CN102712602B - 2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法 - Google Patents

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于医药化工技术领域，提供了一种制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的合成方法。其特征在于：在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物(III)在一定溶剂中进行反应，产物不经分离直接在碱存在下与盐酸乙脒缩合成环，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)。该方法反应条件温和，工艺流程简便易行，总收率高且质佳，适于工业化生产。

Description

2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶的制备方法
技术领域
本发明属医药化工技术领域，具体为一种以丙二腈为起始原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的方法。
背景技术
2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)是合成维生素B1(Vitamin B1)等的重要中间体。已报导的该化合物的制备方法主要有以丙二酸衍生物为起始原料的合成方法，以3-(二甲胺基)丙腈为起始原料的合成方法，以及以N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛为起始原料的合成方法。
在德国专利671787、法国专利819596、挪威专利59015和瑞士专利193951、193952中均报道了以丙二酸酯为起始原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的方法。该方法首先制备乙氧基亚甲基丙二酸酯(EMME)(IV)，然后再与盐酸乙脒缩合得到2-甲基-4羟基-5-烷氧基羰基嘧啶(V)，此化合物再依次经氯化、氨化和酰胺脱水即得目标产物(I)。此法路线冗长、收率较低、环境污染严重，没有实际应用价值。
Todd A等(Journal of Chemical Society，1937，1364)改进了上述方法，以氰乙酸酯为起始原料首先制得乙氧基亚甲基氰乙酸酸酯(VI)，然后与乙脒缩合成环，再经氨化和脱水两步即得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)，缩短了合成路线，但该途径仍然存在以上缺点，不具工业生产价值。
Greww R等(Physiologische Chemie，1936，89，242；Naturwiss，1936，24，657)最早报道了由丙二腈制得2-乙氧基亚甲基丙腈(VII)，再和乙脒缩合成环制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的方法。在专利US 2235638、DE 667990、DE 670635、DE 25432440、CH 215659、US 2271503、DE 731562、DE 25443、US 2184720中，Merck公司和Hoffmann-La Roche公司围绕此方法进行了不断的优化，最终Hoffmann-La Roche实现了以丙二腈为起始原料，在醋酸酐存在下与原甲酸三乙酯缩合制得2-乙氧基亚甲基丙二腈(VII)，然后再在氨气作用下与乙亚氨酸乙酯缩合成环制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的工业生产方法。但是由于反应条件苛刻，工艺路线和设备较为复杂，成本较高并且存在环境污染，因此开发更高效的工艺路线仍然意义重大。
在美国专利US 3655716、US 3655716、US 3689498、US 3742015、US 3792076、US 3853946、US 3900511、US 3901888、US 3965141、US 3966791中，报道了分别以3-(二甲胺基)丙腈和N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛为起始原料制得共同中间体(VIII)和(IX)，然后化合物(IX)再经不同途径，通过一系列转化，最终制得化合物(I)的方法。虽然3-(二甲胺基)丙腈和N，N-二甲基甲酰胺二乙缩醛廉价易得，但这两种方法路线较长，工艺复杂，成本高并且环境污染严重，难以实现工业化生产。
发明内容
本发明的目的在于解决现有技术中存在的问题，提供一种工艺流程简便、高效，环保并且适合工业化生产的2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的制备方法。
本发明以丙二腈为起始原料，具体为：在碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物(III)在一定溶剂中进行缩合，产物(II)不经分离直接在碱的存在下与盐酸乙脒缩合，制得2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)，三步总收率70％左右，含量≥98％。此合成途径具有工艺流程简便、高效环保等特点。
本发明的合成路线如下：
式中R1、R2相同或不相同地为氢，直链或支链C1～C8烷基、C2～C8烷氧基、C3～C8环烷基、C2～C8烯基、C3～C8烷氧烯基、芳烷基或芳烯基，含S、O、N的5～8元杂环；R3为-OR5或-N(R5，R6)，其中R5、R6同R1、R2；X为C1～C8磺酸烷基酯离子盐、C6～C12磺酸芳基酯离子盐或四氟硼酸酯离子盐。
本发明中，丙二腈与化合物(III)在碱的作用下按照摩尔比1∶0.5～10∶0.5～10，温度-50℃～50℃，反应5min～5h，可方便而高效地制备化合物(II)，化合物(II)不经任何分离纯化，直接在碱的作用下，与盐酸乙脒按照摩尔比1∶1～5∶1～5进行反应，温度控制在0℃～30℃，反应时间为1～20h，反应结束后，过滤，洗涤，干燥，即可高效、高收率、高纯度得到化合物(I)。反应所用有机溶剂为卤代烃(如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、四氯化碳等)；脂肪烃(如己烷、庚烷、辛烷、壬烷、乙腈、乙酸乙酯等)；芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯、硝基苯等)；各种卤代芳香烃(如氯苯等)；醚类溶剂(如乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃或1，4-二氧六环等)。这些溶剂来源广泛，价廉易得，便于回收。所用碱可选择范围相当广泛，价廉易得的甲醇钠、氢氧化钠、碳酸钠等即可满足反应要求。
本发明中所使用的化合物(III)优先选用N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯形成的离子盐，按照摩尔比1∶0.5～2，温度0℃～100℃，反应1h～5h即得。
