CN101973874A

CN101973874A - 一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法

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Publication number: CN101973874A
Application number: CN2010102800855A
Authority: CN
Inventors: 邹永; 陈煜�; 魏文; 杨少凡; 孙洪宜; 刘现可; 刘新伟
Original assignee: GUANGXI WANSHAN PERFUME CO Ltd; Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS
Current assignee: GUANGXI WANSHAN PERFUME CO Ltd; Guangzhou Chemical Co Ltd of CAS; Guangzhou Institute of Chemistry of CAS
Priority date: 2010-09-10
Filing date: 2010-09-10
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2030-09-10
Also published as: CN101973874B

Abstract

本发明公开了一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法。本发明所述的制备方法是为在酰化试剂的作用下，莽草酸与醇发生酯化反应，得到莽草酸酯类化合物，接着，莽草酸酯类化合物在氧化剂IBX的作用下转化为3-脱氢莽草酸酯类化合物。本发明以可再生非粮生物质资源为原料，具有操作简单、反应条件温和、收率高、易于实现规模化制备等优点。

Description

一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于有机化学合成领域，特别涉及一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法。

背景技术

3-脱氢莽草酸酯类化合物是一类具有重要研究价值和应用前景的氢化芳香类化合物(hydroaromatic intermediates)。目前已知3-脱氢莽草酸(3-脱氢莽草酸酯的水解产物)是微生物及植物体内芳香族氨基酸生物合成代谢途径中一种重要的中间产物，对维系生物正常发育、完成代谢过程有重要作用。近年来的研究发现3-脱氢莽草酸酯类化合物具有优越的抗氧化活性，其活性甚至优于没食子酸、丙基没食子酸、TBHQ、丁羟甲苯等商品化的抗氧化剂(J.Agric.Food Chem.，2003，51，2753-2757)，因而具有潜在的商业价值。3-脱氢莽草酸酯类化合物还可用于制备一系列有价值的精细化工产品，包括原儿茶酸、香草醛、儿茶酚、没食子酸、己二酸及唾液酸等。

目前，尚未见有详尽的3-脱氢莽草酸酯类化合物制备方法的报道，仅有少数文献涉及部分相关化合物的合成，主要有：(1)生物发酵法制备3-脱氢莽草酸，Frost等利用Escherichia coli突变体在3-脱氧-D-阿拉伯庚酮糖-7-磷酸(DAHP)合成酶、3-脱氢奎尼酸合成酶、3-脱氢奎尼酸脱水酶的共同作用下将葡萄糖转化为3-脱氢莽草酸(Chemicals and Materials from Renewable Resources；AmericanChemical Society：Washington，DC，2001，p 133.)；(2)重氮甲烷法制备3-脱氢莽草酸甲酯，利用重氮甲烷和3-脱氢莽草酸在低温下进行酯化反应可得到莽草酸甲酯(Org.Lett.，2004，6，2737-2740)。但此方法使用的原料依赖于生物发酵法制备的3-脱氢莽草酸，其来源亦受到限制，且重氮甲烷毒性大，反应需要在低温下进行，对设备要求很高，不适合大规模生产。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的缺点与不足，提供一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法。

该发明的目的通过下述技术方案实现：一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，包含以下步骤：在酰化试剂的作用下，莽草酸与醇发生酯化反应，得到莽草酸酯类化合物，接着，在氧化剂的作用下，莽草酸酯类化合物转化为3-脱氢莽草酸酯类化合物。

所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，具体包含以下步骤：

(1)以式I所示的莽草酸为原料，在酰化试剂二氯亚砜的作用下，与醇发生酯化反应，得到如式II所示的莽草酸酯类化合物；

(2)将式I所示的莽草酸或式II所示的莽草酸酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸(IBX)，进行氧化脱氢反应，得到3-脱氢莽草酸或式III所示的3-脱氢莽草酸酯类化合物；

其中，R为碳链长度为C1～C12的直链或支链烷烃，更优选为CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；

R₁为碳链长度为C1～C12的直链或支链烷烃，更优选为CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；

步骤(1)所述的醇为碳链长度为C₁～C₁₂的直链或支链的醇，更优选为甲醇或乙醇；

步骤(1)中所述的莽草酸和醇的摩尔比为1∶1～2，优选摩尔比为1∶1.5；

步骤(1)中所述的酯化反应的条件为：往莽草酸与醇反应体系中滴加二氯亚砜时，保持反应体系的温度为0～20℃，优选温度为10℃；滴加二氯亚砜完毕后，将反应体系的温度调至为10～65℃，保温1～4h，优选地，将反应体系的温度调为40℃，保温3h；

