CN100432044C - 左旋沙丁胺醇制备新工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及左旋沙丁胺醇的一种新型制备工艺。本发明的合成步骤包括：(1)适当取代和保护的苯乙烯衍生物的不对称二羟基化反应；(2)将不对称乙二醇的一级羟基转变成适当的离去基团；(3)以叔丁胺取代此离去基团，随之除去保护基，即得左旋沙丁胺醇。

Description

左旋沙丁胺醇制备新工艺

技术领域

本发明涉及左旋沙丁胺醇的一种新型制备工艺，左旋沙丁胺醇的结构如图3所示。

本发明的合成步骤包括：(1)适当取代和保护的苯乙烯衍生物的不对称二羟基化反应；(2)将不对称乙二醇的一级羟基转变成适当的离去基团；(3)以叔丁胺取代此离去基团，随之除去保护基，即得左旋沙丁胺醇。

背景技术

本发明特别涉及具有显著疗效作用的抗哮喘药--左旋沙丁胺醇。近代实验表明，具有光学活性中心的药物分子，其单一光活性异构体较之消旋体，具有更强的活性和减少副作用。

关于本发明的主题-苯基胺醇的光活性异构体制备，文献报导很多关于合成中间体或最终产物的部分重结晶方法。例如，人们已知的光学纯的手性沙丁胺醇和福玛特罗的制备方法；然而要用这种方法合成出可以用作药物的光学纯的产品，往往在合成过程中碰到很多问题，包括原料试剂的昂贵，部分重结晶溶剂反复回收，大量人力耗费，产率损失50％，非期望的对映体的生成。

沙丁胺醇，其化学名为α-{[(1，1-甲基乙基)胺]甲基}-4羟基-1，3-苯二甲醇，是β肾上腺素受体激动药，用作支气管扩张药。它在β₁受体(存在于心脏)和β₂受体(存在于支气管组织和其他部位)之间有高的选择性，因为这个原因，治疗量的沙丁胺醇比许多其它β-激动剂药物的副作用要少得多，它被广泛用来治疗哮喘。沙丁胺醇还是一个高效的家畜催长素，在欧洲的一些国家沙丁胺醇普遍地用于鸡的饲养。

众所周知，许多药物中存在着手性中心，消旋体中的其中一种对映体在治疗过程中往往要比另外一种对映体药效高。最近数据表明沙丁胺醇左旋体(R型)对映体的药效要比右旋体(S型)约高出80倍。(Hartley and Middlemis，J.Med.Chem.14，895-896，1971)，服用光学纯的R型沙丁胺醇可提高治疗指数。所有β₂受体激动剂中，只有左旋体有β受体激动剂作用。沙丁胺醇S型异构体对β肾上腺素受体没有亲和力。然而，S型沙丁胺醇与R型的沙丁胺醇具有相同的急性毒性，且S型的在人体中比R型的具有更长的生物半衰期。S型沙丁胺醇能导致支气管和子宫平滑肌的过度反应，很容易通过胎盘隔膜进入胎儿体内。因R型硫酸沙丁胺醇具有更高的疗效和较小的副作用，它已被美国食品和药物管理局(FDA)批准，作为治疗哮喘的新药。另外R型沙丁胺醇还被发展为一个高效的家畜催长素，避免了与S型沙丁胺醇有关的潜在副作用和药物残留。

至少两条合成方法被用来控制沙丁胺醇和相关的胺醇手性中心的立体化学。第一种用于在制备纯的沙丁胺醇R型和S型对映体的方法，即合成中间体或最终产物外消旋体混合物的手性拆分方法。(参考Bakale等，Clinical Reviewin Allergy and Immmunology vol 14 pp 7-35，1996)。第二种方法是采用不对称合成反应，从手性前体合成手性化合物。

