即1-脱氧野尻毒素，熔点：194.3℃～195.7℃(文献值196℃)，收率＞95％，蒸干有机相分别得到副产物(R)-1，2-二苯基乙醇[α]_D ²³＝-42.3(C＝1.86，CH₃CH₂OH)和(S)-1，2-二苯基乙醇[α]_D ²⁰＝+16.5(C＝1.22，CH₃CH₂OH)。

¹H-NMR(D₂O，400MHz)δ：2.34(1H，t，J＝11.6HZ，1-H)；2.44(2H，m，5-H)；2.99(1H，dd，J＝5.1Hz，12.3Hz，1-H)；3.09(1H，t，J＝9.5Hz，2-H)；3.17(1H，t，J＝9.1Hz，4-H)；3.35(1H，m，3-H)；3.48(1H，dd，J＝6.1Hz，11.7Hz，6-H)；3.66(1H，dd，J＝2.8Hz，11.7Hz，6-H)。

Claims

1.1-脱氧野尻毒素衍生物，其特征在于，具有通式1结构，其中R为苄基、(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基或(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基，

2.依照权利要求1中通式1所示化合物的制备方法，其特征在于，通过如下步骤制备：a)将D-葡萄糖溶于有机溶剂中，加入路易斯酸，室温搅拌，反应完用碱中和，萃取，重结晶，得到1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷；

b)将1，2，5，6-位丙叉基保护的D-葡萄糖苷加入有机溶剂，加入酸中和，抽虑，蒸干溶剂，重结晶得到1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷。

c)将1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷溶解于有机溶剂中，加入保护试剂，回流，然后降温到0～5℃下与氧化剂反应，产物在溶剂中经脱保护剂得到中间体二羰基葡萄糖；

d)将中间体二羰基葡萄糖溶于有机溶剂中，氩气保护，-20～-78℃下，加入胺及还原剂和酸，发生烯胺双还原，产物经还原即得通式1所示化合物。

3.依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，a)步骤中所用的有机溶剂为丙酮；路易斯酸为氯化锌；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾或碳酸氢钾等中的一种；萃取用溶剂为乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷或环己烷中的一种；重结晶用溶剂为丙酮、乙酸乙酯、丙酮、石油醚或环己烷中的一种。

4.依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，b)步骤中所用的有机溶剂为丙酮、乙酸乙酯、环己烷、氯仿、二氯甲烷、甲醇或乙醇中的一种；酸为盐酸或硫酸中的一种；中和用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或碳酸钡中的一种；重结晶用丙酮、乙酸乙酯、石油醚、丙酮、甲醇或环己烷中的一种或它们的混合溶剂。

5.依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，c)步骤中合成中间体二羰基葡萄糖所用的有机溶剂为甲苯；所用保护试剂是双三丁基氧化锡；所用的氧化剂是溴；所用的溶剂是水；所用的脱保护剂是阳离子交换树脂；1，2-位丙叉基保护的葡萄糖苷/双三丁基氧化锡投料摩尔比为1∶1～1.3。

6.依照权利要求2所述制备通式1所示化合物的方法，其特征在于，d)步骤中所用的有机溶剂为无水甲醇；胺为苄基胺或1，2-二苯基乙醇胺；所用还原剂为氰化硼氢化钠；所用酸为冰乙酸；所用还原剂为钯碳；二羰基葡萄糖/胺/酸/还原剂投料摩尔比1∶1～1.3∶1～1.3∶2～3。

7.依照权利要求1所述通式1化合物在制备1-脱氧野尻毒素中的应用，其特征在于，通过如下方法合成：

将通式1化合物溶于无水乙醇中，加入Pd-C，50psi，室温25℃反应10～15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体即为1-脱氧野尻毒素；还原剂Pd-C用量为通式1化合物用量的0.02～0.05倍。

8.依照权利要求1所述通式1化合物在制备(R)-1，2-二苯基乙醇和(S)-1，2-二苯基乙醇中的应用，其特征在于，通过如下方法合成：

将N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素溶于无水乙醇中，加入Pd-C，50psi，室温25℃反应10～15h，滤除钯碳，蒸干溶剂，用水和氯仿萃取，蒸干水相，用乙醇结晶得无色透明晶体即为1-脱氧野尻毒素；蒸干有机相得(R)-1，2-二苯基乙醇和(S)-1，2-二苯基乙醇；还原剂Pd-C用量为N-(R，S)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素或N-(S，R)-1，2-二苯基-2-羟基-乙基-1-脱氧野尻毒素的0.02～0.05倍。