步骤(2)中所述氧化脱氢反应的条件为：温度为0～70℃，优选为25℃；反应时间为0.33～10h；

步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的至少一种；更优选为四氢呋喃；

步骤(2)中式I所示的莽草酸或式II所示的莽草酸酯类化合物与IBX的摩尔比为1∶1～3，优选摩尔比为1∶1.1。

本发明相对于现有技术具有如下的优点及效果：

(1)本发明所用的原料为莽草酸，属八角水溶性组分，为我国特色可再生非粮食资源，产量大、来源稳定，从工业化角度来看，以其为原料开发高附加值精细化学品具有良好的可行性。

(2)莽草酸的高值化利用有利于增加农民收入，有利于八角资源的扩大与保护，有利于八角各组分的综合开发。

(3)与现有制备方法相比，本发明具有反应条件温和，操作简单，对设备的要求不高，收率高，易于实现规模化制备等优点。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1

(1)在三颈圆底烧瓶中加入莽草酸(17.4g，0.1mol)和150mL无水甲醇，充分搅拌，控制反应液内温在10℃，逐滴加入氯化亚砜(15mL，0.2mol)。滴加完毕后，控制内温在40℃，反应3h。浓缩，得粘稠状液体，用乙酸乙酯重结晶，得白色粉末状固体莽草酸甲酯14.76g，收率：78.5％。

以下是步骤(1)产物的¹H NMR谱图和MS谱图数据：

m.p.112～113℃.¹H NMR(CD₃COCD₃，400MHz)δ6.73(m，1H，2-H)，4.38(m，1H，3-H)，4.02(s，1H，4-OH D₂O exchangeable)，4.00(brs，2H，3，5-OH D₂Oexchangeable)，3.69(s，3H，OCH₃)，3.85(m，1H，5-H)，3.68(m，1H，4-H)，2.64(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝4.4Hz，1H，6α-H)，2.18(dd，J₁＝17.6Hz，J₂＝6.8Hz，1H，6β-H).MS(EI)，m/z(％)：188(M+)，170(M⁺-H₂O)，157(M⁺-OCH₃)，129(M⁺-COOCH₃)。以上数据证实所得产物为莽草酸甲酯。

(2)将莽草酸甲酯(0.94g，5mmol)、IBX(1.54g，5.5mmol)和四氢呋喃20mL投入到反应瓶中，加热到25℃，搅拌反应4h。过滤，浓缩，得淡黄色固体。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色细针状晶体3-脱氢莽草酸甲酯0.67g，收率：72％。

以下是产物的¹H NMR谱图和MS谱图数据：

m.p.122～123℃.¹H NMR(CD₃COCD₃，400MHz)δ6.45(d，J＝2.8Hz，1H，2-H)，4.57(d，J＝3.6Hz，1H，4-OH D₂O exchangeable)，4.47(d，J＝3.6Hz，1H，5-OHD₂O exchangeable)，4.08(dd，J₁＝10.4Hz，J₂＝3.6Hz，1H，4-H)，3.90(m，1H，5-H)，3.81(s，3H，OCH3)，3.06(dd，J₁＝18.4Hz，J₂＝5.2Hz，1H，6α-H)，2.56(ddd，J₁＝18.4Hz，J₂＝8.8Hz，J₃＝3.2Hz 1H，6β-H).MS，m/z(％)：186(M+)，155(M⁺-OCH₃)，127(M⁺-COOCH₃)。以上数据证实所得产物为3-脱氢莽草酸甲酯。

实施例2

(1)同实施例1步骤(1)。

(2)将莽草酸甲酯(7.52g，40mmol)、IBX(13.44g，48mmol)和四氢呋喃160mL投入到反应瓶中，加热到67℃，搅拌反应1h。过滤，浓缩，得淡黄色固体。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色细针状晶体3-脱氢莽草酸甲酯3.84g，收率：51.6％。

产物的表征结果同实施例1步骤(2)。

实施例3

(1)同实施例1步骤(1)。

(2)将莽草酸甲酯(7.52g，40mmol)、IBX(13.44g，48mmol)和四氢呋喃160mL投入到反应瓶中，加热到50℃，搅拌反应6h。过滤，浓缩，得淡黄色固体。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色细针状晶体3-脱氢莽草酸甲酯4.17g，收率：56.0％。