化学拆分的方法之一是用手性酸与外消旋的沙丁胺醇，或其前体形成非对映异构的盐(USP 5,399,765；5,545,745；Ferrayoli等，Enantiomer vol 5 pp289-291，2000)。将盐用醇重结晶多次后，R或S型的沙丁胺醇(或前体)用碱从盐中释放出来。手性酸可使用(-)-二-(对甲苯甲酰基)-L-酒石酸，(+)-二-(对甲苯甲酰基)-D-酒石酸，(-)-二-苯甲酰-L-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸。这种方法的缺点是：(1)低效率，如，R型和S型的沙丁胺醇(或其前体)是外消旋混合物，含有50％的R型异构体和50％的S型异构体，R型异构体的最大得率也就是50％。而实际的要比50％小得多。(2)昂贵，如上面所述的手性酸，特别是用来制备R型的沙丁胺醇(或前体)的(+)-二-(对甲苯甲酰基)-D-酒石酸，(+)-二-苯甲酰-D-酒石酸太昂贵，且工艺不是很凑效。

在实验室研究中，目前最成功的沙丁胺醇的立体异构体的手性合成方法，是建立在运用均相手性有机硼作为催化剂的立体选择性还原技术基础上的。(J.Org.Chem vol 60，pp 41-46，1995)外消旋的二级醇通过一个非手性还原剂还原前体酮(羰基上接有不同的基团)得到。当加入象手性有机硼这样的催化剂时，往往可以高选择性的得到S型或R型的醇。不过，这种立体选择性还原方法还没有大规模的应用到R型沙丁胺醇的生产中，因为手性催化剂太昂贵。

所以，人们需要寻找用立体选择性化学反应得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成方法。

发明目的  此发明满足了用立体选择性化学反应得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成的需要。

本发明的目的就是提供了得到光学纯的苯基胺醇或其中间体的合成方法，包括以下几个步骤：

(a)将一个适当取代和适当保护的苯乙烯通过不对称二羟基化变形成一个手性的含一个伯醇和一个仲醇的双醇。

(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个适当的离去基团，

(c)用适当取代和保护伯胺取代离去基团生成一个手性苯基胺醇。

技术方案  本发明提供的方法主要是关于一个苯基胺醇的单一光学异构体的制备，此化合物由一个适当取代的苯基乙二醇，即苯基胺醇的前体，高光学活性地得到。本发明的一般方法如下：

(a)将一个适当取代和适当保护的苯乙烯通过变成一个手性的含一个伯醇和一个仲醇的乙二醇。

(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个适当的离去基团。

(c)用适当的取代基和保护的伯胺取代离去基团生成一个手性苯基胺醇。

对本发明而言，适当的取代基和相当的专业术语是指文中出现的可以生成有用的最终产物及其中间体的化合物所带取代基。对手性苯基胺醇，有用的最终产物是苯基胺醇类的β肾上腺素受体激动药，包括沙丁胺醇，福玛特罗，沙苯特罗，特布他林等象这些化合物的特别有用的中间体包括相应保护的手性苯基乙二醇。

所谓适当的保护基是指一个基团在个别反应或反应中用于保护一个特殊化合物中易受到攻击而起化学反应的部位，此基团后来可以在不破坏化合物中已有的其他基团情况下移去。羟基的最适当的保护基有酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、缩酮等类似基团。胺基的最佳保护基有酰胺、氨基碳酸酯和相关的基团。大量适当的保护基和相应的丢保护反应在“有机化学保护基”中有所描述。(JohnWiley and Sons，Inc.，New York，1991，ISBN0-471-62301-6)(“Greene”))(GeorgThieme Verlag Stuttgart，New York，1994)特别是该书第一章，保护基团：综述1-20页，第二章羟基保护基21-94页，第三章二醇保护基95-117页，第四章羧基保护基118-154页，第五章羰基保护基155-184页。

所谓好的离去基团是指在不影响化合物中其他官能团的情况下，很容易立即通过反应被取代生成所期望的产物。羟基的相应离去基团有对甲苯磺酸基、甲磺酰基、三氟乙酸基和相关基团。

