CN101020646A - 二氨基莽草酸酯的合成方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种二氨基莽草酸酯的合成方法，采用具有莽草酸骨架结构的1－环己烯－4－酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、水解和拆分得3b；再经溴代、拆分得4b；硝化、肟化、还原、酯化和拆分得8b；最后乙酰化和再还原得(3R，4R，5S)二氨基莽草酸酯，还提供了九个新的莽草酸衍生物及其合成方法。

Description

二氨基莽草酸酯的合成方法

发明领域

本发明涉及有机药物化学领域，具体而言涉及一种二氨基莽草酸酯的新合成方法。

背景技术

Itzstein.M.von等人在Nature，363(6428)：418-423(1993)中公开了流行性感冒病毒复制的唾液酸酶抑制剂的理论设计；而后又在WO91/16320和EP0593204A中公开了与神经氨酸酶结合的化合物，并声称具有体内抗病毒活性。

Choung U.Kim等人在J.Am.Chem.Soc.119，681-690(1997)中和JohnC.Rohloff等人在J.Org.Chem.63，4545-4550(1998)中分别公开神经氨酸酶抑制剂奥司他韦(GS-4104，Oseltamivir)的两种合成方法：即奎尼酸法和莽草酸法，在医药事业上具有非凡的创新意义。经医学临床研究表明，奥司他韦对H5N1禽流感病毒有效。

奥司他韦的化学名：(3R，4R，5S)-4-乙酰氨基-5-氨基-3-(1-乙基丙氧基)-1-环己烯-1-羧酸乙酯磷酸盐。其合成方法之一是以奎尼酸为起始原料，要经过12步化学反应，且要使用昂贵的化学试剂硼烷二甲基硫醚/三甲基甲磺酸三氟甲基硅酯，工艺繁杂，成本较高。方法之二以莽草酸为起始原料，要经过16步化学反应，两次使用易爆危险品迭氮化钠，也存在着操作繁琐，总收率较低的缺陷；且莽草酸是天然植物的提取物，其资源受地理、季节性和气候影响较大。

发明目的

本发明目的是提供一种二氨基莽草酸酯的新的工艺路线和合成方法，该方法应具有原料易得、安全性高、工艺简洁、成本较低等优点。

发明内容

本发明设计和提供了采用具有莽草酸骨架结构的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、水解和拆分得3b；溴代、拆分得4b；然后硝化、成肟、还原、酯化、拆分得8b；最后乙酰化、再还原得(3R，4R，5S)二氨基莽草酸酯的合成方法。

本发明提供了九个新的化合物，设计其合成路线和工艺，并验证合成了已知化合物10二氨基莽草酸酯即奥司他韦碱基。(见下一页)

起始原料1-环己烯-4-酮甲酸乙酯按Anestis L.L.，J.Org.Chem.(27)1438-1439(1962)制备。

本发明优点是：本发明无需价格昂贵的奎尼酸或莽草酸为起始原料，而以具有莽草酸骨架结构的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为原料；本工艺巧妙地利用4-位羰基的两个α活泼氢，先在3-位上引入溴原子，经醚化反应制备了3-位上的R构型醚基；再在5-位上引入溴原子，经硝化还原反应，制备了5-位上的S构型氨基；然后将4-位羰基肟化、还原反应和拆分，制成4-位上的R构型的氨基；而且无需保护羟基或进行环氧化反应过程，更不用昂贵和危险化学试剂，为工业化生产提供一条有效途径。

本发明的合成路线：

下面通过实施例对本发明作进一步说明。应该理解的是，本发明实施例所述制备方法仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，在本发明的构思前提下对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，本发明中的百分数是重量百分数。

实施例一

化合物1的制备：在装有回流冷凝管的圆底烧瓶中，放入33.6g(0.2mol)干燥的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯和36g(0.21mol)99.4％的N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)，将烧瓶小心地在甘油浴上加热并时常搅拌。加热时，NBS溶解，液体显浅黄色。加热20分钟，冷却，过滤除去琥珀酰亚胺。将滤液用常压蒸馏，蒸出未反应的1-环己烯-4-酮甲酸乙酯，将残留的高沸点液体减压蒸馏，收集中间馏份。化合物1的产量为29.5g，收率65.1％。

实施例二

化合物2的制备：在装有回流冷凝管及分水装置的三颈瓶中，投入24.7g(0.1mol)化合物1和环戊醇50ml和氢氧化钾8.4g(0.15mol)，再加入甲苯进行回流共沸分水，直至基本无水珠产生，蒸去甲苯，加入盐酸，调pH至中性，用乙酸乙酯提取。经后处理，化合物2的产量为21.6g，收率85.0％。

实施例三

化合物3的制备：以化合物2为原料进行常规水解反应，得3(R.S)外消旋化合物。将外消旋体3(RS)溶于乙酸乙酯中，在室温下加入S-(-)-α-苯乙胺，室温搅拌一小时，放热反应。待反应液温度冷至室温，于-10--18℃过夜，结晶、过滤，再将固体悬浮于水和乙酸乙酯中，用浓盐酸调pH至1，固体溶解，室温搅拌两小时，分层。将有机层用无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，得3a(3S)，收率42％；同理，将上述母液加入R-(+)-α-苯乙胺成盐，得3b(3R)，收率46％。