本发明中化合物(I)是经过滤得到的，用此处理途径得到的产品中含有少量的硫酸单甲酯钠盐，用冷却的醇类溶剂(甲醇、乙醇等)或水洗涤产品均可方便除去该盐。
本发明中化合物(I)是经过滤得到的，过滤后的滤液里含有少量产物。蒸去甲醇，将得到的褐色固体溶解于水，过滤，烘干滤渣，再将该滤渣溶于甲醇，过滤，烘干滤渣，即回收产品。
本发明优选反应条件为：
化合物(III)优先选用N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯反应形成的离子盐，反应摩尔比为1∶1～1.2，温度为60℃～90℃，反应时间为3h～5h。
丙二腈、化合物(III)和碱的摩尔比为1∶1～3∶1～3，反应温度为-20℃～0℃，反应时间为5min～2h。
化合物(II)、碱和盐酸乙脒的摩尔比为1∶1～2∶1～2，反应温度为0℃～50℃，反应时间为8～30h。
有机溶剂优选甲醇，来源广泛、价格低廉、回收方便。
碱优选甲醇钠，价格低廉，来源广泛。
本发明工艺简单、效率高、条件温和、环保，收率高，质量佳，适于工业化生产。
具体实施方式
下述实施方式用于更好地描述本发明的内容。本领域技术人员应理解，本发明的范围是由本发明的权利要求来限定的。
实施例1
将DMF(28.71g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至70℃，慢慢滴加硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)，然后于此温度反应3.5h，结束后降温至≤-5℃(内温)，慢慢滴加甲醇钠(21.21g，392.80mmol)的甲醇溶液200mL(滴加速度维持内温≤-5℃)完毕后，于此温度下反应5分钟，再慢慢加入丙二腈(25.44g，385.10mmol)(滴加速度维持内温≤-5℃)，之后于此温度下搅拌30分钟，再加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的甲醇溶液220mL，搅拌5分钟，然后常温20℃(20℃～25℃)反应15小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体36.70g，收率71.11％。
1H-NMR(DMSO，400MHz)：8.588(s，1H)，1.770(brs，2H)，2.368（s，1H)，13C-NMR(CDCl3，400MHz)：170.534，162.797，151.545，116.125，87.138；
实施例2
将DMF(28.71g，392.80mmol)和硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至72℃反应3.5h，然后降温至≤-5℃(内温)，慢慢滴加乙醇钠(21.21g，392.80mmol)的乙醇溶液200mL(滴加速度维持内温≤-5℃)完毕后，于此温度下反应5分钟，再慢慢加入丙二腈(25.44g，385.10mmol)(滴加速度维持内温≤-5℃)，之后于此温度下搅拌30分钟，再加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的乙醇溶液220mL，搅拌5分钟，然后常温20℃(20℃～25℃)反应15小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体34.41g，收率68.61％。
实施例3
将DMF(28.71g，392.80mmol)和硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至75℃反应3.5h，然后降温至≤0℃(内温)，慢慢滴加甲醇钠(21.21g，392.80mmol)的甲醇溶液200ml(滴加速度维持内温≤0℃)完毕后，于此温度下反应5分钟，再慢慢加入丙二腈(25.44g，385.10mmol)(滴加速度维持内温≤0℃)，之后于此温度下搅拌30分钟，再加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的甲醇溶液220mL，搅拌15分钟，然后30℃反应20小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体34.2g，收率66.32％。
实施例4
将DMF(28.71g，392.80mmol)和硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至72℃反应3.5h，然后降温至≤-5℃(内温)，慢慢滴加甲醇钠(21.21g，392.80mmol)的甲醇溶液200mL(滴加速度维持内温≤-5℃)，完毕后，于此温度下反应5分钟，再慢慢加入丙二腈(21.60g，327.33mmol)(滴加速度维持内温≤-5℃)，之后于此温度下搅拌30分钟，再加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的甲醇溶液220ml，搅拌5分钟，然后常温20℃(20℃～25℃)反应15小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体28.80g，收率65.67％。
实施例5
将DMF(28.71g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至70℃，慢慢滴加硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)，然后于此温度反应3.5h，结束后降温至≤0℃(内温)，依次加入甲醇200mL、丙二腈(25.44g，385.10mmol)和Na2CO3(46.96g，471.36mmol)，于0℃反应20分钟，反应毕，过滤，滤液减压浓缩，再用DCM(100mL)溶解，过滤，浓缩滤液得化合物(II)。
将上述制得化合物(II)用50mL甲醇溶解，冰浴下加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的甲醇溶液170mL，搅拌5分钟，然后常温20℃(20℃～25℃)反应15小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体30.40g，收率58.91％。
实施例6
将DMF(28.71g，392.80mmol)置于1000mL三口瓶中，升温至70℃，慢慢滴加硫酸二甲酯(49.49g，392.80mmol)，然后于此温度下反应3.5h，结束后降温至≤-5℃(内温)，慢慢滴加甲醇钠(21.21g，392.80mmol)的甲醇溶液200mL(滴加速度维持内温≤-5℃)完毕后，于此温度下反应5分钟，再慢慢加入丙二腈(25.44g，385.10mmol)(滴加速度维持内温≤-5℃)，之后于此温度下搅拌30分钟，再加入乙脒(24.59g，423.61mmol)的甲醇溶液220ml，搅拌5分钟，然后常温20℃(20℃～25℃)反应15小时，反应结束后，置于冰浴下搅拌1小时，过滤，用冷的甲醇洗涤，真空干燥(50℃，2h，-0.1MPa)得白色固体31.88g，收率61.78％。