在本发明中，适当取代的苯乙烯通过作者所熟知的方法由相应的苯甲醛制得，通过随后的多步操作步骤制得目标化合物。举例如图1，此图中，关键的不对称二羟基化试剂是：制备R型乙二醇的混合物为铁氰化钾、碳酸钾、四水合锇酸钾、二氢喹尼定-2，3-二氢杂萘催化剂(DHQD)₂-PHAL，此混合物被称为AD-mix-β；制备S型乙二醇的混合物为铁氰化钾、碳酸钾、四水合锇酸钾、二氢喹宁-2，3-二氢杂萘催化剂(DHQ)₂-PHAL，此混合物被称为AD-mix-α。这些试剂已通常被用来合成手性二醇(Sharpless et al.J.Org.Chem.57，2768-2771，1992；Marko et al USP 4,965,364)，并且可以从市面上买到或者专业技术人员在实验室里制备。

随着手性二醇中间体中的伯醇转变为其相应离去基团，如甲苯磺酸基该离去基团被一个伯氨基取代生成被保护的产物。根据要求，保护基可从相应的取代物X、Y和/或Z上被离去，生成高手性纯的最终产品苯基胺醇，光活性纯度达99.5％。

X、Y和/或Z基团是对苯基胺醇部分有用的取代基，象β肾上腺素受体激动药和家畜催长素的作用。X、Y取代基如：羟基、羟甲基、胺基、N，N-二甲基甲酰亚胺等相关基团。代表Z的较好取代基如叔丁基、(CH₂)O(CH₂)₄-C₆H₅、CH(CH₃)-C₆H₄-p-OCH₃等相关基团。

用本发明的方法也可以制备手性苯基胺醇的酸式盐。适当的盐有无机酸盐象盐酸盐、硫酸盐，和一些有机酸盐象甲苯磺酸盐、延胡索酸盐、安息香酸盐。

附图说明

图1：由苯甲醛通过随后多步操作步骤制得目标化合物

图2：用本发明的方法制备左旋硫酸沙丁胺醇

图3：左旋沙丁胺醇的结构

具体实施方式

用此法制备R型沙丁胺醇，为发明用途的一个实例，作为治疗哮喘的良药和家畜催长素的重要用途，促进了R-型沙丁胺醇许多制备方法的研讨。图2描述了用本发明的方法制备左旋硫酸沙丁胺醇。

例-左旋沙丁胺醇的合成

第一步.  4-羟基-3-羟甲基-苯甲醛

将稳定的氯化氢气体通入4-羟基苯甲醛(24.4g，0.2mol)，甲醛(40％的水溶液，18ml)，盐酸(110ml)中，保持内温低于40℃(用冰水冷却)，反应4小时，抽滤，水洗，得固体产物。

将湿滤饼溶解在80ml四氢呋喃50ml水的混合液中。分部加入20g碳酸钙，室温搅拌12小时。分出有机相，水相用乙醚萃取两次。有机相合并，用水洗涤无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得粗品。粗品用水重结晶得26.5g淡粉红色结晶，产率86％。Mp.130-132℃；¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第二步.  2，2-二甲基-6-醛基-苯基[1，3]-二氧六环

保持5-10℃下，将4-羟基-3-羟甲基-苯甲醛(26g，0.17mol)的无水丙酮溶液80ml，和DMF 25ml加入到五氧化二磷(72g，0.5mol)和50ml的甲苯混合物中。室温下搅拌过夜。再加入70g五氧化二磷，继续搅2小时。将混合物过滤，固体用丙酮和乙醚洗涤。滤液减压浓缩，残留物用水溶解，乙醚萃取。有机相用1N的氢氧化钠洗涤，盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。过滤，蒸干。残留物真空干燥得26.8g白色结晶产物，产率82％。Mp.58℃；¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第三步  2，2-二甲基-6-乙烯基-苯基-[1，3]-二氧六环