产物的表征结果同实施例1步骤(2)。

实施例4

(1)同实施例1步骤(1)。

(2)将莽草酸甲酯(0.94g，5mmol)、IBX(2.8g，10mmol)和四氢呋喃50mL投入到反应瓶中，加热到10℃，搅拌反应10h。过滤，浓缩，得淡黄色固体。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色细针状晶体3-脱氢莽草酸甲酯0.45g，收率：48％。

产物的表征结果同实施例1步骤(2)。

实施例5

(1)同实施例1步骤(1)。

(2)将莽草酸甲酯(7.52g，40mmol)、IBX(13.44g，48mmol)和四氢呋喃160mL投入到反应瓶中，加热到20℃，搅拌反应4h。过滤，浓缩，得淡黄色固体。用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色细针状晶体3-脱氢莽草酸甲酯4.8g，收率：64.5％。

产物的表征结果同实施例1步骤(2)。

实施例6

(1)在三颈圆底烧瓶中加入莽草酸(17.4g，0.1mol)和150mL无水乙醇，充分搅拌，控制反应液内温在10℃，逐滴加入氯化亚砜(11.25mL，0.15mol)。滴加完毕后，控制内温在40℃，反应3h。浓缩，得粘稠状液体，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得到白色粉末状固体莽草酸乙酯16.16g，产率为85.0％。

以下是步骤(1)产物的¹H NMR谱图和MS谱图数据：

m.p.96～97℃.¹H NMR(d₆-DMSO，400MHz)δ1.22(t，J＝7.1，3H，CH₃)，2.05，2.42(2dm，J＝17.8，2H，6-H)，3.58(m，1H，4-H)，3.85(m，1H，5-H)，4.12(q，J＝7.1，2H，CH₂)，4.22(m，1H，3-H)，4.64(d，J＝4.2，1H，OH)，4.83(d，J＝4.2，1H，OH)，4.85(s，1H，OH)，6.62(s，1H，2-H)；MS(EI)，m/z(％)：202(M⁺)，173，156，143，138，110，97.以上数据证实所得产物为莽草酸乙酯。

(2)将莽草酸乙酯(1.01g，5mmol)、IBX(1.54g，5.5mmol)和四氢呋喃20mL投入到反应瓶中，加热到25℃，反应4h。过滤，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色片状晶体3-脱氢莽草酸乙酯0.66g，收率：66％。

以下是产物的¹H NMR谱图和MS谱图数据：

m.p.112～113℃.¹H NMR(CDCl₃，400MHz)δ6.60(d，J＝2.4Hz，1H，2-H)，4.29(q，J＝7.2，2H，CH₂)，4.10(d，J＝11.2Hz，1H，4-H)，3.93(m，1H，5-H)，3.219(dd，J₁＝18.8Hz，J₂＝5.6Hz，1H，6α-H)，2.59(ddd，J₁＝18.8Hz，J₂＝10.4Hz，J₃＝3.2Hz，1H，6β-H)，2.23(brs，2-H，OH)，1.32(t，J＝6.8，3H，CH₃).MS，m/z(％)：200(M⁺)，182，154，136，113.。以上数据证实所得产物为3-脱氢莽草酸乙酯。

实施例7

(1)同实施例6步骤(1)。

(2)将莽草酸乙酯(1.01g，5mmol)、IBX(1.54g，5.5mmol)和四氢呋喃20mL投入到反应瓶中，在冰浴中反应10h。过滤，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色细针状晶体3-脱氢莽草酸乙酯0.69g，收率：69％。

产物的表征结果同实施例6步骤(2)。

实施例8

(1)在三颈圆底烧瓶中加入莽草酸(17.4g，0.1mol)和150mL十二烷醇，充分搅拌，控制反应液内温在25℃，逐滴加入氯化亚砜(11.25mL，0.15mol)。滴加完毕后，控制内温在40℃，反应3h。浓缩，得粘稠状液体，用乙酸乙酯重结晶，得到无色粘稠液体莽草酸十二烷酯28.04g，产率为82.0％。通过检测，可知m/z(％)：342。