Claims (5)

1.一种以丙二腈为起始原料制备2-甲基-4-氨基-5-氰基嘧啶(I)的方法，其特征在于经过如下过程：
(1)在无机碱的作用下，丙二腈与离子盐化合物(III)在有机溶剂中反应制备化合物(II)，其中，丙二腈、化合物(III)和无机碱的摩尔比为1∶1～3∶1～3，反应温度为-50℃～0℃，反应时间为5min～5h；
(2)上述反应完毕后，生成的产物(II)经分离纯化在无机碱的作用下与盐酸乙脒缩合成环，产物经过滤，洗涤，烘干即得化合物(I)，其中化合物(II)、无机碱和盐酸乙脒的摩尔比为1∶1～2∶1～2，反应温度为0℃～50℃，反应时间为1～30h，
步骤(1)和(2)所述无机碱相同或不同的为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、碳酸钠、碳酸钾或碳酸氢钠，
其中步骤(1)中所使用的化合物(III)选用N，N-二甲基甲酰胺和硫酸二甲酯形成的离子盐，二者摩尔比为1∶0.5～2，反应温度为0℃～100℃，反应时间为1h～5h。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂相同或不同的为卤代烃、脂肪烃、芳香烃、酯、醚类或醇类溶剂中的一种或几种。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、甲苯或二氯甲烷。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于步骤(1)所述溶剂为甲醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)中化合物(II)、无机碱和盐酸乙脒的摩尔比为1∶1～2∶1～2，反应温度为0℃～5℃，反应时间为1～30h。
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