实施例四

化合物4的制备：取化合物3b(3R)，按化合物2的制备方法进行溴代，得化合物4，收率72.5％。用R-(+)和S-(-)-α-苯乙胺进行成盐拆分，分别得化合物4a(3R，5R)，收率43％和4b(3R，5S)，收率45％。

实施例五

化合物5的制备：在圆底烧瓶中投入33.3g(0.1mol)化合物3，溶于50ml水中，用6g研细的无水碳酸钠中和至弱碱性，将0℃的亚硝酸钠溶液(由7.5g亚硝酸钠与8ml水组成)在搅拌下加入上述溶液中。将圆底烧瓶小心加热，瓶中液体先是黄色后变绿，最后为棕色。升温至80℃，开始有气泡冒出，此时停止加热，用乙酸乙酯50ml×3提取，蒸除有机溶剂，得化合物5，产量是14.8g，收率64.6％。

实施例六

化合物6的制备：取22.9g(0.1mol)化合物5溶于110ml2mol/L氢氧化钠溶液中，加入6.2g盐酸羟胺。将混合物在水浴上加热50分钟，用冰醋酸调至中性，冷水浴冷却，将化合物6(即酮肟)析出，得31.2g，收率99.4％。

实施例七

化合物7的制备：取化合物6(酮肟)31.4g(0.1mol)溶于200ml冰醋酸中，控制温度不超过75℃，分三次加入锌粉30g，再反应30分钟，滤去沉淀物，滤液不超过60℃真空蒸去乙酸。

残留物加入80ml水，通入H₂S气体直至不再有白色ZnS生成。过滤，除去ZnS沉淀物，加盐酸成白色固体化合物7盐酸盐27.6g，收率82.3％。

实施例八

化合物8的制备：取化合物7，与无水乙醇进行常规酯化反应，生成酯化物8外消旋体。取62.4g(0.2mol)外消旋体8，溶于乙醇，加入d-(+)-酒石酸16.5g(0.11mol)成盐。冷却结晶24小时，过滤得化合物(-)8·d-(+)-酒石酸盐，溶于水调成碱性，用乙酸乙酯100ml×3提取。减压浓缩得粗品，经乙醇重结晶得化合物8b(3R，4R，5S)，产量28.7g，收率46.0％。同理，在上述母液中加入1-(-)-酒石酸成盐，得8a(3R，4S，5S)，产量25.6g，收率41.0％

实施例九

化合物9的制备：取化合物8b(3R，4R，5S)33.6g(0.1mol)加入500ml水中使之溶解，加热至50℃加入醋酐40ml，搅匀后立即加入40g醋酸钠溶于100ml水的溶液，激烈搅拌30分钟，冰水冷却，滤出产物，水洗、干燥得化合物9(3R，4R，5S)即硝基物28.5g，收率83.3％。

实施例十

化合物10(二氨基莽草酸酯)的制备：取化合物9 34.2g(0.1mol)加入雷尼镍5g，乙醇100ml和水合肼50ml，常压通入H₂，室温下搅拌8小时，滤去催化剂，蒸去溶剂，再用乙醇重结晶，得左旋体10(3R，4R，5S)，产量28.1g，收率90.1％。

验证例一

奥司他韦磷酸盐的制备：取化合物10(3R，4R，5S)(二氨基莽草酸酯)31.2g(0.1mol)，加入85％磷酸成盐，经无水乙醇重结晶，过滤、真空干燥，得奥司他韦磷酸盐35.3g，收率85.4％，mp：203-204℃，[α]_D-39.3°(C＝1，H₂O)，经红外光谱、比旋度和手性柱HPLC检测与奥司他韦磷酸盐标准品一致。

Claims (6)

1.一种以1-环己烯-4-酮甲酸乙酯为起始原料，经过溴代、醚化、水解、溴代、硝化、肟化、还原、酯化、乙酰化和再还原得(3R，4R，5S)二氨基莽草酸酯的合成方法。

2.根据权利要求1的方法，其中化合物1-9及其对映体等九个化合物均是新的化学实体及合成方法。

3.根据权利要求1-2的方法，化合物3(3RS)和化合物4(3R，4RS)的拆分剂是具有光学活性的以R-(+)和S-(-)-α-苯乙胺为优选的有机碱。

4.根据权利要求1-3的方法，化合物8(3R，4RS，5S)的拆分剂是具有光学活性的以d-(+)和1-(-)-酒石酸为优选的有机酸。

5.根据权利要求1-4的方法，由化合物4b经过肟化、还原、拆分，引入4R氨基而制备化合物8b的方法。

6.根据权利要求1-5的方法，由化合物4b经过硝化、还原，引入5S氨基而制备化合物10的方法。