(2)将莽草酸十二烷酯(1.71g，5mmol)、IBX(1.54g，5.5mmol)和四氢呋喃20mL投入到反应瓶中，加热到25℃，反应4h。过滤，浓缩，用乙酸乙酯-石油醚重结晶，得白色细针状晶体3-脱氢莽草酸十二烷酯1.15g，收率：68％。通过检测，可知m.p.84～86℃。MS，m/z(％)：340(M⁺)，证实所得物质为3-脱氢莽草酸十二烷酯。

实施例9

(1)同实施例1步骤(1)。

(2)将莽草酸甲酯(0.94g，5mmol)、IBX(1.54g，5.5mmol)和四氢呋喃20mL投入到反应瓶中，加热到25℃，搅拌反应4h。过滤，浓缩，得到黄色固体。将以上粗产物溶于30mL四氢呋喃，然后滴加1N的碳酸钠(0.64g，6mmol)溶液，室温搅拌，反应2h。过滤，浓缩，乙酸乙酯重结晶，得白色固体3-脱氢莽草酸0.39g，收率：45％。

以下是产物的¹H NMR谱图和MS谱图数据：

m.p.146～147℃。¹H NMR(D₂O，400MHz)δ6.55(s，1H，2-H)，4.14(d，J＝11.2Hz，1H，4-H)，3.84(m，1H，5-H)，3.81(s，3H，OCH₃)，2.97(dd，J₁＝18.4Hz，J₂＝5.2Hz，1H，6α-H)，2.45(ddd，J₁＝18.4Hz，J₂＝10.0Hz，J₃＝2.8Hz 1H，6β-H).MS，m/z(％)：154(M⁺-H₂O)，136(M⁺-2H₂O)。以上数据证实所得产物为3-脱氢莽草酸。

实施例10

将莽草酸(1.74g，10mmol)、IBX(3.36g，12mmol)和四氢呋喃30mL投入到反应瓶中，加热到25℃，搅拌反应2h。过滤，浓缩，得浅红色固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色固体3-脱氢莽草酸1.12g，收率：65％。

产物的表征结果同实施例9步骤(2)。

实施例11

将莽草酸(1.74g，10mmol)、IBX(6.61g，22mmol)和四氢呋喃40mL投入到反应瓶中，加热到65℃，搅拌反应20min。过滤，浓缩，得浅红色固体。用乙酸乙酯重结晶，得白色固体3-脱氢莽草酸0.9g，收率：52％。

产物的表征结果同实施例9步骤(2)。

上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于包含以下步骤：

(2)将式I所示的莽草酸或式II所示的莽草酸酯类化合物溶解于有机溶剂中，加入氧化剂2-碘酰基苯甲酸，进行氧化脱氢反应，得到3-脱氢莽草酸或式III所示的3-脱氢莽草酸酯类化合物；

其中，R为碳链长度为C1～C12的直链或支链烷烃；

R₁为碳链长度为C1～C12的直链或支链烷烃；

步骤(1)所述的醇为碳链长度为C₁～C₁₂的直链或支链的醇。

2.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：

式II中R为CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；

式III中R₁为CH₃、CH₂CH₃、CH₂CH₂CH₃或CH(CH₃)₂；

步骤(1)所述的醇为甲醇或乙醇。

3.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的莽草酸和醇的摩尔比为1∶1～2。

4.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的莽草酸和醇的摩尔比为1∶1.5。

5.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酯化反应的条件为：在往莽草酸与醇反应体系中滴加二氯亚砜时，保持反应体系的温度为0～20℃；滴加二氯亚砜完毕后，将反应体系的温度调至为10～65℃，保温1～4h。

6.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的酯化反应的条件为：在往莽草酸与醇反应体系中滴加二氯亚砜时，保持反应体系的温度为10℃；滴加二氯亚砜完毕后，将反应体系的温度调为40℃，保温3h。

7.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述氧化脱氢反应的条件为：温度为0～70℃，反应时间为0.33～10h。

8.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中所述氧化脱氢反应的条件为：温度为25℃，反应时间为0.33～10h。

9.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮或乙腈中的至少一种；

步骤(2)中所述式I所示的莽草酸或式II所示的莽草酸酯类化合物与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1∶1～3。

10.根据权利要求1所述3-脱氢莽草酸酯类化合物的制备方法，其特征在于：

步骤(2)中所述的有机溶剂为四氢呋喃；

步骤(2)中所述式I所示的莽草酸或式II所示的莽草酸酯类化合物与2-碘酰基苯甲酸的摩尔比为1∶1.1。