在氮气保护，0℃下，将2.5M正丁基锂/正己烷(109ml，0.27mol)的溶液滴加到三苯基磷碘甲烷(109.2g，0.27mol)的无水四氢呋喃(100ml)的混合液中，0℃下搅拌15min，然后将此混合物在0℃下滴加到第二步所得的醛(26g0.135mol)的四氢呋喃(50ml)的溶液中，混合物室温下搅拌过夜，用水处理，石油醚萃取。经有机相无水硫酸镁干燥过滤，滤液浓缩，得油状物，硅胶柱过柱，(用1∶9的乙酸乙酯比石油醚冲柱)，得白色石蜡状化合物21.5g，产率84％。¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第四步  2，2-二甲基-6-(1，2-二羟基乙基)-苯基[1，3]二氧六环

AD-mix-β154g溶解于550ml的叔丁醇和550ml的水中，室温下搅拌，然后冷却到0℃。往该混合物中加入上述石蜡状化合物(21g，0.11mol)，形成非均相的泥浆状混合物，0℃下剧烈搅拌8hr(薄板监控反应程度)。0℃搅拌下，加入165g固体亚硫酸钠，升到室温，再搅拌30min。混合物用乙酸乙酯(3*150ml)萃取。所得有机层用无水硫酸镁干燥，过滤，浓缩得固体。粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得1，2二醇，22.2g，产率90％。比旋，R/S＝98.5/1.5(手性HPLC)，¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第五步  2，2-二甲基-6-(1-羟基-2-(对甲苯磺酰氧基)乙基)-苯基[1，3]二氧六环

0℃下将对甲苯磺酰氯(19.8g，104mol)加入到上述制备的1，2二醇(21g，95mol)和干燥的吡啶(150ml)中。室温下搅拌过夜，真空下浓缩。所得残留物用冰水溶解，乙醚萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩。粗品用乙酸乙酯和石油醚重结晶得相应的甲苯磺酸酯白色结晶，29.3g，产率82％。¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第六步  2，2-二甲基-6-(1-羟基-2-(叔丁基胺)乙基)-苯基[1，3]二氧六环

上述甲苯磺酸酯(28g，74mol)的叔丁基胺(120ml)的混合物于加热回流下搅拌过夜，真空下浓缩，所得残留物用水溶解，二氯甲烷萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤。真空浓缩。粗品用氯仿和石油醚重结晶得相应的苯基胺醇白色结晶，16g，产率78％，¹HNMR(CDCl₃)，确认结构。

第七步  硫酸左旋沙丁胺醇

上述苯基胺醇(16g)加入到100ml 3％的稀硫酸中室温下搅拌2hr。反应混合物用乙醚萃取，水相真空浓缩。残留物用甲醇重结晶得硫酸沙丁胺醇白色粉末，137g，产率88％。纯度HPLC 99.6％。比旋R/S＝99.52/0.48(手性HPLC)。¹H和¹³CNMR(D₂O)，确认结构。α[25℃]＝～35.2(c1.0，水)。

用类似的方法，专业人员可以制得其它纯的手性化合物，象苯基胺醇前体，包括(但不限于)沙丁胺醇，福玛特罗，沙美特罗，特布他林。

Claims (3)

1、沙丁胺醇的单一光学异构体的制备方法，包括下列步骤：

(a)将2，2-二甲基-6-乙烯基-苯基[1，3]-二氧六环通过不对称二羟基化形成一个手性的含一个伯醇和一个仲醇的乙二醇，用AD-mixβ制备R-型对映体，

(b)将乙二醇的一个伯醇转变成一个对甲苯磺酸基，

(c)用叔丁胺取代对甲苯磺酸基，生成一个带保护基的手性沙丁胺醇，

(d)去保护基，将保护的手性沙丁胺醇转化为手性沙丁胺醇。

2、根据权利要求1，(a)步中2，2-二甲基-6-乙烯基-苯基[1，3]-二氧六环中的苯乙烯基是通过2，2-二甲基-6-醛基-苯基[1，3]-二氧六环中的苯甲醛基转变成苯乙烯基得到的。

3、根据权利要求1，另外还包括了将手性沙丁胺醇转变为酸式盐这步，其酸式盐是硫酸盐或盐酸盐。

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